Kopierad från Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metod I
Denna metod ger cirka 50% utbyte för THC och cirka 90% för 1',1'-dimetylpentylanalogen. Olivetol 4,74 g (eller ekvimolär mängd av analog), 4,03 g (+) cis eller trans p-metadien (2,8)-ol-1 (den racemiska föreningen kan användas men utbytet blir hälften), 0,8 g p-toluensulfonsyra i 250 ml bensen; återflöde två timmar (eller använd 0,004 mol trifluorättiksyra och återflöde fem timmar). Kyl, tillsätt eter, tvätta med NaHCO3 och torka, avdunsta i vakuum för att få cirka 9 g blandning (kan kromatografera på 350 g kiselgelbensen eluerar THC; bensen: eter 98:2 eluerar en inaktiv produkt; sedan bensen: eter 1:1 eluerar oreagerad olivetol; avdunsta i vakuum för att återvinna olivetol).
Metod 2
Lös olivetol eller analog och p-mentadienol eller p-metatrien (1,5,8) i 8 ml flytande SO2 i en bomb och låt smälta i 70 timmar vid rumstemperatur. Fortsätt enligt ovan för att få ca 20 % utbyte. L (-)-delta-1(6)-THC. Omvandla (-) alfa-pinen till (-) verbenol. Tillsätt 1M(-) verbenol (racemisk verbenol ger halva utbytet), 1M olivetol eller analog med metylenklorid som lösningsmedel. Tillsätt BF3-etherat och låt stå i rumstemperatur en halvtimme för att få cirka 35% utbyte efter indunstning i vakuum eller rening enligt ovan för att återvinna olivetol som inte reagerat. Lösningsmedel och katalysator som används i metod 1 ovan kommer förmodligen också att fungera. Antingen cis- eller transverbenol kan användas. I JCS-papperet tillsätts 1 g BF3-etherat till en lösning av 1 g olivetol och 1,1 g verbenol i 200 ml metylenklorid och får stå i två timmar vid rumstemperatur. I JACS 94,6164 (1972) rekommenderas två timmar vid -10 °C och därefter en halvtimme vid rumstemperatur samt användning av cis-verbenol i stället för trans-verbenol (den senare bryts gradvis ned vid rumstemperatur). Reaktionen utförs också under kväve, med användning av dubbelt så mycket verbenol som olivetol, 0,85 ml BF3-etherat och 85 ml metylenklorid/g verbenol (båda nydestillerade över kalciumhydrid) för att ge ca. 50 % utbyte. Se även JACS 94,6159(1972) för användning av citral och Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) för användning av p-TSA. Vid syntesen av THC med verbenol är cis-isomeren att föredra framför trans-isomeren eftersom den senare sönderfaller vid rumstemperatur. Pinene eller cawone ger aktiva THC.
Metod 3
L(-)-delta-1 och delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karenoxid (2-epoxikaren), 1M olivetol eller analog, 0,05 M p-toluensulfonsyra i 10L bensen; återflöde två timmar och indunstning i vakuum (eller kan separera den oreagerade olivetolen enligt ovan) för att få cirka 30% utbyte THC. Olivetol kan också separeras enligt beskrivningen nedan. För syntes av 2-epoxikaren (delta-4-karenoxid) från delta-4-karen (beredning ges senare) se beredning av p-metadienol (metod 2). 3-karenoxid ger 20% utbyte av delta-1 (6) THC.
Metoder för racemisk THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol eller analog, 0.3 M POCl3, reflux fyra timmar i 1 L bensen och avdunsta i vakuum eller häll i överskott av mättad NaHCO3 och extrahera med utspädd NaOH för att återvinna olivetol som inte reagerat. Torka och avdunsta i vakuum bensenskiktet för att få THC.
Delta-1(6) THC från cannabidiol
Reflux 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluensulfonsyra (eller 0,003 M trifluorättiksyra) i 50 ml bensen i 1 1/2 timmar. Indunsta i vakuum för att få ca 0,7 g THC. Alternativt tillsätt 1,8 g cannabidiol till 100 ml 0,005 N HCl och återflöd fyra timmar. Fortsätt enligt ovan för att få ca 0,5 g THC.
Kväveanaloger av Delta-3 THC
5,4 g olivetol eller 0,03M analog, 5,8 g 4-karbetoxi-N-benzyl-3-piperidonhydroklorid eller 0,03M analog ger en gammal och klumpig syntes, och Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), del 3, kap. IX-XII (1962) ger information om besläktade föreningar) i 10 ml koncentrerad svavelsyra. Den koncentrerade svavelsyran tillsätts droppvis under kylning. Tillsätt 3 ml POCl3 och rör om i rumstemperatur i 24 timmar. Neutralisera med NaHCO3 för att fälla ut 2,3 g (I). Filtrera; tvätta fällningen med NaHCO3 och omkristallisera från acetonitril. Lös upp 4,3 g (I) i 30 ml anisol och tillsätt 0,1 M metyl-MgI i 50 ml anisol. Rör om 12 timmar och indunsta i vakuum eller syra med svavelsyra, neutralisera med NaHCO3 och filtrera; tvätta för att få 2,4 g N-bensylanalog av THC. Återvinn olivetol som inte reagerat som vanligt.
5-aza-analogerna som ges i JOC-ref. verkar vara aktiva men de använder pyronmellanprodukten från vissa vägar för THC-syntes för en föregångare.
Delta-1(6) THC
Denna syntetiska väg gör det möjligt att fortsätta från alkylresorcinol dimetyleter utan att använda en förening av typen verbenol eller cyklohexanon.
Syntes av olivetolaldehyd
Till en omrörd lösning av fenyllitium (1,6 g brombenzen och 0,16 g Li) i 50 ml eter, tillsätt 0,01 M olivetoldimetyleter (eller analog -- se på annan plats här för beredning) i 5 ml eter och återlopp 4 timmar. Tillsätt 5 ml N-metylformanilid, återlopp 1 timme och tvätta med 2x50 ml utspädd svavelsyra, 50 ml vatten, 25 ml mättad NaCl och torka, indunsta i vakuum etern (kan lösas i bensen och filtreras genom 100 g aluminiumoxid) för att få 60% utbyte av dimetylolivetolaldehyden (I) (omkristallisera från eter-pentan). Kan återvinna oreagerat utgångsmaterial genom att återflöda vakuumdestillatet 3 timmar med överskott av 10% HCl, avlägsna det organiska skiktet och extrahera det vattenhaltiga skiktet med eter: tvätta och torka, avdunsta i vakuum de kombinerade eterskikten. I en 200 ml rundkolv med 3 halsar, omrörare, återflödeskondensor, dropptratt och kväveinloppsrör införs en snabb kväveström och i den ström som kommer från den centrala halsen skärs 1,5 g litium i ca 70 bitar och droppas i kolven som innehåller ca 25 ml torr eter. Placera armaturerna på plats, sakta ner kväveströmmen och tillsätt 1/2 av lösningen av 9,2 g n-butylklorid i 25 ml torr eter. Starta omrörningen och tillsätt resten av n-butylkloriden i en takt som ger en lätt återflöde. Fortsätt omrörningen och återflödet i 2 timmar och tillsätt 15 ml olivetoldimetyleter i 25 ml torr eter. Refluxera i 2 timmar och tillsätt droppvis en lösning av 15 ml N-metylformanilid i 25 ml torr eter under omrörning med en hastighet som är tillräcklig för att åstadkomma reflux. Fortsätt omrörningen 1 timme, behandla med 3% svavelsyra och häll sedan i överskott av denna syra. Avlägsna det övre skiktet och extrahera vattenskiktet två gånger med eter. Tvätta kombinerade eterskikt med utspädd vattenhaltig NaHCO3 och vatten och torka, avdunsta i vakuum etern (kan destillera 148-52/0,3) för att få 78% (I). JACS 65,361(1943). En blandning av 6,5 g (I) (eller analog), 20 ml pyridin, 1 ml piperidin och 9 g malonsyra värms på ångbad i 1 timme. Tillsätt ytterligare 1 g malonsyra och värm ytterligare 1/2 timme. Refluxa 1/2 timme och häll i överskott av isad 10% HCl under omrörning ibland under 2 timmar. Filtrera och torka för att få 6 g 2,6-dimetoxi-4-n-amykinnaminsyra (II) (omkristallisera från etanol). 10 g (II), 40 ml 80 % isopren och 40 ml torr xylen eller toluen upphettas i en autoklav vid 185 °C i 15 timmar. Kyl, späd med 160 ml petroleumeter och skaka med 100 ml mättad aq. Na2CO3. Låt stå och separera det mellersta skiktet. Tvätta mellanskiktet med en blandning av petroleumeter och utspädd Na2CO3 och separera återigen mellanskiktet och behandla med 75 ml 10% HCl och 75 ml eter. Skaka, separera det vattenhaltiga skiktet och tvätta etern 3 gånger med vatten. Torka och indunsta etern i vakuum och lös upp återstoden i petroleumeter. Det fasta ämne som avgår efter ca 10 minuter är oförändrat (II). Filtrera och låt stå i kylskåp över natten och torka och indunsta i vakuum för att fälla ut ca 7 g av 1-metyl-5 (2,6-dimetoxi-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexen-4-COOH (III) (omkristallisera från petroleumeter). 1 g (III) i 5 ml torr eter tillsätts till 10 ml 3M MeMgI (från 0,21 g Mg och 1,2 g metyljodid) i eter, upphettas till 130 °C för att avdunsta lösningsmedlet och oljan hålls vid en badtemperatur på 165 °C i 1/2 timme. Kyl i torris-acetonbad och tillsätt försiktigt ammoniumklorid-isvattenblandning för att sönderdela överskottet av Grignard-reagens. Syra med utspädd HCl och extrahera med eter. Tvätta med NaCl, utspädd K2CO3, NaCl och torka, indunsta i vakuum för att få dimetylderivatet (IV). Reflux (IV) i 25 ml bensen med 100 mg p-toluensulfonsyra i 1 timme med en Dean-Stark-fälla och torka, indunstas i vakuum (eller tvätta med NaHCO3, NaCl först) för att få THC eller analog. Hydrolys av bensopyroner (för syntes se någon annanstans här) kommer att producera föreningar av typ (III) som kommer att fungera i denna syntes. Hydrolysen går till på följande sätt (JCS 926(1927)): Tillsätt 10 g av bensopyronen till 20 g 30% NaOH, kyl och skaka 1 timme med 19 ml metylsulfat. Extrahera oljan med eter och torka, indunstas i vakuum för att få estern. Syra den vattenhaltiga lösningen och filtrera, tvätta, lösa ppt. i natriumkarbonat och syra, filtrera för att få den fria syran. Både syran och estern kommer att fungera i denna syntes.
Delta-3 THC-analoger
11,6 g 5-(1,2-dimety))-heptylresorcinol eller ekvimolär mängd olivetol eller annan analog, 9,2 g 2-karbetoxi-5-metylcyklohexanon (4-karbetoxi- 1-metyl-3-cyklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml torr bensen (skydda mot fukt med CaCl2 -rör). Koka 5 minuter (HCl-utveckling) och låt stå i rumstemperatur 20 timmar. Häll i 10% NaHCO3, separera bensenskiktet och tvätta med 3x50 ml 10% NaHCO3. Torka och indunsta bensen i vakuum och omkristallisera från 50 ml etylacetat för att få 6,6 g av pyronen (I). 4,5 g (I), 150 ml bensen; tillsätt droppvis till en lösning framställd av 7,8 g Mg, 18 ml metyljodid och 90 ml eter. Refluxa i 20 timmar och tillsätt 45 ml mättad NH4Cl. Separera det organiska skiktet och extrahera den vattenhaltiga fasen med bensen. Kombinera det organiska skiktet och bensen och torka, avdunsta i vakuum för att få THC-analogen.
Delta-3 THC-analoger från Resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-karbetoxi-1-metyl-3-cyklohexanon, 20 g polyfosforsyra; värm till 105 ° C och när den exoterma reaktionen som inträffar avtar, värm vid 140 ° C i en halvtimme. Häll på isvatten; filtrera; tvätta med vatten och omkristallisera i etanol för att få 34 g av pyronen (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl eller analog (för beredning se ovanstående referens, sidan 84); värm på oljebad (kan använda mineralolja) vid 120 °C tills den exoterma reaktionen avtar (HCl-utveckling). Kyl och häll i etanol. Filtrera för att få 8 g fällning (II). 3,2 g (II), 4,4 g torr AlCl3; värm på oljebad vid 170 °C i en timme. Kyl och tillsätt HCl; filtrera och lös upp fällningen i 7 ml 2N NaOH. Filtrera och surgör med HCl för att fälla ut 1,4 g (III) (omkristallisera etanol). Testa detta för aktivitet. Använd bensoyl-Cl eller bensoesyraanhydrid för att esterifiera OH-gruppen (detta kanske inte är nödvändigt), metyl-MgBr eller metyl-MgI för att metylera ketogruppen och svavelsyra för att dehydrera och hydrogenera enligt beskrivningen på annan plats här för att få THC-analogen. Eftersom den resulterande THC-analogen har sidokedjan vid 6'-positionen kanske den inte är aktiv. Detta papper ger också en syntes för THC-analoger med sidokedjan i 4'-positionen, men återigen är deras aktivitet hos människan okänd. Verbenol etc. bör fungera i denna syntes och därmed undanröja behovet av metyleringssteget.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol eller analog, 1 M citral i 10% BF3-etherat i bensen cirka åtta timmar vid 5-10øC. Extrahera olivetol som inte reagerat med utspädd NaOH och indunsta etern i vakuum för att få cirka 20% utbyte av trans THC och 20% av cis THC som kan omvandlas till den aktiva transisomeren genom att reagera med BBr3 i metylenklorid vid -20øC i 1 1/2 timmar. Alternativt kan reaktionen utföras i 1 % BF3-etherat i metylenklorid för att få 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC-analoger
7,6 g 5-n-heptylresorcinol eller analog med ekvimolär mängd, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoxi-1-metyl-3-cyklohexanon eller analog, 5,8 g POCl3 i 60 ml bensen. Refluxa 5 timmar, kyl och häll i NaHCO3 för att få ca 6 g THC-analog och 1 g mer genom att koncentrera moderluten, eller fortsätt enligt beskrivningen på annat ställe här för att återvinna oreagerad resorcinol. 3-karbetoxi- 1-metyl-2 eller 4-cyklohexanon, 2-karbetoxi-cyklohexanon, etc. kommer förmodligen också att ge aktiva THC-analoger.
Delta-3 THC-analoger
1,75 g 2-Br-4-metylbensoesyra, 1,5 g olivetol eller analog, 10 ml 1N Na OH och värm till kokning; tillsätt 0,5 ml CuSO4. Filtrera, tvätta med etanol och omkristallisera från etanol för att få (I). 10 g (I) i 150 ml bensen; tillsätt till metyl-MgI som framställts av 47,5 g metyljodid, 8 g Mg, 120 ml eter. Refluxa i femton timmar, kyl och häll på is. Tillsätt mättad NH4Cl och separera etern. Tvätta två gånger med vatten och torka och avdunsta i vakuum etern för att få THC.
Prekursorer för THC-syntes
(-)Verbenol
Racemisk alfapinen ger racemisk verbenol som ger halva utbytet av (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen i 500 ml torr bensen; värm och håll temperaturen på 60-65øC under hela processen. Tillsätt under omrörning under 20 minuter 84 g torrt (torrt över P2O5) blytetraacetat. Rör om i en halvtimme; kyl och filtrera och tillsätt filtratet till vatten. Filtrera och indunsta bensenskiktet i vakuum (kan destilleras 96-7/9) för att få 21,2 g cis-2-acetoxi-pin-3-en(I). 5 g (I) i 25 ml isättika; håll vid 20øC i en halvtimme och tillsätt vatten och extrahera med eter. Tvätta extraktet med vattenhaltig Na2CO3 och indunsta etern i vakuum (kan destillera 97-8/9) för att få 4,3 g transverbenylacetat (II). Hydrolysera (II) med NaOH för att få (-) cis- och transverbenol.
Föreningarna I-III kan eventuellt ge aktiva THC-analoger om de används i stället för olivetol vid syntesen.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenyl)-1-hexanon(I) eller analog (för beredning se följande metoder) i 400 ml eter och 0,3 M metyl-MgI i 150 ml eter reagerar för att ge 49 g 2-(3,5-dimetoxifenyl)-2-heptanol(II). Värm 49 g (II) med 1 ml 20% svavelsyra till 105-125øC/30mm i 1 1/2 timme för att få 34 g av 2-heptenföreningen (III). 33 g (III) i 100 ml etanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI väte, 150øC för att få 26 g 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vätejodid; tillsätt 156 ml ättiksyraanhydrid och värm vid 155o C i två timmar för att få 22 g resorcinol.
Olivetol
Reducera 3,5-dimetoxibensoesyra med litiumaluminiumhydrid till 3,5-dimetoxibensylalkohol (I). Till 10,5 g (I) i 100 ml metylenklorid vid 0o C tillsätt 15 g PBr3; värm till rumstemperatur och rör om i en timme. Tillsätt lite isvatten och sedan mer metylenklorid. Separera och torka sedan, indunsta metylenkloriden i vakuum. Tillsätt petroleumeter för att fälla ut ca 11,5 g bensylbromid (II). Till 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eter vid 0ø C, tillsätt butyl (eller annan alkyl)-Li (16% i hexan) och rör om i fyra timmar vid 0ø C. Tillsätt mättad NH4Cl och extrahera med eter. Torka och indunsta etern i vakuum (kan destillera 100/0,001) för att få ca 4,5 g olivetol dimetyleter (III) eller analog. Destillera vatten från en blandning av 90 ml pyridin, 100 ml koncentrerad HCl tills temperaturen är 21 0øC. Kyl till 140 °C och tillsätt 4,4 g (III); återflöde två timmar under N2. Kyl och häll i vatten. Extrahera med eter och tvätta med NaHCO3. Gör pH 7 och torka, indunsta i vakuum för att få 3,8 g olivetol som kan kromatograferas på 200 g kiselgel (eluera med CHCl3) eller destillera (130/0,001) för att rena.
Olivetol
Lös 100 g malonsyra i 360 g torr pyridin och värm 48-52øC i 40 timmar med 100 g n-hexaldehyd (n-kapronaldehyd) eller homolog. Kyl i isbad och tillsätt under god omrörning droppvis 150 ml iskall koncentrerad svavelsyra (håll temperaturen under 5øC). Efter tillsats tillsätt vatten för att lösa upp fällningen och extrahera med eter två gånger. Torka, indunsta etern i vakuum och destillera (70/0,7 eller 102/5) för att få ca 98 g 2-octenosyra (I). 95 g (I) i 300 ml eter; kyl till -5øC och tillsätt långsamt en lösning av ett överskott av diazometan i eter torkad över KOH och låt reagera i ungefär en timme. Låt stå i tolv timmar, indunsta i vakuum och destillera (91/17) för att få ca 94 g klar metyl-2-oktenoat (II). Till 16,3 g Na i 210 ml etanol tillsätt 93 g etyl-acetoacetat (etyl-3-oxo-butanoat), värm till kokning och tillsätt droppvis 92 g (II) under 20 minuter. Filtrera, tvätta med etanol och lös upp fällningen i 800 ml vatten. Kyl till 0 °C och tillsätt långsamt 80 ml iskall koncentrerad HCl till fällningen. Filtrera, tvätta med vatten och ligroinera för att få ca 108 g 6-karbetoxi-4,5-dihydroolivetol (III) (omkristallisera från petroleumeter). Till 104 g (III) i 260 ml isättika vid rumstemperatur under god omrörning, tillsätt droppvis under en timme 69 ml brom. Värm fyra till fem timmar vid 60o C, kyl och tillsätt 300 ml vatten och låt stå tolv timmar. Olja avskiljs som fälls ut vid omrörning och gnuggning. Filtrera, tvätta med vatten tills den är färglös (omkristallisera från ligroin, omkristallisera från isättika och fäll ut med vatten) för att få ca 86 g 6-karbetoxi-2,4-dibromolivetol (IV). 0,035 g palladium-kol-katalysator i 25 ml hydrogeneringsflaska. Mättas med H2 (tryck - 2,8 kg/cm2) och tillsätt 0,33 g (IV) i 5 ml isättika, som tar upp 39,5 cm3 H2 vid atmosfärstryck under 1 1/2 timme vid 60-70 °C. Filtrera och surgör vid 0øC med iskall 6N HCl. Extrahera med eter och torka, indunsta i vakuum. Omkristallisera oljan från ligroin och sedan från isättika genom att tillsätta vatten för att få ca 0,2 g 6-karbethoxyolivetol (V). (IV) kan också hydrogeneras vid rumstemperatur och atmosfärstryck över 1/2 g palladium-kol-katalysator genom att lösa 70 g i 500 ml 1 N NaOH. Värm 35 g (V) med 45 g NaOH i 170 ml vatten i två timmar eller tills ingen mer CO2 utvecklas. Kyl, surgör med 6N HCl och koka 3 minuter. Extrahera oljan med eter och torka, indunsta etern i vakuum (kan destilleras på Vigreux kolonn 123/0,01, oljebad 160o C) och låt oljan stå i kylskåp tills den är kristallin för att få cirka 21 g olivetol.
Olivetol
Bered 3,5-dimetoxibensoesyra enligt beskrivningen på annan plats här, och till en lösning av 18,2 g i 250 ml torr tetrahydrofuran under N2, tillsätt 1 g 85% LiH, rör om i fjorton timmar och sedan återflöde i en halv timme. Tillsätt en lösning av ca 1,3 M butyllitium i eter under omrörning och iskylning tills reaktionsblandningen ger ett positivt Gilman-test. Tillsätt sedan 500 ml isvatten, extrahera med eter och torka, indunsta i vakuum den organiska fasen för att få en gul olja som löses i lika stor mängd absolut etanol; låt stå i kylskåp tolv timmar för att fällas ut. Filtrera och indunsta i vakuum etanolen till halva volymen för att ge mer fällning för totalt 18 g 1-(3,5-dimetoxifenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) i 200 ml metanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 på kol och hydrogenera vid rumstemperatur och atmosfärstryck under två till tre timmar (eller använd annan reduktionsmetod enligt beskrivningen här); filtrera och indunsta i vakuum för att få olivetoldimetyleter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitet 1,7, avfärgad med röd fosfor) och rör om tre timmar vid 115-125øC under N. Torka, indunsta i vakuum eller häll i 100 ml isvatten och extrahera med metylenklorid; tvätta metylenklorid med vatten och torka, indunsta i vakuum (kan destillera 160-170/3-4) för att få 3,5 g olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metod I
Denna metod ger cirka 50% utbyte för THC och cirka 90% för 1',1'-dimetylpentylanalogen. Olivetol 4,74 g (eller ekvimolär mängd av analog), 4,03 g (+) cis eller trans p-metadien (2,8)-ol-1 (den racemiska föreningen kan användas men utbytet blir hälften), 0,8 g p-toluensulfonsyra i 250 ml bensen; återflöde två timmar (eller använd 0,004 mol trifluorättiksyra och återflöde fem timmar). Kyl, tillsätt eter, tvätta med NaHCO3 och torka, avdunsta i vakuum för att få cirka 9 g blandning (kan kromatografera på 350 g kiselgelbensen eluerar THC; bensen: eter 98:2 eluerar en inaktiv produkt; sedan bensen: eter 1:1 eluerar oreagerad olivetol; avdunsta i vakuum för att återvinna olivetol).
Metod 2
Lös olivetol eller analog och p-mentadienol eller p-metatrien (1,5,8) i 8 ml flytande SO2 i en bomb och låt smälta i 70 timmar vid rumstemperatur. Fortsätt enligt ovan för att få ca 20 % utbyte. L (-)-delta-1(6)-THC. Omvandla (-) alfa-pinen till (-) verbenol. Tillsätt 1M(-) verbenol (racemisk verbenol ger halva utbytet), 1M olivetol eller analog med metylenklorid som lösningsmedel. Tillsätt BF3-etherat och låt stå i rumstemperatur en halvtimme för att få cirka 35% utbyte efter indunstning i vakuum eller rening enligt ovan för att återvinna olivetol som inte reagerat. Lösningsmedel och katalysator som används i metod 1 ovan kommer förmodligen också att fungera. Antingen cis- eller transverbenol kan användas. I JCS-papperet tillsätts 1 g BF3-etherat till en lösning av 1 g olivetol och 1,1 g verbenol i 200 ml metylenklorid och får stå i två timmar vid rumstemperatur. I JACS 94,6164 (1972) rekommenderas två timmar vid -10 °C och därefter en halvtimme vid rumstemperatur samt användning av cis-verbenol i stället för trans-verbenol (den senare bryts gradvis ned vid rumstemperatur). Reaktionen utförs också under kväve, med användning av dubbelt så mycket verbenol som olivetol, 0,85 ml BF3-etherat och 85 ml metylenklorid/g verbenol (båda nydestillerade över kalciumhydrid) för att ge ca. 50 % utbyte. Se även JACS 94,6159(1972) för användning av citral och Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) för användning av p-TSA. Vid syntesen av THC med verbenol är cis-isomeren att föredra framför trans-isomeren eftersom den senare sönderfaller vid rumstemperatur. Pinene eller cawone ger aktiva THC.
Metod 3
L(-)-delta-1 och delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karenoxid (2-epoxikaren), 1M olivetol eller analog, 0,05 M p-toluensulfonsyra i 10L bensen; återflöde två timmar och indunstning i vakuum (eller kan separera den oreagerade olivetolen enligt ovan) för att få cirka 30% utbyte THC. Olivetol kan också separeras enligt beskrivningen nedan. För syntes av 2-epoxikaren (delta-4-karenoxid) från delta-4-karen (beredning ges senare) se beredning av p-metadienol (metod 2). 3-karenoxid ger 20% utbyte av delta-1 (6) THC.
Metoder för racemisk THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol eller analog, 0.3 M POCl3, reflux fyra timmar i 1 L bensen och avdunsta i vakuum eller häll i överskott av mättad NaHCO3 och extrahera med utspädd NaOH för att återvinna olivetol som inte reagerat. Torka och avdunsta i vakuum bensenskiktet för att få THC.
Delta-1(6) THC från cannabidiol
Reflux 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluensulfonsyra (eller 0,003 M trifluorättiksyra) i 50 ml bensen i 1 1/2 timmar. Indunsta i vakuum för att få ca 0,7 g THC. Alternativt tillsätt 1,8 g cannabidiol till 100 ml 0,005 N HCl och återflöd fyra timmar. Fortsätt enligt ovan för att få ca 0,5 g THC.
Kväveanaloger av Delta-3 THC
5,4 g olivetol eller 0,03M analog, 5,8 g 4-karbetoxi-N-benzyl-3-piperidonhydroklorid eller 0,03M analog ger en gammal och klumpig syntes, och Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), del 3, kap. IX-XII (1962) ger information om besläktade föreningar) i 10 ml koncentrerad svavelsyra. Den koncentrerade svavelsyran tillsätts droppvis under kylning. Tillsätt 3 ml POCl3 och rör om i rumstemperatur i 24 timmar. Neutralisera med NaHCO3 för att fälla ut 2,3 g (I). Filtrera; tvätta fällningen med NaHCO3 och omkristallisera från acetonitril. Lös upp 4,3 g (I) i 30 ml anisol och tillsätt 0,1 M metyl-MgI i 50 ml anisol. Rör om 12 timmar och indunsta i vakuum eller syra med svavelsyra, neutralisera med NaHCO3 och filtrera; tvätta för att få 2,4 g N-bensylanalog av THC. Återvinn olivetol som inte reagerat som vanligt.
5-aza-analogerna som ges i JOC-ref. verkar vara aktiva men de använder pyronmellanprodukten från vissa vägar för THC-syntes för en föregångare.
Delta-1(6) THC
Denna syntetiska väg gör det möjligt att fortsätta från alkylresorcinol dimetyleter utan att använda en förening av typen verbenol eller cyklohexanon.
Syntes av olivetolaldehyd
Till en omrörd lösning av fenyllitium (1,6 g brombenzen och 0,16 g Li) i 50 ml eter, tillsätt 0,01 M olivetoldimetyleter (eller analog -- se på annan plats här för beredning) i 5 ml eter och återlopp 4 timmar. Tillsätt 5 ml N-metylformanilid, återlopp 1 timme och tvätta med 2x50 ml utspädd svavelsyra, 50 ml vatten, 25 ml mättad NaCl och torka, indunsta i vakuum etern (kan lösas i bensen och filtreras genom 100 g aluminiumoxid) för att få 60% utbyte av dimetylolivetolaldehyden (I) (omkristallisera från eter-pentan). Kan återvinna oreagerat utgångsmaterial genom att återflöda vakuumdestillatet 3 timmar med överskott av 10% HCl, avlägsna det organiska skiktet och extrahera det vattenhaltiga skiktet med eter: tvätta och torka, avdunsta i vakuum de kombinerade eterskikten. I en 200 ml rundkolv med 3 halsar, omrörare, återflödeskondensor, dropptratt och kväveinloppsrör införs en snabb kväveström och i den ström som kommer från den centrala halsen skärs 1,5 g litium i ca 70 bitar och droppas i kolven som innehåller ca 25 ml torr eter. Placera armaturerna på plats, sakta ner kväveströmmen och tillsätt 1/2 av lösningen av 9,2 g n-butylklorid i 25 ml torr eter. Starta omrörningen och tillsätt resten av n-butylkloriden i en takt som ger en lätt återflöde. Fortsätt omrörningen och återflödet i 2 timmar och tillsätt 15 ml olivetoldimetyleter i 25 ml torr eter. Refluxera i 2 timmar och tillsätt droppvis en lösning av 15 ml N-metylformanilid i 25 ml torr eter under omrörning med en hastighet som är tillräcklig för att åstadkomma reflux. Fortsätt omrörningen 1 timme, behandla med 3% svavelsyra och häll sedan i överskott av denna syra. Avlägsna det övre skiktet och extrahera vattenskiktet två gånger med eter. Tvätta kombinerade eterskikt med utspädd vattenhaltig NaHCO3 och vatten och torka, avdunsta i vakuum etern (kan destillera 148-52/0,3) för att få 78% (I). JACS 65,361(1943). En blandning av 6,5 g (I) (eller analog), 20 ml pyridin, 1 ml piperidin och 9 g malonsyra värms på ångbad i 1 timme. Tillsätt ytterligare 1 g malonsyra och värm ytterligare 1/2 timme. Refluxa 1/2 timme och häll i överskott av isad 10% HCl under omrörning ibland under 2 timmar. Filtrera och torka för att få 6 g 2,6-dimetoxi-4-n-amykinnaminsyra (II) (omkristallisera från etanol). 10 g (II), 40 ml 80 % isopren och 40 ml torr xylen eller toluen upphettas i en autoklav vid 185 °C i 15 timmar. Kyl, späd med 160 ml petroleumeter och skaka med 100 ml mättad aq. Na2CO3. Låt stå och separera det mellersta skiktet. Tvätta mellanskiktet med en blandning av petroleumeter och utspädd Na2CO3 och separera återigen mellanskiktet och behandla med 75 ml 10% HCl och 75 ml eter. Skaka, separera det vattenhaltiga skiktet och tvätta etern 3 gånger med vatten. Torka och indunsta etern i vakuum och lös upp återstoden i petroleumeter. Det fasta ämne som avgår efter ca 10 minuter är oförändrat (II). Filtrera och låt stå i kylskåp över natten och torka och indunsta i vakuum för att fälla ut ca 7 g av 1-metyl-5 (2,6-dimetoxi-4-n-amylfenyl)-1-cyklohexen-4-COOH (III) (omkristallisera från petroleumeter). 1 g (III) i 5 ml torr eter tillsätts till 10 ml 3M MeMgI (från 0,21 g Mg och 1,2 g metyljodid) i eter, upphettas till 130 °C för att avdunsta lösningsmedlet och oljan hålls vid en badtemperatur på 165 °C i 1/2 timme. Kyl i torris-acetonbad och tillsätt försiktigt ammoniumklorid-isvattenblandning för att sönderdela överskottet av Grignard-reagens. Syra med utspädd HCl och extrahera med eter. Tvätta med NaCl, utspädd K2CO3, NaCl och torka, indunsta i vakuum för att få dimetylderivatet (IV). Reflux (IV) i 25 ml bensen med 100 mg p-toluensulfonsyra i 1 timme med en Dean-Stark-fälla och torka, indunstas i vakuum (eller tvätta med NaHCO3, NaCl först) för att få THC eller analog. Hydrolys av bensopyroner (för syntes se någon annanstans här) kommer att producera föreningar av typ (III) som kommer att fungera i denna syntes. Hydrolysen går till på följande sätt (JCS 926(1927)): Tillsätt 10 g av bensopyronen till 20 g 30% NaOH, kyl och skaka 1 timme med 19 ml metylsulfat. Extrahera oljan med eter och torka, indunstas i vakuum för att få estern. Syra den vattenhaltiga lösningen och filtrera, tvätta, lösa ppt. i natriumkarbonat och syra, filtrera för att få den fria syran. Både syran och estern kommer att fungera i denna syntes.
Delta-3 THC-analoger
11,6 g 5-(1,2-dimety))-heptylresorcinol eller ekvimolär mängd olivetol eller annan analog, 9,2 g 2-karbetoxi-5-metylcyklohexanon (4-karbetoxi- 1-metyl-3-cyklohexanon), 5 g POCl3, 70 ml torr bensen (skydda mot fukt med CaCl2 -rör). Koka 5 minuter (HCl-utveckling) och låt stå i rumstemperatur 20 timmar. Häll i 10% NaHCO3, separera bensenskiktet och tvätta med 3x50 ml 10% NaHCO3. Torka och indunsta bensen i vakuum och omkristallisera från 50 ml etylacetat för att få 6,6 g av pyronen (I). 4,5 g (I), 150 ml bensen; tillsätt droppvis till en lösning framställd av 7,8 g Mg, 18 ml metyljodid och 90 ml eter. Refluxa i 20 timmar och tillsätt 45 ml mättad NH4Cl. Separera det organiska skiktet och extrahera den vattenhaltiga fasen med bensen. Kombinera det organiska skiktet och bensen och torka, avdunsta i vakuum för att få THC-analogen.
Delta-3 THC-analoger från Resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-karbetoxi-1-metyl-3-cyklohexanon, 20 g polyfosforsyra; värm till 105 ° C och när den exoterma reaktionen som inträffar avtar, värm vid 140 ° C i en halvtimme. Häll på isvatten; filtrera; tvätta med vatten och omkristallisera i etanol för att få 34 g av pyronen (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproyl-Cl eller analog (för beredning se ovanstående referens, sidan 84); värm på oljebad (kan använda mineralolja) vid 120 °C tills den exoterma reaktionen avtar (HCl-utveckling). Kyl och häll i etanol. Filtrera för att få 8 g fällning (II). 3,2 g (II), 4,4 g torr AlCl3; värm på oljebad vid 170 °C i en timme. Kyl och tillsätt HCl; filtrera och lös upp fällningen i 7 ml 2N NaOH. Filtrera och surgör med HCl för att fälla ut 1,4 g (III) (omkristallisera etanol). Testa detta för aktivitet. Använd bensoyl-Cl eller bensoesyraanhydrid för att esterifiera OH-gruppen (detta kanske inte är nödvändigt), metyl-MgBr eller metyl-MgI för att metylera ketogruppen och svavelsyra för att dehydrera och hydrogenera enligt beskrivningen på annan plats här för att få THC-analogen. Eftersom den resulterande THC-analogen har sidokedjan vid 6'-positionen kanske den inte är aktiv. Detta papper ger också en syntes för THC-analoger med sidokedjan i 4'-positionen, men återigen är deras aktivitet hos människan okänd. Verbenol etc. bör fungera i denna syntes och därmed undanröja behovet av metyleringssteget.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol eller analog, 1 M citral i 10% BF3-etherat i bensen cirka åtta timmar vid 5-10øC. Extrahera olivetol som inte reagerat med utspädd NaOH och indunsta etern i vakuum för att få cirka 20% utbyte av trans THC och 20% av cis THC som kan omvandlas till den aktiva transisomeren genom att reagera med BBr3 i metylenklorid vid -20øC i 1 1/2 timmar. Alternativt kan reaktionen utföras i 1 % BF3-etherat i metylenklorid för att få 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC-analoger
7,6 g 5-n-heptylresorcinol eller analog med ekvimolär mängd, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoxi-1-metyl-3-cyklohexanon eller analog, 5,8 g POCl3 i 60 ml bensen. Refluxa 5 timmar, kyl och häll i NaHCO3 för att få ca 6 g THC-analog och 1 g mer genom att koncentrera moderluten, eller fortsätt enligt beskrivningen på annat ställe här för att återvinna oreagerad resorcinol. 3-karbetoxi- 1-metyl-2 eller 4-cyklohexanon, 2-karbetoxi-cyklohexanon, etc. kommer förmodligen också att ge aktiva THC-analoger.
Delta-3 THC-analoger
1,75 g 2-Br-4-metylbensoesyra, 1,5 g olivetol eller analog, 10 ml 1N Na OH och värm till kokning; tillsätt 0,5 ml CuSO4. Filtrera, tvätta med etanol och omkristallisera från etanol för att få (I). 10 g (I) i 150 ml bensen; tillsätt till metyl-MgI som framställts av 47,5 g metyljodid, 8 g Mg, 120 ml eter. Refluxa i femton timmar, kyl och häll på is. Tillsätt mättad NH4Cl och separera etern. Tvätta två gånger med vatten och torka och avdunsta i vakuum etern för att få THC.
Prekursorer för THC-syntes
(-)Verbenol
Racemisk alfapinen ger racemisk verbenol som ger halva utbytet av (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen i 500 ml torr bensen; värm och håll temperaturen på 60-65øC under hela processen. Tillsätt under omrörning under 20 minuter 84 g torrt (torrt över P2O5) blytetraacetat. Rör om i en halvtimme; kyl och filtrera och tillsätt filtratet till vatten. Filtrera och indunsta bensenskiktet i vakuum (kan destilleras 96-7/9) för att få 21,2 g cis-2-acetoxi-pin-3-en(I). 5 g (I) i 25 ml isättika; håll vid 20øC i en halvtimme och tillsätt vatten och extrahera med eter. Tvätta extraktet med vattenhaltig Na2CO3 och indunsta etern i vakuum (kan destillera 97-8/9) för att få 4,3 g transverbenylacetat (II). Hydrolysera (II) med NaOH för att få (-) cis- och transverbenol.
Föreningarna I-III kan eventuellt ge aktiva THC-analoger om de används i stället för olivetol vid syntesen.
45 g 1-(3,5-dimetoxifenyl)-1-hexanon(I) eller analog (för beredning se följande metoder) i 400 ml eter och 0,3 M metyl-MgI i 150 ml eter reagerar för att ge 49 g 2-(3,5-dimetoxifenyl)-2-heptanol(II). Värm 49 g (II) med 1 ml 20% svavelsyra till 105-125øC/30mm i 1 1/2 timme för att få 34 g av 2-heptenföreningen (III). 33 g (III) i 100 ml etanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI väte, 150øC för att få 26 g 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vätejodid; tillsätt 156 ml ättiksyraanhydrid och värm vid 155o C i två timmar för att få 22 g resorcinol.
Olivetol
Reducera 3,5-dimetoxibensoesyra med litiumaluminiumhydrid till 3,5-dimetoxibensylalkohol (I). Till 10,5 g (I) i 100 ml metylenklorid vid 0o C tillsätt 15 g PBr3; värm till rumstemperatur och rör om i en timme. Tillsätt lite isvatten och sedan mer metylenklorid. Separera och torka sedan, indunsta metylenkloriden i vakuum. Tillsätt petroleumeter för att fälla ut ca 11,5 g bensylbromid (II). Till 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eter vid 0ø C, tillsätt butyl (eller annan alkyl)-Li (16% i hexan) och rör om i fyra timmar vid 0ø C. Tillsätt mättad NH4Cl och extrahera med eter. Torka och indunsta etern i vakuum (kan destillera 100/0,001) för att få ca 4,5 g olivetol dimetyleter (III) eller analog. Destillera vatten från en blandning av 90 ml pyridin, 100 ml koncentrerad HCl tills temperaturen är 21 0øC. Kyl till 140 °C och tillsätt 4,4 g (III); återflöde två timmar under N2. Kyl och häll i vatten. Extrahera med eter och tvätta med NaHCO3. Gör pH 7 och torka, indunsta i vakuum för att få 3,8 g olivetol som kan kromatograferas på 200 g kiselgel (eluera med CHCl3) eller destillera (130/0,001) för att rena.
Olivetol
Lös 100 g malonsyra i 360 g torr pyridin och värm 48-52øC i 40 timmar med 100 g n-hexaldehyd (n-kapronaldehyd) eller homolog. Kyl i isbad och tillsätt under god omrörning droppvis 150 ml iskall koncentrerad svavelsyra (håll temperaturen under 5øC). Efter tillsats tillsätt vatten för att lösa upp fällningen och extrahera med eter två gånger. Torka, indunsta etern i vakuum och destillera (70/0,7 eller 102/5) för att få ca 98 g 2-octenosyra (I). 95 g (I) i 300 ml eter; kyl till -5øC och tillsätt långsamt en lösning av ett överskott av diazometan i eter torkad över KOH och låt reagera i ungefär en timme. Låt stå i tolv timmar, indunsta i vakuum och destillera (91/17) för att få ca 94 g klar metyl-2-oktenoat (II). Till 16,3 g Na i 210 ml etanol tillsätt 93 g etyl-acetoacetat (etyl-3-oxo-butanoat), värm till kokning och tillsätt droppvis 92 g (II) under 20 minuter. Filtrera, tvätta med etanol och lös upp fällningen i 800 ml vatten. Kyl till 0 °C och tillsätt långsamt 80 ml iskall koncentrerad HCl till fällningen. Filtrera, tvätta med vatten och ligroinera för att få ca 108 g 6-karbetoxi-4,5-dihydroolivetol (III) (omkristallisera från petroleumeter). Till 104 g (III) i 260 ml isättika vid rumstemperatur under god omrörning, tillsätt droppvis under en timme 69 ml brom. Värm fyra till fem timmar vid 60o C, kyl och tillsätt 300 ml vatten och låt stå tolv timmar. Olja avskiljs som fälls ut vid omrörning och gnuggning. Filtrera, tvätta med vatten tills den är färglös (omkristallisera från ligroin, omkristallisera från isättika och fäll ut med vatten) för att få ca 86 g 6-karbetoxi-2,4-dibromolivetol (IV). 0,035 g palladium-kol-katalysator i 25 ml hydrogeneringsflaska. Mättas med H2 (tryck - 2,8 kg/cm2) och tillsätt 0,33 g (IV) i 5 ml isättika, som tar upp 39,5 cm3 H2 vid atmosfärstryck under 1 1/2 timme vid 60-70 °C. Filtrera och surgör vid 0øC med iskall 6N HCl. Extrahera med eter och torka, indunsta i vakuum. Omkristallisera oljan från ligroin och sedan från isättika genom att tillsätta vatten för att få ca 0,2 g 6-karbethoxyolivetol (V). (IV) kan också hydrogeneras vid rumstemperatur och atmosfärstryck över 1/2 g palladium-kol-katalysator genom att lösa 70 g i 500 ml 1 N NaOH. Värm 35 g (V) med 45 g NaOH i 170 ml vatten i två timmar eller tills ingen mer CO2 utvecklas. Kyl, surgör med 6N HCl och koka 3 minuter. Extrahera oljan med eter och torka, indunsta etern i vakuum (kan destilleras på Vigreux kolonn 123/0,01, oljebad 160o C) och låt oljan stå i kylskåp tills den är kristallin för att få cirka 21 g olivetol.
Olivetol
Bered 3,5-dimetoxibensoesyra enligt beskrivningen på annan plats här, och till en lösning av 18,2 g i 250 ml torr tetrahydrofuran under N2, tillsätt 1 g 85% LiH, rör om i fjorton timmar och sedan återflöde i en halv timme. Tillsätt en lösning av ca 1,3 M butyllitium i eter under omrörning och iskylning tills reaktionsblandningen ger ett positivt Gilman-test. Tillsätt sedan 500 ml isvatten, extrahera med eter och torka, indunsta i vakuum den organiska fasen för att få en gul olja som löses i lika stor mängd absolut etanol; låt stå i kylskåp tolv timmar för att fällas ut. Filtrera och indunsta i vakuum etanolen till halva volymen för att ge mer fällning för totalt 18 g 1-(3,5-dimetoxifenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) i 200 ml metanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 på kol och hydrogenera vid rumstemperatur och atmosfärstryck under två till tre timmar (eller använd annan reduktionsmetod enligt beskrivningen här); filtrera och indunsta i vakuum för att få olivetoldimetyleter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitet 1,7, avfärgad med röd fosfor) och rör om tre timmar vid 115-125øC under N. Torka, indunsta i vakuum eller häll i 100 ml isvatten och extrahera med metylenklorid; tvätta metylenklorid med vatten och torka, indunsta i vakuum (kan destillera 160-170/3-4) för att få 3,5 g olivetol.