Inledning
Silyleringen av (1) med en blandning av trimetylklorosilan och NaI i närvaro av Et3N i MeCN leder till bildandet av 2-trimetylsilyloxy-3-metyl-1,3-butadien (2) i ett utbyte på 82,3%. Genom att utföra reaktionen i en MeCN-lösning med tillsats av NaI är det möjligt att avsevärt öka utbytet av den önskade silyloxidienen (2) jämfört med. Vi fann att tillsatsen av acetaldehydacetaler till (2) i närvaro av ZnCl2 som katalysator fortskrider under förhållandena i ett 1,2-dieniskt system med bildandet av 5-alkoxi-2-metyl-1-hexen-3-oner (3) i ett utbyte av 60-68%. De senare omvandlas lätt till keton (4) när de reagerar med MeNH2 i ett vattenhaltigt, alkoholhaltigt medium . Det noterades att ett metoxiderivat (3) reagerar lätt med MeNH2. och bildar piperidon (4) i ett 72-80% utbyte. En ny förbättrad trestegsväg för syntes av (4) med början från metylisopropenylketon med ett totalt utbyte i det tredje steget på 40-44% utvecklades.
Att utföra additionsreaktionen av fenyllitium till 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) vid -10°C och -40°C leder till en ökning av utbytet av Promedol (5) till 45% respektive 49%, men vid dessa temperaturer är mängden sidoreaktioner fortfarande ganska stor. När temperaturen sjunker till -70°C ökar selektiviteten i processen kraftigt och därmed ökar också utbytet av Promedol (5) till 87% . En ytterligare temperatursänkning leder inte till en signifikant ökning av utbytet och begränsas av fryspunkten för dietyleter. Att utföra reaktionen vid en temperatur av -70°C och ett ekvimolärt förhållande av fenyllitium och 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) leder endast till en liten minskning av utbytet av Promedol, vilket indirekt indikerar ett nästan fullständigt undertryckande av sidoreaktioner vid denna temperatur. Det relativt låga utbytet av promedol vid användning av fenylmagnesiumbromid förklaras av dess lägre reaktivitet jämfört med fenyllitium.
Att utföra additionsreaktionen av fenyllitium till 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) vid -10°C och -40°C leder till en ökning av utbytet av Promedol (5) till 45% respektive 49%, men vid dessa temperaturer är mängden sidoreaktioner fortfarande ganska stor. När temperaturen sjunker till -70°C ökar selektiviteten i processen kraftigt och därmed ökar också utbytet av Promedol (5) till 87% . En ytterligare temperatursänkning leder inte till en signifikant ökning av utbytet och begränsas av fryspunkten för dietyleter. Att utföra reaktionen vid en temperatur av -70°C och ett ekvimolärt förhållande av fenyllitium och 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) leder endast till en liten minskning av utbytet av Promedol, vilket indirekt indikerar ett nästan fullständigt undertryckande av sidoreaktioner vid denna temperatur. Det relativt låga utbytet av promedol vid användning av fenylmagnesiumbromid förklaras av dess lägre reaktivitet jämfört med fenyllitium.
Utrustning och glasvaror.
- 500 mL, 2 L och/eller 5 L trehalsade kolvar med rund botten;
- 50 mL päronformad kolv;
- Laboratorietermometer (-100°C till 200°C) med kolvadapter;
- Uppvärmdmagnetomrörare;
- Konventionell tratt;
- Filterpapper;
- Laboratorievåg (0,1 - 500 g är lämpligt);
- 100 mL dropptratt;
- Återflödeskondensor;
- 1 L Buchnerkolv och tratt;
- 1 L och/eller 5 L separeringstrattar;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bägare;
- 250 mL, 500 mL och 1000 mL Erlenmeyerkolvar;
- Retortstativ och klämma för att fästa utrustningen;
- Uppställning förvakuumdestillation;
- Roterande indunstare;
- Vakuumkälla;
- pH-indikatorpapper;
- Kväve- eller argonballong 10-20 L räcker - valfritt;
- Vattenbad;
- Dewar-bad - tillval;
- Glasstav.
Reagenser.
- 24,3 g (0,16 mol) natriumjodid (NaI);
- 16 g (0,12 mol) metylisopropenylketon;
- 80 ml acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) trietylamin (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
- ~100 g natriumbikarbonat (NaHCO3);
- ~300 ml pentan;
- ~2 L destillerat vatten;
- ~200 g vattenfritt magnesiumsulfat (MgSO4);
- ~200 g vattenfritt kaliumkarbonat (K2CO3) - valfritt;
- 90 g (1 mol) acetaldehyddimetylacetal;
- 295 mL Zinkklorid (ZnCl2) 15 % vattenfri etylacetatlösning;
- ~ 700 ml dietyleter (Et2O);
- 5 ml (0,032 mol) metylamin (MeNH2) 20 % vattenlösning;
- 3,5 mL metanol (MeOH);
- ~250 mL Saltsyra (HCl) 18% aq-lösning;
- ~ 100 g natriumhydroxid (NaOH);
- 1100 mL av en 1 M fenyllitium i dietyleterlösning;
- Torr is (fast CO2) för att göra -78°С - valfritt;
- 209 g propionylklorid;
- ~1500 mL Bensen;
- 500 ml 2-propanol;
1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-piperidolpropionathydroklorid:
Kokpunkt: 348,2 °C vid 760 mm Hg;
Smältpunkt: 221 - 222 °C;
Molekylvikt: 311,847 g/mol;
Densitet: N/A;
CAS-nummer: 125-80-4.
Förfarande
2-Trimetylsilyloxi-3-metyl-1,3-butadien (2)
I en 500 ml rundkolv med tre halsar tillsattes en portion på 24,3 g (0,16 mol) kalcinerad NaI under kraftig omrörning till en blandning av 16 g (0,12 mol)metylisopropenyl.12 mol) metylisopropenylketon (1), 80 ml MeCN och 16,3 g (0,16 mol) Et3N, och därefter tillsattes 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl droppvis. Reaktionsblandningen omrördes i 15 minuter vid 25°С och sedan i 1 timme vid 70°С med återflödeskylare, kyldes sedan och 120 ml av en mättad lösning av NaHCO3 tillsattes. Utfällningen filtrerades bort genom Buchnerkolv och tratt, det organiska skiktet extraherades noggrant med pentan, extraktet tvättades med vatten och torkades över MgSO4. Efter destillation erhölls 15,3 g ( 82,3%) av (2), bp 42°С (20 mm Hg) i form av en rörlig färglös vätska.
I en 500 ml rundkolv med tre halsar tillsattes en portion på 24,3 g (0,16 mol) kalcinerad NaI under kraftig omrörning till en blandning av 16 g (0,12 mol)metylisopropenyl.12 mol) metylisopropenylketon (1), 80 ml MeCN och 16,3 g (0,16 mol) Et3N, och därefter tillsattes 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl droppvis. Reaktionsblandningen omrördes i 15 minuter vid 25°С och sedan i 1 timme vid 70°С med återflödeskylare, kyldes sedan och 120 ml av en mättad lösning av NaHCO3 tillsattes. Utfällningen filtrerades bort genom Buchnerkolv och tratt, det organiska skiktet extraherades noggrant med pentan, extraktet tvättades med vatten och torkades över MgSO4. Efter destillation erhölls 15,3 g ( 82,3%) av (2), bp 42°С (20 mm Hg) i form av en rörlig färglös vätska.
5-Methoxy-2-methyl-l-hexen-3-one (3)
En portion på 100,3 g (0,66 mol ) av (2) tillsattes droppvis under 40 minuter till en blandning av 90 g (1 mol) acetaldehyddimetylacetal och 295 ml av en 15% lösning av ZnCl2 i vattenfri etylacetat. En spontan uppvärmning av blandningen till 35°С observerades. Reaktionsblandningen omrördes under 1 h vid 40°С, kyldes sedan till 20°С och behandlades med en mättad lösning av NaHCO3 (500 mL). Det organiska skiktet separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades noggrant med eter. Det kombinerade organiska skiktet och eterextrakten torkades över K2CO3 (eller MgSO4). Efter destillation av produkten erhölls 62 g (68,2 %) av 5-metoxi-2-metyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg ).
En portion på 100,3 g (0,66 mol ) av (2) tillsattes droppvis under 40 minuter till en blandning av 90 g (1 mol) acetaldehyddimetylacetal och 295 ml av en 15% lösning av ZnCl2 i vattenfri etylacetat. En spontan uppvärmning av blandningen till 35°С observerades. Reaktionsblandningen omrördes under 1 h vid 40°С, kyldes sedan till 20°С och behandlades med en mättad lösning av NaHCO3 (500 mL). Det organiska skiktet separerades och det vattenhaltiga skiktet extraherades noggrant med eter. Det kombinerade organiska skiktet och eterextrakten torkades över K2CO3 (eller MgSO4). Efter destillation av produkten erhölls 62 g (68,2 %) av 5-metoxi-2-metyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg ).
1,2,5-Trimethyi-4-piperidone (4)
En blandning av 3,4 g (0,024 mol) av (3), 5 ml av en 20 % vattenlösning av MeNH2 (0,032 mol) och 3,5 ml MeOH upphettades i en förseglad ampull (eller tätt *****en kolv) vid 60°С i vattenbad i 4 timmar. Blandningen kyldes sedan, surgjordes med 18% HCl till en syrareaktion, MeOH avdunstades under ett lätt vakuum och reaktionsblandningen extraherades med eter för att avlägsna neutrala produkter. Blandningen kyldes sedan och behandlades med en fast alkali (NaOH/KOH) och extraherades noggrant med eter. Eterextraktet torkades över MgSO4. Efter destillation erhölls 2,4 g (71,2 % ) av (4), bp 82 С (10 mm Hg).
En blandning av 3,4 g (0,024 mol) av (3), 5 ml av en 20 % vattenlösning av MeNH2 (0,032 mol) och 3,5 ml MeOH upphettades i en förseglad ampull (eller tätt *****en kolv) vid 60°С i vattenbad i 4 timmar. Blandningen kyldes sedan, surgjordes med 18% HCl till en syrareaktion, MeOH avdunstades under ett lätt vakuum och reaktionsblandningen extraherades med eter för att avlägsna neutrala produkter. Blandningen kyldes sedan och behandlades med en fast alkali (NaOH/KOH) och extraherades noggrant med eter. Eterextraktet torkades över MgSO4. Efter destillation erhölls 2,4 g (71,2 % ) av (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidinhydroklorid (5)
Molförhållandet mellan 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) och fenyllitium är 1:1,1. Till 1100 mL av en 1 M lösning av fenyllitium i dietyleter, i en inert atmosfär, vid en temperatur av -70°C, tillsättes en lösning av 141 g 1,2,5-trimetylpiperidin-4-on ( 4 ) i 200 mL torr dietyleter. Efter omrörning vid -70°C under 2 timmar tillsätts 112 g propionylklorid, temperaturen höjs till 20-25°C och omrörs under 1 timme. Därefter surgörs reaktionsmassan försiktigt med utspädd saltsyra, eterskiktet separeras, vattenskiktet extraheras med bensen (2×100 mL). 1 L bensen tillsätts till vattenskiktet och alkaliniseras med 20% natriumhydroxidlösning till pH 10-11. Bensenskiktet separeras, vattenskiktet extraheras med bensen (2×200 mL). Lösningsmedlet destilleras bort från det kombinerade bensenextraktet, återstoden destilleras i vakuum (1 mm Hg), varvid en fraktion i intervallet 120-148°C (vid 1 mm Hg) samlas upp. Destillatet löses i 800 mL bensen, 97 g propionylklorid tillsätts och reaktionsmassan lämnas vid rumstemperatur i 12 timmar. Den bildade fällningen separerades genom filtrering, tvättades med bensen, torkades och omkristalliserades från 2-propanol. 271,0 g 1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidinhydroklorid (5) erhålls . Utbytet är 86,9 %.
Molförhållandet mellan 1,2,5-trimetylpiperidon-4 (4) och fenyllitium är 1:1,1. Till 1100 mL av en 1 M lösning av fenyllitium i dietyleter, i en inert atmosfär, vid en temperatur av -70°C, tillsättes en lösning av 141 g 1,2,5-trimetylpiperidin-4-on ( 4 ) i 200 mL torr dietyleter. Efter omrörning vid -70°C under 2 timmar tillsätts 112 g propionylklorid, temperaturen höjs till 20-25°C och omrörs under 1 timme. Därefter surgörs reaktionsmassan försiktigt med utspädd saltsyra, eterskiktet separeras, vattenskiktet extraheras med bensen (2×100 mL). 1 L bensen tillsätts till vattenskiktet och alkaliniseras med 20% natriumhydroxidlösning till pH 10-11. Bensenskiktet separeras, vattenskiktet extraheras med bensen (2×200 mL). Lösningsmedlet destilleras bort från det kombinerade bensenextraktet, återstoden destilleras i vakuum (1 mm Hg), varvid en fraktion i intervallet 120-148°C (vid 1 mm Hg) samlas upp. Destillatet löses i 800 mL bensen, 97 g propionylklorid tillsätts och reaktionsmassan lämnas vid rumstemperatur i 12 timmar. Den bildade fällningen separerades genom filtrering, tvättades med bensen, torkades och omkristalliserades från 2-propanol. 271,0 g 1,2,5-trimetyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidinhydroklorid (5) erhålls . Utbytet är 86,9 %.
Du kan välja att inte skapa en reducerad temperatur och en inert atmosfär för reaktionen, men utbytet av reaktionen kommer att minskas (läs introduktionen).
Last edited by a moderator: