1H-indazol-3-carboxilato de metilo
1. Una solución de ácido indazol-3-carboxílico (100 g) en MeOH (1500 ml) se trató con H2SO4 conc. (100 ml).2. 2. Se calentó a reflujo durante 4 h.
3. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc (2500 ml).
4. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. al cuadrado (1000 ml), H2O (1000 ml) y salmuera (1000 ml) y se secó (MgSO4).
5. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 83 g de un sólido blanco.
1-Pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo
1. A una solución enfriada (0 *C) de 1H-indazol-3-carboxilato de metilo (100 g) en THF (1000 ml) se añadió t-BuOK (70 g).2. La mezcla se calentó hasta rt, se agitó durante 1 h, se enfrió (0 *C) y se añadió gota a gota el 1-bromopentano apropiado (80 ml).
3. La mezcla se calentó a rt y se agitó durante 48 h, y se añadió H2O (1000 mL).
4. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x500 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3x500 ml) y salmuera (1000 ml) y se secaron (MgSO4).
5. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener (67 g, 77%) como un sólido transparente de aspecto vítreo.
Ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico
1. Una solución del 1-pentil-1H-indazol-3-carboxilato de metilo apropiado (100 g) en MeOH (1000 ml) se trató con NaOH 1M al acuoso (600 ml) y se agitó durante 24 h.2. El disolvente se redujo al vacío y el residuo se disolvió en H2O, se acidificó con HCl 1M acuoso y se extrajo con EtOAc (2x500 ml).
3. La fase orgánica se secó (MgSO4), y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener el ácido libre, que se utilizó en la etapa de acoplamiento posterior sin purificación adicional, para producir (68 g, 72%) como sólido blanco.
ADB-PINACA ((S)-N-(1-Amino-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)-1-pentil-1H-indazol-3-carboxamida)
1. Una solución de ácido 1-pentil-1H-indazol-3-carboxílico (100 g) en DMF (1000 ml) se trató con EDC (1 equiv), BtOH (1,5 equiv), DIPEA (180 g), L-tert-leucinamida (86 g) y se agitó durante 24 h.2. La mezcla se repartió entre H2O (2000 ml) y EtOAc (1000 ml), se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x1000 ml).
3. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó a presión reducida.
4. Los productos crudos se purificaron por recristalización para obtener 92 g de un sólido blanco (rendimiento del 63%).
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