Sinteza trimeperidina (Promedol)

[G.Patton]

Uvod

Sililacija (1) z mešanico trimetilklorosilana in NaI v prisotnosti Et3N v MeCN vodi do nastanka 2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadiena (2) v 82,3-odstotnem izkoristku. Z izvedbo reakcije v raztopini MeCN z dodatkom NaI je mogoče znatno povečati izkoristek želenega sililoksi-diena (2) v primerjavi z. Ugotovili smo, da dodatek acetaldehidnih acetalov k (2) v prisotnosti ZnCl2 kot katalizatorja poteka pod pogoji 1,2-dienskega sistema z nastankom 5-alkoksi-2-metil-1-heksen-3-onov (3) v 60-68-% izkoristku. Slednji se v reakciji z MeNH2 v vodno-alkoholnem mediju zlahka pretvorijo v keton (4). Ugotovljeno je bilo, da metoksi derivat (3) zlahka reagira z MeNH2, pri čemer nastane piperidon (4) v 72-80 % izkoristku. Razvita je bila nova izboljšana tristopenjska pot sinteze (4), ki se začne iz metil-izopropenil ketona s skupnim izkoristkom na tretji stopnji 40-44 %.

Izvedba reakcije adicije fenilitiuma na 1,2,5-trimetilpiperidon-4 (4) pri -10 °C in -40 °C vodi do povečanja izkoristka promedola (5) na 45 % oziroma 49 %, vendar je pri teh temperaturah količina stranskih reakcij še vedno precej velika. Ko temperatura pade na -70 °C, se selektivnost postopka močno poveča, zato se tudi izkoristek promedola (5) poveča do 87 %. Nadaljnje znižanje temperature ne privede do znatnega povečanja izkoristka, omejuje pa ga temperatura zmrzovanja dietiletra. Izvedba reakcije pri temperaturi -70 °C in ekvimolarnem razmerju fenilitija in 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) povzroči le rahlo zmanjšanje izkoristka Promedola, kar posredno kaže na skoraj popolno zatrtje stranskih reakcij pri tej temperaturi. Razmeroma majhen izkoristek promedola pri uporabi fenilmagnezijevega bromida je mogoče razložiti z njegovo manjšo reaktivnostjo v primerjavi s fenillitijem.

Oprema in steklovina.

• 500 ml, 2 L in/ali 5 L bučke z okroglim dnom s tremi vrati;
• 50 mL erlenmajerica v obliki hruške;
• laboratorijski termometer(-i) (-100 °C do 200 °C) z nastavkom za bučko;
• ogrevano magnetnomešalo;
• Običajni lijak;
• Filtrirni papir;
• laboratorijska tehtnica (primerna od 0,1 do 500 g);
• 100 mL lijak za kapljanje;
• povratni hladilnik;
• 1 L Buchnerjeva bučka in lij;
• 1 L in/ali 5 L ločilni lijaki;
• 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 čaše;
• 250 mL, 500 mL in 1000 mL Erlenmeyerjeve bučke;
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparata;
• Naprava za vakuumsko destilacijo;
• Rotacijski uparjalnik;
• Vakuumski vir;
• pH indikatorski papir;
• dušikov ali argonov balon 10-20 l - neobvezno;
• Vodna kopel;
• Dewarjeva kopel - neobvezno;
• steklena palica.

Reagenti.

• 24,3 g (0,16 mola) natrijevega jodida (NaI);
• 16 g (0,12 mola) metil izopropenil ketona;
• 80 ml acetonitrila (MeCN);
• 16,3 g (0,16 mola) trietilamin (Et3N);
• 17,5 g (0,16 mola) Me3SiCl;
• ~100 g natrijevega bikarbonata (NaHCO3);
• ~300 mL pentana;
• ~2 L destilirane vode;
• ~200 g brezvodnega magnezijevega sulfata (MgSO4);
• ~200 g Kalijev karbonat, brezvodni (K2CO3) - neobvezno;
• 90 g (1 mol) dimetilacetala acetaldehida;
• 295 ml 15-odstotna brezvodna raztopina cinkovega klorida (ZnCl2) etil acetata;
• ~ 700 mL dietiletra (Et2O);
• 5 mL (0,032 mola) metilamin (MeNH2) 20 % vodna raztopina;
• 3,5 mL metanola (MeOH);
• ~250 mL Klorovodikova kislina (HCl), 18 % vodna raztopina;
• ~ 100 g natrijevega hidroksida (NaOH);
• 1100 mL 1 M raztopine fenilitija v dietiletru;
• suhi led (trdni CO2) za -78 °C - neobvezno;
• 209 g propionil klorida;
• ~1500 mL benzena;
• 500 mL 2-propanola;

1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidol propionat hidroklorid:
vrelišče: 348,2 °C pri 760 mm Hg;
tališče: 221-222 °C;
molekulska masa: 311,847 g/mole;
gostota:
CAS številka: 125-80-4.

Postopek

2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadien (2)
V 500-mililitrski bučki z okroglim dnom s tremi grli smo ob močnem mešanju dodali 24,3 g (0,16 mola) kalciniranega NaI k mešanici 16 g (0,16 mola) in 1,5 g (0,5 mola) žgane kisline.12 mol) metilizopropenil ketona (1), 80 ml MeCN in 16,3 g (0,16 mol) Et3N, nato pa smo po kapljicah dodali 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl. Reakcijsko zmes smo mešali 15 min pri 25 °C, nato pa 1 h pri 70 °C s povratnim hladilnikom, nato smo jo ohladili in dodali 120 mL nasičene raztopine NaHCO3. Usedlino smo filtrirali skozi Buchnerjevo bučko in lijak, organsko plast smo temeljito ekstrahirali s pentanom, ekstrakt splaknili z vodo in posušili nad MgSO4. Po destilaciji smo dobili 15,3 g ( 82,3 %) (2), bp 42°С (20 mm Hg) v obliki gibljive brezbarvne tekočine.

5-metoksi-2-metil-l-heksen-3-on (3)
Mešanici 90 g (1 mol) dimetilacetala acetaldehida in 295 ml 15% raztopine ZnCl2 v brezvodnem etil acetatu smo v 40 min po kapljicah dodajali 100,3 g (0,66 mola) (2). Opazili smo spontano segrevanje zmesi na 35 °C. Reakcijsko zmes smo mešali 1 uro pri 40 °C, nato smo jo ohladili na 20 °C in jo obdelali z nasičeno raztopino NaHCO3 (500 mL). Organsko plast smo ločili, vodno plast pa temeljito ekstrahirali z etrom. Združeno organsko plast in etrske ekstrakte smo posušili nad K2CO3 (ali MgSO4). Po destilaciji produkta smo dobili 62 g (68,2 % ) 5-metoksi-2-metil-1-heksen-3-ona (3), bp 77 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimeti-4-piperidon (4)
Zmes 3,4 g (0,024 mola) (3), 5 ml 20 % vodne raztopine MeNH2 (0,032 mola) in 3,5 ml MeOH smo 4 h segrevali v zaprti ampuli (ali tesno zaprti bučki) pri 60 °C na vodni kopeli. Mešanico smo nato ohladili, jo do kisle reakcije zakisali z 18 % HCl, MeOH izpareli v rahlem vakuumu in reakcijsko zmes ekstrahirali z etrom, da smo odstranili nevtralne produkte. Mešanico smo nato ohladili, jo obdelali s trdno alkalijo (NaOH/KOH) in temeljito ekstrahirali z etrom. Eterski ekstrakt smo posušili nad MgSO4. Po destilaciji smo dobili 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidin hidroklorid (5)
Molsko razmerje 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) in fenillitija je 1:1,1. V 1100 ml 1 M raztopine fenilitija v dietiletru v inertni atmosferi pri temperaturi -70 °C dodamo raztopino 141 g 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4 ) v 200 ml suhega dietiletra. Po 2 urah mešanja pri -70 °C dodamo 112 g propionilklorida, temperaturo dvignemo na 20-25 °C in mešamo 1 uro. Nato reakcijsko maso previdno zakisamo z razredčeno klorovodikovo kislino, ločimo etrsko plast, vodno plast ekstrahiramo z benzenom (2 × 100 mL). Vodni plasti se doda 1 L benzena in alkalizira z 20 % raztopino natrijevega hidroksida do pH 10-11. Ločimo benzenski sloj, vodni sloj ekstrahiramo z benzenom (2 × 200 mL). Iz kombiniranega benzenovega ekstrakta se destilira topilo, ostanek se destilira v vakuumu (1 mm Hg), pri čemer se zbere frakcija v območju 120-148 °C (pri 1 mm Hg). Destilat se raztopi v 800 ml benzena, doda se 97 g propionilklorida in reakcijska masa se pusti 12 ur pri sobni temperaturi. Nastalo oborino ločimo s filtracijo, speremo z benzenom, posušimo in rekristaliziramo iz 2-propanola. Dobimo 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidin hidroklorida (5). Izplen 86,9 %.

Lahko se odločite, da za reakcijo ne ustvarite znižane temperature in inertne atmosfere, vendar se bo izkoristek reakcije zmanjšal (preberite Uvod).

 

[1thejew1]

Če bi dodali N-fenetil, ali bi se učinkovitost izboljšala, se sprašujem, spomnim se, da sem v janseensovih patentih videl veliko zanimivih kemikalij med meperidinom in fentanili, im just too utred ATM to remember off the top of my heaf