Kenevirin klinik kullanımı

[Brain]

Kenevir, yaklaşık 100 bitki kaynaklı kenevir bileşiği (fitokannabinoidler), terpenler ve flavonoidler dahil olmak üzere 18 kimyasal sınıfta yaklaşık 500 molekül içerir. En karakterize fitokannabinoidler Δ9-tetrahidrokannabinol (THC) ve kannabidioldür (CBD).

Başlıca kannabinoid, psikoaktif etkileriyle yaygın olarak bilinen delta-9-tetrahidrokannabinoldür (Δ9-THC). Yüksek Δ9-THC içeriğine sahip kenevir bitkileri marihuana olarak adlandırılırken, yüksek kannabidiol (CBD) ve çok az veya hiç Δ9-THC içeriğine sahip olmayan kenevir bitkileri kenevir olarak bilinir. CBD'nin daha az güçlü psikotropik etkileri vardır.

Diğer kannabinoidler arasında ∆9-tetrahidrokannabinol ve kannabinol (CBD) ve ∆8-tetrahidrokannabivarin dahil olmak üzere daha az çalışılmış diğer kannabinoidler bulunur.

Endokannabinoid sistem
Endokannabinoid sistem, vücutta çok çeşitli düzenleyici işlevlere sahip yaygın bir lipid sinyal sistemidir.

Sistem, kannabinoid reseptörleri 1 (CB1) ve 2 (CB2) ile endojen sinyal ligandları N-araşidonil-etanolamid (AEA ) ve sn-2-araşidonoil-gliserolden (2-AG) oluşur.

CB1 reseptörü

• Beyindeki en yaygın G-protein bağlı reseptör, esas olarak aksonlarda ve presinaptik sinir uçlarında bulunur.
• Reseptör özellikle neokorteks, hipokampus, bazal ganglionlar, serebellum ve beyin sapında bol miktarda bulunur.
• Bazı MSS dışı bölgelerde de mevcuttur

CB2 reseptörü

• Esas olarak sitokinleri ve hücre göçünü etkiledikleri periferde bulunurlar.
• MSS'de, CB2 reseptör ekspresyonu inflamasyonla ilişkilidir ve esas olarak mikroglialarda lokalize olur.

Presinaptik sinir terminalindeki CB1 reseptörlerinin aktivasyonu ile sonuçlanır:

• Potasyum kanallarının aktivasyonu ve voltaja bağlı kalsiyum kanallarının kapanması.
• Presinaptik terminalin hiperpolarizasyonu (depolarizasyon kaynaklı inhibisyonun baskılanması (DSI) olarak bilinir)
• Hiperpolarizasyon glutamat, asetilkolin ve dopamin gibi inhibitör ve eksitatör nörotransmitterlerin salınımını doğrudan engeller.
• Serotonin, N-metil-D-aspartat (NMDA), opiat ve γ-aminobütirik asit (GABA) dahil olmak üzere diğer nörotransmitterlerin dolaylı olarak baskılanması.
• Yukarıdaki nörotransmitterlerin aşırı aktivasyonunun inhibisyonu, böylece eksitotoksisiteye karşı nöroproteksiyon sağlar.

Günümüzde, endokannabinoidlerin doğrudan ve dolaylı olarak birçok önemli fizyolojik süreci düzenlediği gözlemlenmiştir:
İştah ve sindirim.

• Enerji metabolizması
• Termojenez
• Bağışıklık fonksiyonu ve enflamasyon
• Kardiyovasküler fonksiyon.
• Sinirsel gelişim
• Sinaptik plastisite, öğrenme ve hafıza
• Ağrı ve nosisepsiyon
• Hareket ve psikomotor davranış
• Uyku/uyanıklık döngüleri
• Stres ve duyguların düzenlenmesi

Kannabinoidlerin klinik farmakolojisi
Kannabinoid klinik farmakolojisi hakkındaki bilgilerin çoğu, eksojen kannabinoid, Δ9-THC ve eğlence amaçlı esrar kullanımı sırasındaki etkileri kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

Farmakodinamik
Çalışılan kannabinoidler öncelikle Δ9-THC'yi içerir, ancak CBD, kannabinol (CBN), kannabigerol (CBG) ve tetrahidrokannabivarin (THCV) üzerinde bazı araştırmalar yapılmıştır:

Δ9-THC.

• Δ9-THC, CB1 afinitesinde anandamide benzer ve anandamide göre daha az etkinliğe sahip olsa da CB1 reseptörlerinde kısmi bir agonisttir
• CB2'de CB1 reseptörlerine göre daha da düşük etkinlik
• Kısmi bir agonist olarak, bu reseptörlerin ekspresyon seviyesine ve bağlantı etkinliğine bağlı olarak, THC onları aktive edecek veya diğer kannabinoidler tarafından aktivasyonlarını engelleyecektir.
• Esrarın psikoaktif etkilerinden sorumludur. Psikoaktif özelliklere CB1 reseptörü aracılığıyla aracılık edilir.
• Ayrıca α-tokoferol ve askorbattan daha güçlü antioksidan özelliklere sahiptir.
• Ayrıca nöroprotektif niteliklere de sahiptir.

CBD.

• Saptanabilir psikoaktivitesi yoktur ve CB1 veya CB2 reseptörlerine düşük bir afinitesi vardır.
• Bu reseptörler için düşük bir afiniteye sahip olmasına rağmen, son kanıtlar CB2 reseptöründe ters agonizm yoluyla bir CB2 antagonisti olarak rolünü göstermektedir. CB2 antagonizması, immün hücre göçünün inhibisyonu yoluyla anti-inflamatuar aktiviteye katkıda bulunur.
• Anti-enflamatuar, analjezik, bulantı önleyici, anti-emetik, anti-psikotik ve anksiyolitik aktiviteye sahip olduğu ileri sürülmektedir.

11-hidroksi-▵9-THC: THC'nin birincil aktif metaboliti ve kısmen THC'nin psikoaktif etkilerinden sorumludur.

CBN: Δ9 -THC'nin oksidatif reaksiyonundan üretilir ve bazı immünosupresif özellikler gösterir.

CBG: kısmi CB1 ve CB2 reseptör agonist aktivitesine sahiptir ve analjezik ve anti-inflamatuar özelliklerle ilişkilidir.

THCV: CB1 reseptör antagonisti ve CB2 reseptör kısmi agonisti olarak hareket eder ve bazı antikonvülsan özelliklere sahip olabilir.

Cannabichromene - psikoaktif özelliği yoktur

THC ve CBD CB1 ve CB2 reseptörleri aracılığıyla etki etse de, birkaç ek farmakolojik etki muhtemeldir.

Farmakokinetik
Bununla birlikte, kannabinoidler hakkındaki farmakokinetik bilgiler neredeyse tamamen ana bileşeni olan Δ9-THC'ye atıfta bulunmaktadır. Hem CB1 hem de CB2 reseptörlerinde kısmi agonist aktiviteye sahiptir ve CB olmayan reseptörlerde ve vücuttaki diğer hedeflerde aktiviteye sahiptir.

• Sigara - Daha hızlı etki başlangıcı (dakikalar içinde), daha yüksek kan kannabinoid seviyeleri ve kısa süreli farmakodinamik etkiler.
• Buharlaştırma - Esrar içilerek elde edilenlerle karşılaştırılabilir plazma konsantrasyonları; ancak emilim biraz daha hızlıdır.
• Oral uygulama - Daha yavaş etki başlangıcı, kannabinoidlerin daha düşük pik kan seviyeleri ve çok daha uzun süreli farmakodinamik etkiler.
• Δ9-THCyüksek oranda lipofiliktir ve adipoz doku, karaciğer, akciğer ve dalakta dağılır.
• Bununla birlikte, kenevir ürünlerinden verilenΔ9-THC miktarı tek tip değildir ve bu, ilaç farmakokinetiğinin değerlendirilmesinde önemli bir değişkendir.
• Seyrek kullanıcılar içinΔ9-THC'nin yarı ömrü 1,3 gün, sık kullanıcılar için ise 5-13 gündür.
• Δ9-THC 'nin vücuttakidağılımı da zamana bağlıdır ancak emilimden hemen sonra başlar.
• Kannabinoid metabolizmasının çoğu karaciğerde gerçekleşir ve farklı metabolitler üretilir; ancak bu, preparatın kalitesine ve uygulama yoluna bağlı olacaktır. Örneğin, Δ9-THC karaciğerde sitokrom P450 (CYP) kompleks enzimleri tarafından katalize edilen mikrozomal hidroksilasyon ve oksidasyon ile metabolize edilir.

Tıbbi kenevir ürünleri
Piyasada yaklaşık 150 onaylanmamış tıbbi kenevir ürünü bulunmaktadır ve bu ürünlerin Avustralya tıbbi kenevir standartlarına uyması gerekmektedir.

• CBD ağırlıklı ürünler (≥%98 saf CBD) Çizelge 4' tür [tıbbi gözetim gerektiren koşulları olan hastalara reçete edildiğinde sadece reçeteli ilaçlar].
• Buna karşılık, THC ürünleri Çizelge 8 kontrollü ilaç lardır [yani THC bir bağımlılık ilacı olarak sınıflandırıldığı için reçeteler eyalet veya bölge sağlık departmanı onayları gerektirir].

Birçok ürün farklı oranlarda CBD ve THC içerir, örneğin 10:1, 20:1 veya 50:1.

Bazı ürünler yüksek oranda saflaştırılmış aktif farmasötik bileşen (API) olarak tek başına CBD veya THC içerir - genellikle izolat olarak adlandırılan formülasyonlar içerir. Bu formülasyonlar diğer kannabinoidleri, terpenleri veya flavonoidleri içermez.

Diğer ürünler CBD ve/veya THC ile birlikte diğer fitokannabinoidler (örn. kannabikromen, kannabigerol, ∆9-tetrahidrokannabinolik asit veya kannabidiolik asit) ile terpenler ve flavonoidler dahil olmak üzere kenevir bitkisi bileşenlerinin tam bir spektrumunu içerir ve bunların tümü terapötik etkilere sahip olabilir. Tıbbi kenevir ürününün tam olarak ne içerdiğini tespit etmek için üreticiden bir analiz sertifikası talep edilebilir. CBD'nin tedavi edici günlük dozları tipik olarak 50 mg ile 1500 mg arasındadır ve bu dozlar THC için 5 mg ile 20 mg arasında olan dozlardan daha yüksektir.

Avustralya TGA tarafından tescil edilen tek kenevir bazlı ilaçlar Nabiximols (Sativex) ve CBD'dir (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Bu özel olarak formüle edilmiş ekstrakt, 2 - 4 saat içinde ortalama pik plazma konsantrasyonuna sahip bir oro-mukozal sprey olarak gelir.
• Cannabis sativa L., folium cum flore'den (Kenevir yaprağı ve çiçeği) nane yağı içinde 80 mg ekstrakt (nabiximols), 27 mg delta-9-tetrahidrokannabinol (THC) ve 25 mg kannabidiol (CBD) ve daha az miktarda diğer kannabinoidlere (56 mg toplam kannabinoid) karşılık gelir.
• Multipl skleroz ile ilişkili spastisite tedavisinde endikedir.

Epidyolex.

• Ağızdan şırınga yoluyla.
• İnatçı çocukluk çağı epilepsilerinin tedavisinde endikedir.
• Epidyolex 100 mg CBD/ml susam yağı içerir ve THC içermez.
• Epidyolex yakın zamanda Farmasötik Faydalar Programında (PBS) listelenmiştir ve Avustralya Hükümeti maliyetini sübvanse etmektedir.

Avustralya dışındaki düzenleyiciler tarafından tescil edilmiş, ancak Avustralya'da tescil edilmemiş diğer kenevir ilaçları şunlardır:

Dronabinol (Marinol).

• Daha sonra kapsül veya sıvı olarak verilebilen yağ bazlı bir preparat olarak gelen bir THC izomeri. 'Dronabinol' adı, Sativex'te bulunan ekstrakte edilmiş delta-9-tetrahidrokannabinol yerine saf, sentetik olarak türetilmiş delta-9-tetrahidrokannabinol için kullanılır.
• FDA tarafından AIDS'li hastalarda anoreksi tedavisi ve standart bulantı önleyici tedavilerin başarısız olduğu kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusmanın yönetimi için tescil edilmiştir.

Nabilone.

• Oral uygulama için 1 ila 4 saat içinde en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşan sentetik kannabinoid analoğu.
• Sentetik olarak üretilmiş ve kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın yönetimi için FDA tarafından ABD'de tescil edilmiştir.

Akıl hastalıklarında esrar kullanımı

Anksiyete Bozuklukları

CB1 reseptörü ile etkileşim üzerinde modüle edici bir etkiye sahiptir:

• GABAerjik ve Glutamaterjik iletim
• Hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksen
• Bağışıklık sistemi aktivasyonu
• Nöroplastisite.
• Anksiyolitik (ve antidepresan etkilere) CBD'nin 5-HT1A reseptör aktivasyonu ve THC'nin CB1 reseptör agonizmi yoluyla serotonerjik etkileri de aracılık edebilir.
• Limbik ve paralimbik beyin bölgelerinin modülasyonu da varsayılmaktadır.
• CBD, THC'nin psikoaktif etkilerini kısmen engelleyerek anksiyolize yol açabilir.
• Çalışmalar anksiyete ve esrar kullanımı arasında nedensel bir ilişki olmadığını göstermektedir
• Küçük bir çalışma sosyal anksiyete bozukluğunda faydalar göstermiştir.
• Sosyal anksiyetede, CBD ile ön tedavi, plasebo grubuna kıyasla sosyal anksiyete grubunun konuşma performansında anksiyeteyi, bilişsel bozukluğu ve rahatsızlığı önemli ölçüde azaltmış ve beklenti konuşmalarındaki aşırı ataleti önemli ölçüde azaltmıştır.

TSSB

Prefrontal korteks, amigdala, PAG ve hipokampüste yüksek konsantrasyonlarda endokannabinoid reseptörleri vardır, dolayısıyla korku edinimi ve yok olmasında rol oynar.

TSSB semptomlarını analiz eden 80 hastadan oluşan küçük bir retrospektif çalışmada, TSSB'li hastalar esrar kullandıklarında, kullanmadıklarına kıyasla DSM-IV için Klinisyen Tarafından Uygulanan Travma Sonrası Ölçeği (CAPS) semptom skorlarında %75'ten fazla azalma tespit edilmiştir. Diğer çalışmalar devam etmektedir.

Nabilone, TSSB'de kabusları azaltmada etkili olmuştur ancak bırakma sonrasında nüks meydana gelmiştir.

• TSSB'de doz: Yatmadan 1 saat önce 5 mg ve 4.0 mg'a kadar titre edilmiştir.
• Tolere edilebilirlik karışıktır.
• Uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir
• Psikoz veya BPAD hastalarında dikkatli olunmalıdır.

Depresyon

• Potansiyel antidepresan etkilere endokannabinoid sistemin ve 5-HT1A reseptörünün modülasyonu aracılık etmektedir.
• Depresyonda kannabinoid kullanımına ilişkin sonuçlar karışıktır.
• Nabiximol kullanan kanser hastalarını içeren bir çalışma, plaseboya kıyasla en yüksek dozu (günde 11-16 sprey) kullananların ruh halinde önemli bir azalma olduğunu göstermiştir.
• Esrar ve depresyon arasındaki nedensel ilişki nedeniyle, majör depresif bozukluğu (MDB) veya düşük ruh hali olan kişilerde yüksek doz THC'den kaçınılmalıdır.
• Potansiyel zararına rağmen, tıbbi esrar kullanıcılarının (1429 kullanıcı) kesitsel bir anketi, yaklaşık %50'sinin depresyon için ve %58'inin anksiyete için algılanan etkinlikle ve farmasötik reçetelerin yerine kullanıldığını göstermiştir.

Uykusuzluk

• Kronik uykusuzluk konusunda sadece bir RKÇ gerçekleştirilmiştir. Çalışma, bir kannabinoid ekstraktının (ZTL-101) iki haftalık gece dilaltı uygulamasının iyi tolere edildiğini ve kronik uykusuzluk semptomları olan bireylerde uykusuzluk semptomlarını ve uyku kalitesini iyileştirdiğini göstermiştir.
• Kannabinoidler ağrı, anksiyete ve TSSB hastalarında uyku üzerinde ikincil faydalı etkiler göstermektedir, ancak kanıtlar zayıftır.

Psikoz ve Şizofreni

• Psikoaktif bileşen ve CB1 reseptör agonisti olan THC, psikoz ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve veriler nedensel bir ilişki olduğunu düşündürmektedir.
• Avrupa ve Brezilya'daki 11 merkezden elde edilen ve ilk kez psikoz geçiren hastaları kapsayan veriler, günlük esrar kullanımının, hiç kullanmayanlara kıyasla psikotik bozukluk olasılığının artmasıyla ilişkili olduğunu ve yüksek potensli THC türlerinin günlük kullanımında bu olasılığın yaklaşık beş kat arttığını göstermiştir.
• THC'ye maruz kalma, hücre dışı dopamin ve glutamatı artırır ve prefrontal kortekste GABA konsantrasyonlarını azaltır ve striatal glutamat artışları akut esrar kaynaklı psikoz ile bağlantılıdır.
• Öte yandan kannabidiol (CBD), CB1 reseptörünü güçlü bir şekilde aktive etmeyerek minimal olumsuz psikomimetik etkilerine katkıda bulunur.
• CBD, antipsikotik etkilere katkıda bulunan yağ asidi amid hidrolaz (FAAH) enzimi tarafından katalize edilen anandamidin hücre içi bozunmasını inhibe ederek endojen anandamid sinyalini dolaylı olarak arttırır.
• Antipsikotik etkilere katkıda bulunan FAAH inhibisyonuna alternatif mekanizmalar arasında serotonin 5-HT1A reseptörleri, GPR55 reseptörleri ve geçici reseptör potansiyel vanilloid-1 reseptörleri ile etkileşimler yer almaktadır.
• CBD'nin pozitif psikotik semptomlarda ve tedaviye dirençli şizofrenide 600-1500 mg/gün dozları arasında faydalı olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar CBD'yi ek olarak reçete etmiş ve antipsikotiklerle tek başına karşılaştırmıştır. CBD çalışmalarda iyi tolere edilmiştir. Ek olarak, CBD ile anandamid seviyelerindeki artış klinik iyileşme ile ilişkilendirilmiştir.
• Yakın zamanda yapılan tek dozluk bir RKÇ, 600 mg CBD'nin parahipokampal, striatal ve orta beyin bölgelerinde artan psikoz riskiyle ilişkili olan anormal beyin aktivitesini geçici olarak normalleştirdiğini ve psikoz için klinik yüksek riskli (CHR) genç hastalarda koruyucu bir ajan olarak potansiyel sunduğunu bulmuştur.
• Birleşik Krallık'ta devam etmekte olan bir klinik çalışma, psikoz için klinik yüksek risk altındaki gençlerde psikoz semptomlarını azaltmak için günde 600 mg CBD'nin etkinliğini değerlendirmektedir.

Bipolar Bozukluk

• Esrar kullanımı mani ve bipolar bozukluk riskini artırabilir, ancak kanıtlar psikozda olduğu kadar güçlü değildir.
• CBD kullanımına ilişkin vaka raporları karışıktır.
• Duygudurum stabilizasyonunda CB2 reseptör agonistleri için varsayılan bir rol vardır.
• DHD
• Esrar kullanımı ve DEHB hakkındaki çevrimiçi forum tartışmalarının nitel bir analizi, dörtte birinin esrarı DEHB'de tedavi edici bulduğunu göstermiştir.
• DEHB'li yetişkinler, 6 hafta boyunca DEHB'li 30 yetişkinde nabiximol (kannabinoid/terpen kombinasyonu) oromukozal sprey kullanılan pilot bir RKÇ'de gösterildiği gibi, kannabinoid kullanımının ardından semptomlarda azalma yaşayan ve bilişsel bozukluk yaşamayan bir alt grubu temsil edebilir .