Genel bakış.
Ketaminin sentezlenmesi daha önce ele alınan P***** türevlerinden daha zordur. Şu anda yasadışı piyasada popüler ve yaygın bir uyuşturucu olmasına rağmen, sentezden ziyade yalnızca ticari kaynakların saptırılmasıyla elde edilmektedir. Bu yol, 10 üzerinden 2-3 zorluk derecesi ve 10 üzerinden 1-2 tehlike derecesi ile ~%60'lık bir genel verime sahiptir. Susuz metilamini satın almak yerine gizli bir ortamda üretmenin genel gerekliliği zorluğu artırmaktadır. Metilamin yerine propilamin kullanılması bu reaksiyonu kolaylaştıracaktır, çünkü kaynama noktası oda sıcaklığının üzerindedir, metilamin ise oda sıcaklığında bir gazdır.
Sentez, o-klorofenil-siklopentil keton vermek için siklopentil Grignard ve o-klorobenzonitril reaksiyonu ile başlar, ardından ketonun alfa brominasyonu ve ardından bir alfa-hidroksi imin (1-Hidroksisiklopentil-(o-klorofenil)-keton-N-metilimin) oluşturmak için metilamin ile reaksiyona girer. Bu iminin ısıtılması, yeni bir alfa-hidroksiimin yeniden düzenlenmesi yoluyla Ketamin ile sonuçlanır. Genel verim ~%60'tır.
Tiletamin, fenil grignard yerine 2-tiyofenil magnezyum bromür ve metilamin yerine etilamin kullanılarak endüstride benzer bir işlemle sentezlenir. Karaborsada iki ketamin analoğu daha bulunmuştur: fenil halkası üzerinde 2-kloro grubu bulunmayan bileşik ve bunun N-etil analoğu. Bu bileşiklerin her ikisi de büyük olasılıkla ketaminden daha güçlü ve daha uzun ömürlüdür.
Sentez, o-klorofenil-siklopentil keton vermek için siklopentil Grignard ve o-klorobenzonitril reaksiyonu ile başlar, ardından ketonun alfa brominasyonu ve ardından bir alfa-hidroksi imin (1-Hidroksisiklopentil-(o-klorofenil)-keton-N-metilimin) oluşturmak için metilamin ile reaksiyona girer. Bu iminin ısıtılması, yeni bir alfa-hidroksiimin yeniden düzenlenmesi yoluyla Ketamin ile sonuçlanır. Genel verim ~%60'tır.
Tiletamin, fenil grignard yerine 2-tiyofenil magnezyum bromür ve metilamin yerine etilamin kullanılarak endüstride benzer bir işlemle sentezlenir. Karaborsada iki ketamin analoğu daha bulunmuştur: fenil halkası üzerinde 2-kloro grubu bulunmayan bileşik ve bunun N-etil analoğu. Bu bileşiklerin her ikisi de büyük olasılıkla ketaminden daha güçlü ve daha uzun ömürlüdür.
Ketaminsentezi için sentetik prosedür.
Adım 1: (o-klorofenil)-siklopentil keton.119.0 g siklopentil bromür ve 19.4 g magnezyum, siklopentil Grignard reaktifi vermek üzere eter veya THF içinde reaksiyona sokulur. Eter çözücüsü Grignard'dan vakum altında damıtılır ve benzen gibi hidrokarbon çözücüsü ile değiştirilirse en iyi verim elde edilir. 55,2 g o-klorobenzonitril daha sonra reaksiyon karışımına eklenir ve üç gün boyunca karıştırılır. Reaksiyon daha sonra bir miktar amonyum hidroksit içeren kırılmış buz ve amonyum klorür karışımı üzerine dökülerek hidrolize edilir. Karışımın organik çözücü ile ekstraksiyonu o-klorofenilsiklopentilketon verir, bp 96-97 °C (0,3 mm Hg) (CAS# 6740-85-8).
Adım 2: alfa-bromo (o-klorofenil)-siklopentil keton.
Yukarıdaki ketonun 21.0 g'ına 80 ml karbon tetraklorür içinde 10.0 g brom 0 °C'de damla damla eklenir. Tüm Br2 eklendikten sonra turuncu bir süspansiyon oluşur. Bu, seyreltik sulu sodyum bisülfit çözeltisi ile yıkanır ve 1-bromosiklopentil-(o-klorofenil)-keton, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg) vermek üzere buharlaştırılır. Verim ~%66'dır. Bu bromoketon kararsızdır ve hemen kullanılmalıdır. Ayrıca, 0,1 mm Hg'de damıtma girişimleri bir miktar ayrışmaya yol açar, bu nedenle daha fazla saflaştırma yapılmadan kullanılmalıdır.
Bromlama, biraz daha yüksek verimle (~%77) N-bromosüksinimid ile de gerçekleştirilebilir.
Yukarıdaki ketonun 21.0 g'ına 80 ml karbon tetraklorür içinde 10.0 g brom 0 °C'de damla damla eklenir. Tüm Br2 eklendikten sonra turuncu bir süspansiyon oluşur. Bu, seyreltik sulu sodyum bisülfit çözeltisi ile yıkanır ve 1-bromosiklopentil-(o-klorofenil)-keton, bp 111-114 °C (0,1 mm Hg) vermek üzere buharlaştırılır. Verim ~%66'dır. Bu bromoketon kararsızdır ve hemen kullanılmalıdır. Ayrıca, 0,1 mm Hg'de damıtma girişimleri bir miktar ayrışmaya yol açar, bu nedenle daha fazla saflaştırma yapılmadan kullanılmalıdır.
Bromlama, biraz daha yüksek verimle (~%77) N-bromosüksinimid ile de gerçekleştirilebilir.
Adım 3: 1-hidroksisiklopentil-(o-klorofenil)-keton-N-metilimin.
29.0 g yukarıdaki bromoketon 50 ml sıvı metilamin freebaz içinde çözülür. Çözücü olarak benzen de kullanılabilir. Bir saat sonra, fazla sıvı metilaminin buharlaşmasına izin verilir, ancak reaksiyon süresini 4-5 güne çıkarmak verimi artırabilir. Kalıntı daha sonra pentan içinde çözülür ve süzülür. Çözücü buharlaştırılarak 1-hidroksi-siklopentil-(o-klorofenil)-keton N-metilimin, mp 62 °C (verim ~%84) elde edilir.
29.0 g yukarıdaki bromoketon 50 ml sıvı metilamin freebaz içinde çözülür. Çözücü olarak benzen de kullanılabilir. Bir saat sonra, fazla sıvı metilaminin buharlaşmasına izin verilir, ancak reaksiyon süresini 4-5 güne çıkarmak verimi artırabilir. Kalıntı daha sonra pentan içinde çözülür ve süzülür. Çözücü buharlaştırılarak 1-hidroksi-siklopentil-(o-klorofenil)-keton N-metilimin, mp 62 °C (verim ~%84) elde edilir.
Adım 4: 2-Metilamino-2-(o-klorofenil)-siklohekzanon (Ketamin).
Son adım bir termal yeniden düzenlemedir ve 30 dakika boyunca 180 °C'den sonra neredeyse kantitatif verim verir. Bu adımda çözücü olarak dekalin kullanımına bir alternatif de basınç bombası kullanmaktır. 2,0 g önceki N-metilimin 15 ml dekalin içinde çözülür ve 2,5 saat boyunca geri akıtılır. Çözücünün düşük basınç altında buharlaştırılmasından sonra, kalıntı seyreltik hidroklorik asit ile ekstrakte edilir, çözelti renk giderici kömür ile muamele edilir ve elde edilen asidik çözelti bazik hale getirilir. Serbest kalan ürün, 2-metilamino-2-(o-klorofenil)-siklohekzanon (Ketamin), pentan-eterden yeniden kristallendirildikten sonra, 92-93 °C'lik bir mp'ye sahiptir. Hidroklorürün sıcaklığı 262-263 °C'dir.
Son adım bir termal yeniden düzenlemedir ve 30 dakika boyunca 180 °C'den sonra neredeyse kantitatif verim verir. Bu adımda çözücü olarak dekalin kullanımına bir alternatif de basınç bombası kullanmaktır. 2,0 g önceki N-metilimin 15 ml dekalin içinde çözülür ve 2,5 saat boyunca geri akıtılır. Çözücünün düşük basınç altında buharlaştırılmasından sonra, kalıntı seyreltik hidroklorik asit ile ekstrakte edilir, çözelti renk giderici kömür ile muamele edilir ve elde edilen asidik çözelti bazik hale getirilir. Serbest kalan ürün, 2-metilamino-2-(o-klorofenil)-siklohekzanon (Ketamin), pentan-eterden yeniden kristallendirildikten sonra, 92-93 °C'lik bir mp'ye sahiptir. Hidroklorürün sıcaklığı 262-263 °C'dir.
PCE'de olduğu gibi, serbest baz içilemeyecek kadar yakıcıdır ve bu şekilde tüketilebilmesi için HCl tuzuna dönüştürülmesi gerekir.
Bu videoda ketamin ile benzer sentez rotasına sahip olan deskloro-ketaminin sentez kılavuzunu izleyebilirsiniz. Yeni başlayan bir sentetik kimyacı için faydalı olacağını düşünüyorum.
Ketaminintoplam sentezi (ileri düzey).
Sentezde 11 adım olmasına rağmen, uzun olması, tüm öncüllerin ve hatta bazı reaktiflerin kullanıcı dostu teknikler ve ekipmanlar kullanılarak sıfırdan yapılmasıyla açıklanmaktadır (aslında, vakum ihtiyacından sadece bir kez bahsedilmektedir ve bu bile çözücünün çıkarılması içindir); ve sadece elde edilmesi kolay reaktifler. Yine de bu sentezin sadece uzmanlar için olduğu açık; bir kere Grignard yapımını içeriyor. Bunun yerine teknik olarak çok daha ucuz ve kolay olan çinko-organik bileşiklerin (aşağıda ayrıntılı olarak tartışılmıştır) kullanılması için potansiyel bir olasılık vardır.
1. o-Klorobenzoik asit.
1. o-Klorobenzoik asit.
- Antranilik asit 13,7 g.
- HCl (konsantre, d=1,19).
- NaNO2 8 g.
- CuCl 10 g.
13,7 g antranilik asit bir cam beherde 40 mls su, 28 mls HCl ve 20 g buz içinde karıştırılır. Sürekli karıştırma ve soğutma ile 40 ml su içinde 8 g NaNO2 eklenir. Bu şekilde elde edilen berrak diazonyum tuzu çözeltisi, 25 g HCl konsantrasyonundaki 10 g CuCl çözeltisine karıştırılarak çok yavaş bir şekilde eklenir.
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141 °C'de erir. o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril.
Hazırlık A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu tuz amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
40,0 ml suda 50 g NaOH sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200 °C'de uzun süre kurutulur ve 205 g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve ile öğütülür ve 120-140 °C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137 g (%80), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril.
50 g o-Bromobenzamid ve 35 g (25 g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255 °C'de damıtma başlar ve 285-295 °C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Siklopentanon.
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)2 iyice karıştırılır ve termometreli bir şişeye konur. Erlen 280 °C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130 °C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO4 ile kurutulur. Verim: 51 g (teorinin %89'u).
Notlar.
Oluşum sona erdiğinde, ppt süzülür, soğuk su ile yıkanır ve aq. Na2CO3 ile tekrar çöktürülür. Ürün ince kristalleri temsil eder ve 140-141 °C'de erir. o-Bromobenzoik asit, CuBr yerine CuCl konularak benzer bir şekilde elde edilebilir.
2. o-Klorobenzonitril.
Hazırlık A.
(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2
En iyi sonuçlar, serbest asit yerine bir çinko tuzu kullanıldığında elde edilir. Bu tuz amino-, nitro- ve oksi- asitler için uygun değildir, ancak bromo- ve klorobenzoik asitler için kullanılabilir.
40,0 ml suda 50 g NaOH sıcak çözeltisine 195 g o-klorobenzoik asit eklenir. NH3 veya NaHCO3 ile dikkatlice nötralize edilir ve 400 ml su içinde 105 g (~%5 fazla) ZnSO4 ısıtılarak eklenir. Çöken tuz 200 °C'de uzun süre kurutulur ve 205 g Pb(SCN)2 ile iyice karıştırılır. Karışım kahve ile öğütülür ve 120-140 °C'de uzun süre kurutulur, ardından açık alevde ısıtılır - karışım erir ve gazlar açığa çıkar.
Damıtılan nitril NH4OH ile muamele edilir, buharla damıtılır ve tuzlanır. Verim 137 g (%80), mp 43-46 °C, bp 232 °C. Rxn genellikle 30-60 dakika içinde gerçekleşir, ancak kurutma süresi yöntemi oldukça zaman alıcı hale getirir.
Hazırlık B.
Bu uzun süreli bir kurutma gerektirmez. Sülfaminik asit çok ucuzdur ve herhangi bir şüpheye yol açmadan elde edilebilir.
o-Bromobenzonitril.
50 g o-Bromobenzamid ve 35 g (25 g=teori) sülfaminik (sülfamik) asit iyice karıştırılır ve bir Wurtz şişesinde ısıtılır. 250-255 °C'de damıtma başlar ve 285-295 °C'de biter (yaklaşık 1,5-2 saat sürer). Toplanan ürün yeniden damıtılır, verim 36 g (teorinin %80'i). mp 53-57 °C, bp 251-253 °C.
3. Siklopentanon.
100 g adipik asit ve 10 g Ba(OH)2 iyice karıştırılır ve termometreli bir şişeye konur. Erlen 280 °C'ye ısıtılır, karışım başlangıçta erir ve ardından yaklaşık 1-2 saat süren damıtma gerçekleşir. Sıcak distilat NaCl ile doyurulur, üst tabaka boşaltılır ve 128-130 °C'de kaynayan fraksiyon toplanarak distile edilir. MgSO4 ile kurutulur. Verim: 51 g (teorinin %89'u).
Notlar.
- Ca(OH)2, verimde fazla bir kayıp olmaksızın Ba(OH)2 ile ikame edilebilir.
- Eğer önceden hazırlanmış Ca veya Ba adipinat kullanılacaksa, sıcaklık kontrolüne gerek yoktur.
4. Alüminyum izopropoksit
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 mls (teoride 51 mls) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1 g HgSO4 eklenir. Karışım ısıtılır. Al(i-PrO)3 - Bp 7 mm Hg'de 130-140 °C; mp 118 °C.
Kaynama başlangıcında 0,5 mls CCl4 (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H2 evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol.
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Çözelti hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85 °C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doygun hale gelene kadar %50 H2SO4 ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve 137-140 °C'de kaynayan fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur. Verim: 47 g (%94).
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47 ml (45 g) siklopentanol ve 60 ml (90 g) %48'lik aq. HBr karıştırılır. 10 g Na2SO4 ilave edilir. Rxn 24 saat boyunca kuvvetli karıştırma ile bırakılır. Bundan sonra, 200 ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138 °C arasındaki fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur. Verim = 58 g (%74).
7. Siklopentil magnezyum bromür.
Geri akış kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir balona 50 ml THF konur (KOH üzerinde tutulur, 150 ml'si 30 g CaO üzerinde 6 saat geri akıtılır ve damıtılır). 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Aparat argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım MgI nedeniyle anında bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100 ml THF içinde 55 g (40 ml) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
Zn-organiklerin olası kullanımı üzerine notlar.
Etkin bir reflü kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 6 g Al folyo, 70 mls (teoride 51 mls) abs. IPA (ticari reaktif sınıfı IPA herhangi bir kurutma yapılmadan kullanılmıştır) ve 0,1 g HgSO4 eklenir. Karışım ısıtılır. Al(i-PrO)3 - Bp 7 mm Hg'de 130-140 °C; mp 118 °C.
Kaynama başlangıcında 0,5 mls CCl4 (DİKKAT! Son derece toksik!) ve H2 evrimi başlayana kadar ısıtma devam eder, durdurulduğunda, bazen soğutma bile gerekir. Rxn azaldıktan sonra, Al neredeyse tamamen çözünene kadar ısıtmaya devam edilir (5-7 saat). Elde edilen çözelti hemen aşağıdaki hazırlıkta olduğu gibi kullanılır.
5. Siklopentanol.
15 cm'lik bir Vigreux kolonu ve damıtma kondansatörü ile donatılmış 250 ml'lik bir RBF içine 50 ml IPA içinde 53 ml (50 g) siklopentanon ve yaklaşık 40 g Al izopropoksit içeren önceki hazırlıktan elde edilen çözelti eklenir. Çözelti hafifçe ısıtılır, bu da asetonun bir miktar su ile damıtılmasına neden olur. Buharların sıcaklığı ~85 °C'ye yükseldiğinde damıtma sonlandırılır.
Şişenin içindeki ppt, asidik olana ve NaCl ile doygun hale gelene kadar %50 H2SO4 ile dikkatlice ayrıştırılır. Üst tabaka boşaltılır ve 137-140 °C'de kaynayan fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur. Verim: 47 g (%94).
6. Siklopentilbromür
Bir şişede 47 ml (45 g) siklopentanol ve 60 ml (90 g) %48'lik aq. HBr karıştırılır. 10 g Na2SO4 ilave edilir. Rxn 24 saat boyunca kuvvetli karıştırma ile bırakılır. Bundan sonra, 200 ml su ile seyreltilir ve alt organik faz ayrılır ve iki kez su ile yıkanır. 137-138 °C arasındaki fraksiyon toplanarak damıtılır. MgSO4 ile kurutulur. Verim = 58 g (%74).
7. Siklopentil magnezyum bromür.
Geri akış kondansatörü, ekleme hunisi ve inert gaz girişi ile donatılmış 250 ml'lik üç boyunlu bir balona 50 ml THF konur (KOH üzerinde tutulur, 150 ml'si 30 g CaO üzerinde 6 saat geri akıtılır ve damıtılır). 9 g ince Mg dönüşümü ve ardından bir miktar iyot kristali eklenir. Aparat argon ile yıkanır ve hafif bir gaz akışı bırakılır. Manyetik karıştırma başlatılır. Karışım MgI nedeniyle anında bulanıklaşır. Ekleme hunisinden 100 ml THF içinde 55 g (40 ml) siklopentil bromür damlatılır, böylece çözelti düzgün bir şekilde kaynar. Kaynama genellikle bir saat içinde biter, buna beyaz jöle benzeri bir kütlenin çökelmesi eşlik eder ve dipte koyu gri bir toz olarak reaksiyona girmemiş bir miktar Mg kalmış olabilir.
Eter yerine THF kullanımı tercih edilir, çünkü içindeki rxn daha iyi ve daha hızlı ilerler (THF, Grignardlar için daha spesifik bir çözücüdür), verim de daha iyidir. Ayrıca, THF CaO ile kurutulabilirken, eter için genellikle sodyum metali kullanılır.
Zn-organiklerin olası kullanımı üzerine notlar.
- Nitriller elektrofil olarak kötü değildir, bu nedenle ZnR2 bileşiklerinin daha küçük reaktivitesine rağmen burada eşit derecede iyi çalışması mümkündür - özellikle rxn koşulları daha sert hale getirilirse (RT yerine hafif reflü?).
- Kesin olarak söylenebilecek şey, eğer benzonitril yerine o-klorobenzoil klorür kullanılacaksa, ZnR2 ile rxn'in gayet iyi gideceğidir. Haloanhidritler genellikle metaloorganiklerle birleştirme için en iyi türlerdir.
- Bis-disiklopentil çinko, karşılık gelen bromürden uygun bir şekilde yapılır, burada iyodür yapmaya gerek yoktur. Ve o-klorobenzoil klorür, o-klorobenzoik asit ( Adım 1'de elde edilmiştir) ve PCl5 veya benzerlerinden kolayca hazırlanabilir."
8. o-Klorofenil siklopentil keton.
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH4Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH3 eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir. Verimler dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton.
40 g keton 70 ml CCl4 içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na2CO3 aq. ile yıkanır. Bu, CCl4 içinde kalan bromoketonun bir miktar çökelmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. 1-hidroksi-siklopentil-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketondan 45 g 50 ml benzende çözülür, üzerine 50 ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17 g/23 mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5 g metilamin ile doyurulur, 15 g MeNH2-HCl doymuş çözeltisinin 10 g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30 g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undekanda çözülür ve 195 °C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir. Verimler kantitatif değerlere yakındır.
rxn - reaksiyon,
soln.- çözüm,
bp - kaynama noktası,
mp - erime noktası,
ppt - yağış.
Bu şekilde elde edilen Grignard çözeltisine 48 g o-klorobenzonitril eklenir ve karışım RT'de 3 gün boyunca karıştırılır. Daha sonra buz/NH4Cl karışımına dökülür, bir miktar ak. NH3 eklenir ve tüm buz eriyene kadar ortam sıcaklığında bırakılır. Keton kısmen yüzer, kısmen dibe çöker. Benzen ile ekstrakte edilir. Verimler dalgalanır, ancak nadiren %55'in altına düşer.
9. alfa-Bromo-(o-klorofenil)-siklopentil keton.
40 g keton 70 ml CCl4 içinde çözülür ve karda soğutularak 50 ml dioksan içinde 48 g dioksan dibromür çözeltisine eklenir ve RT'de 30 dakika karıştırılır. Daha sonra 30 ml su eklenir ve çözelti nötr olana kadar Na2CO3 aq. ile yıkanır. Bu, CCl4 içinde kalan bromoketonun bir miktar çökelmesine yol açabilir. Çözücü uzaklaştırılır ve 47 g (%85) bromoketon elde edilir.
10. 1-hidroksi-siklopentil-(o-klorofenil)-N-metilketimin
Yukarıdaki bromoketondan 45 g 50 ml benzende çözülür, üzerine 50 ml trietilamin eklenir (HBr'nin nötralizasyonu için 17 g/23 mL gereklidir, ancak 2 kat fazlası kullanılır). Çözelti daha sonra 5 g metilamin ile doyurulur, 15 g MeNH2-HCl doymuş çözeltisinin 10 g NaOH üzerine damlatılmasıyla elde edilir, NaOH ile kurutulur. Rxn 1 gün bekletilir ve çözücüler aspiratör vakumu altında uzaklaştırılarak 30 g (%80) metilketimin elde edilir.
11. Ketamin
10 g metilketimin 100 ml undekanda çözülür ve 195 °C'de 3-4 saat kaynatılır. Ketamin %20 HCl ile ekstrakte edilir. Asidik ekstrakt bazikleştirilir ve DCM ile ekstrakte edilir. Çözücü uzaklaştırılır ve ürün hızla kristalleşen bir yağ olarak elde edilir. Pentan/eter veya hekzan/eterden yeniden kristallendirme ile saflaştırılabilir. Verimler kantitatif değerlere yakındır.
rxn - reaksiyon,
soln.- çözüm,
bp - kaynama noktası,
mp - erime noktası,
ppt - yağış.
Last edited:
Teşekkür ederim!
