Povzeto po Vespijaru
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Ta metoda daje približno 50 % izkoristek za THC in približno 90 % za 1',1'- dimetilpentilni analog. Olivetol 4,74 g (ali ekvimolarna količina analoga), 4,03 g (+) cis ali trans p-metadien (2,8)-ol-1 (lahko se uporabi racemična spojina, vendar bo izkoristek polovičen), 0,8 g p-toluensulfonske kisline v 250 ml benzena; refluks dve uri (ali uporabite 0,004 mola trifluorocetne kisline in refluks pet ur). Ohladimo, dodamo eter, speremo z NaHCO3 in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo približno 9 g mešanice (kromatografsko na 350 g silikagela benzen eluira THC; benzen:eter 98:2 eluira neaktivni produkt; nato benzen:eter 1:1 eluira nereagirani olivetol; izparevamo v vakuumu, da dobimo olivetol).
Metoda 2
Olivetol ali analog in p-mentadienol ali p-metatrien (1,5,8) raztopimo v 8 ml tekočega SO2 v bombi in 70 ur topimo pri sobni temperaturi. Nadaljujte kot zgoraj, da dobite približno 20-odstotni izkoristek. L (-)-delta-1(6)- THC. Pretvorite (-) alfa- pinen v (-) verbenol. Dodajte 1M(-) verbenol (racemični verbenol bo dal polovični izkoristek), 1M olivetol ali analog z metilen kloridom kot topilom. Dodamo BF3 eterat in pustimo stati pri sobni temperaturi pol ure, da dobimo približno 35-odstotni izkoristek po izhlapevanju v vakuumu ali čiščenju, kot je navedeno zgoraj, da pridobimo nereagirani olivetol. Topilo in katalizator, uporabljena v metodi 1 zgoraj, bosta verjetno prav tako ustrezala. Uporabi se lahko cis ali trans verbenol. V dokumentu JCS se raztopini 1 g olivetola in 1,1 g verbenola v 200 ml metilen klorida doda 1 g BF3-eterata in pusti stati dve uri pri sobni temperaturi. JACS 94,6164(1972) priporoča dve uri pri -10øC, nato pol ure pri sobni temperaturi in uporabo cis in ne trans verbenola (slednji pri sobni temperaturi postopoma razpade). Reakcija poteka tudi pod dušikom, pri čemer se uporabi dvakrat več verbenola kot olivetola, 0,85 ml BF3 eterata in 85 ml metilen klorida/g verbenola (oboje sveže destilirano nad kalcijevim hidridom), da se dobi približno 1,5 ml verbenola. 50 % izkoristek. Glej tudi JACS 94,6159(1972) za uporabo citrala in Arzneima. Forsch. 22,1995 (1972) za uporabo p-TSA. Pri sintezi THC z verbenolom je cis-izomer boljši od trans-izomera, ker slednji pri sobni temperaturi razpade. Pinen ali kavon dajeta aktivni THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 in delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oksida (2-epoksikaren), 1M olivetola ali analoga, 0,05 M p-toluensulfonske kisline v 10L benzena; dve uri refluksa in izhlapevanje v vakuumu (ali lahko ločimo nereagirani olivetol kot zgoraj), da dobimo približno 30 % izkoristek THC. Olivetol lahko ločimo tudi, kot je opisano spodaj. Za sintezo 2-epoksikarena (delta-4 karen oksida) iz delta-4 karena (priprava je navedena pozneje) glej pripravo p-metadienola (metoda 2). S 3-karenovim oksidom dobimo 20-odstotni izkoristek delta-1(6) THC.
Metode za racemični THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol ali analog, 0,3 M POCl3, štiri ure refluksa v 1 L benzena in izhlapevanje v vakuumu ali prelivanje v presežek nasičenega NaHCO3 in ekstrakcija z razredčenim NaOH, da pridobimo nereagirani olivetol. Sušimo in v vakuumu izparimo benzenski sloj, da dobimo THC.
Delta-1(6) THC iz kanabidiola
1 g kanabidiola, 60 mg p-toluensulfonske kisline (ali 0,003 M trifluoroocetne kisline) v 50 ml benzena refluksiramo 1 uro in pol. Izparite v vakuumu, da dobite približno 0,7 g THC. Lahko pa 1,8 g kanabidiola dodamo v 100 ml 0,005 N HCl in štiri ure refluksiramo. Nadaljujte kot zgoraj, da dobite približno 0,5 g THC.
Dušikovi analogi delta-3 THC
5,4 g olivetola ali 0,03M analoga, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidon hidroklorida ali 0,03M analoga dajo staro in nerodno sintezo in Heterociklične spojine, Klingenberg (ur.), 3. del, poglavja. IX-XII (1962) navaja informacije o sorodnih spojinah) v 10 ml koncentrirane žveplove kisline. Koncentrirano žveplovo kislino je treba dodajati po kapljicah in ob hlajenju. Dodamo 3 ml POCl3 in 24 ur mešamo pri sobni temperaturi. Nevtralizirajte z NaHCO3, da se obori 2,3 g (I). Filtriramo; oborino speremo z NaHCO3 in rekristaliziramo iz acetonitrila. Raztopimo 4,3 g (I) v 30 ml anizola in dodamo 0,1 M metil MgI v 50 ml anizola. Mešamo 12 ur in izparevamo v vakuumu ali zakisamo z žveplovo kislino, nevtraliziramo z NaHCO3 in filtriramo; speremo, da dobimo 2,4 g N-benzil analoga THC. Neurejeni olivetol obnovimo kot običajno.
Zdi se, da so 5-aza analogi, navedeni v JOC ref., aktivni, vendar za prekurzor uporabljajo pironski intermediat iz nekaterih poti sinteze THC.
Delta-1(6) THC
Ta sintetična pot omogoča, da se izhaja iz dimetil etra alkilresorcinola, ne da bi uporabili spojino tipa verbenol ali cikloheksanon.
Sinteza olivetol aldehida
Mešani raztopini fenillitija (1,6 g bromobenzena in 0,16 g Li) v 50 ml etra dodamo 0,01 M olivetol dimetil etra (ali analoga - za pripravo glejte drugje tukaj) v 5 ml etra in refluksiramo 4 ure. Dodamo 5 ml N-metilformanilida, refluksiramo 1 uro in speremo z 2x50 ml razredčene žveplove kisline, 50 ml vode, 25 ml nasičenega NaCl in posušimo, izparimo eter v vakuumu (lahko ga raztopimo v benzenu in filtriramo skozi 100 g aluminijevega oksida), da dobimo 60 % izplen dimetilolivetol aldehida (I) (rekristaliziramo iz etra-pentana). Neurejeno izhodno snov lahko pridobimo tako, da vakuumski destilat 3 ure refluksiramo s presežkom 10 % HCl, odstranimo organsko plast in vodno plast ekstrahiramo z etrom: speremo in osušimo, združene etrske plasti izparimo v vakuumu. V 200 ml bučko z okroglim dnom s tremi vrati, mešalnikom, povratnim hladilnikom, kapljalnim lijem in dušikovo dovodno cevjo uvedemo hiter tok dušika in v toku, ki izhaja iz osrednjega vratu, razrežemo 1,5 g litija na približno 70 koščkov ter jih vržemo v bučko, ki vsebuje približno 25 ml suhega etra. Namestimo armature, upočasnimo tok dušika in dodamo 1/2 raztopine 9,2 g n-butilklorida v 25 ml suhega etra. Začnite mešati in dodajte preostanek n-butilklorida s hitrostjo, ki omogoča blag refluks. Nadaljujemo z mešanjem in refluksom 2 uri ter dodamo 15 ml olivetol dimetil etra v 25 ml suhega etra. Refluksiramo 2 uri in po kapljicah dodamo 15 ml raztopine N-metilformanilida v 25 ml suhega etra, pri čemer mešamo s takšno hitrostjo, da se doseže refluksiranje. Nadaljujemo z mešanjem 1 uro, obdelamo s 3-odstotno žveplovo kislino in nato vlijemo presežek te kisline. Odstranimo zgornjo plast in vodno plast dvakrat ekstrahiramo z etrom. Združene etrske plasti speremo z razredčenim vodnim NaHCO3 in vodo ter posušimo, eter izparimo v vakuumu (lahko destiliramo 148-52/0.3), da dobimo 78 % (I). JACS 65,361(1943). Mešanico 6,5 g (I) (ali analoga), 20 ml piridina, 1 ml piperidina in 9 g malonske kisline segrevamo 1 uro na parni kopeli. Dodamo še 1 g malonske kisline in segrevamo še 1/2 ure. Refluksira se 1/2 ure, nato pa se vlije v presežek ledene 10 % HCl, pri čemer se občasno meša 2 uri. Filtriramo in posušimo, da dobimo 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicinske kisline (II) (rekristaliziramo iz etanola). 10 g (II), 40 ml 80% izoprena in 40 ml suhega ksilena ali toluena se 15 ur segreva v avtoklavu pri 185øC. Ohladimo, razredčimo s 160 ml petroletra in pretresemo s 100 ml nasičenega vodnega Na2CO3. Pustimo stati in ločimo srednjo plast. Srednjo plast speremo z mešanico petroletra in razredčenega vodnega Na2CO3 ter ponovno ločimo srednjo plast in jo obdelamo s 75 ml 10 % HCl in 75 ml etra. Pretresemo, ločimo vodno plast in eter trikrat speremo z vodo. Eter posušimo in izparevamo v vakuumu, ostanek pa raztopimo v petroletru. Trdna snov, ki se po približno 10 minutah izloči, je nespremenjena (II). Filtriramo in pustimo stati v hladilniku čez noč ter posušimo in izparimo v vakuumu, da izločimo približno 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksen-4-COOH (III) (rekristaliziramo iz petroletra). 1 g (III) v 5 ml suhega etra se doda 10 ml 3M MeMgI (iz 0,21 g Mg in 1,2 g metiljodida) v etru, segreje na 130øC, da izhlapi topilo, in olje se 1/2 ure hrani pri temperaturi 165øC. Ohladimo v kopeli iz suhega ledu in acetona ter previdno dodamo mešanico amonijevega klorida in ledene vode, da se razgradi odvečni Grignardov reagent. Zakisamo z razredčeno HCl in ekstrahiramo z etrom. Izperemo z NaCl, razredčenim K2CO3, NaCl in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo dimetil derivat (IV). Refluks (IV) v 25 ml benzena s 100 mg p-toluensulfonske kisline 1 uro z Dean-Stark pastjo in posušimo, izparimo v vakuumu (ali najprej speremo z NaHCO3, NaCl), da dobimo THC ali analog. S hidrolizo benzopironov (za sintezo glejte drugje tukaj) bodo nastale spojine tipa (III), ki bodo delovale v tej sintezi. Hidroliza poteka na naslednji način (JCS 926(1927)): Dodamo 10 g benzopirona v 20 g 30-odstotnega NaOH, ohladimo in stresamo 1 uro z 19 ml metilsulfata. Olje ekstrahiramo z etrom in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo ester. Vodno raztopino zakisamo in filtriramo, speremo, ppt. raztopimo v natrijevem karbonatu in zakisamo, filtriramo, da dobimo prosto kislino. V tej sintezi bosta delovala tako kislina kot ester.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptil resorcinola ali ekvimolarna količina olivetola ali drugega analoga, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metil cikloheksanona (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanon), 5 g POCl3, 70 ml suhega benzena (zaščitimo pred vlago s cevko CaCl2). Zavremo 5 minut (razvoj HCl) in pustimo stati pri sobni temperaturi 20 ur. Prelijemo v 10 % NaHCO3, ločimo plast benzena in speremo s 3x50 ml 10 % NaHCO3. Benzen posušimo in izparevamo v vakuumu ter rekristaliziramo iz 50 ml etil acetata, da dobimo 6,6 g pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml benzena; po kapljicah dodamo raztopini, pripravljeni iz 7,8 g Mg, 18 ml metil jodida in 90 ml etra. Refluksiramo 20 ur in dodamo 45 ml nasičenega NH4Cl. Organsko plast ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z benzenom. Združimo organsko plast in benzen ter posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo analog THC.
Analogi delta-3 THC iz resorcinola
22 g resorcinola, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona, 20 g polifosforne kisline; segrejemo na 105øC in ko se eksotermna reakcija umiri, segrevamo pri 140øC pol ure. Prelijemo na ledeno vodo; filtriramo; speremo z vodo in rekristaliziramo z etanolom, da dobimo 34 g pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl ali analoga (za pripravo glej zgornjo referenco, stran 84); segrevamo na oljni kopeli (lahko uporabimo mineralno olje) pri 120øC, dokler eksotermna reakcija ne popusti (izločanje HCl). Ohladimo in prelijemo v etanol. Filtriramo, da dobimo 8 g oborine (II). 3,2 g (II), 4,4 g suhega AlCl3; eno uro segrevamo na oljni kopeli pri 170øC. Ohladimo in dodamo HCl; filtriramo in raztopimo oborino v 7 ml 2N NaOH. Filtriramo in zakisamo s HCl, da izločimo 1,4 g (III) (rekristaliziramo v etanolu). Preizkusite to za aktivnost. Uporabite benzoil-Cl ali benzojev anhidrid za esterifikacijo OH skupine (morda to ni potrebno), metil MgBr ali metil MgI za metiliranje keto skupine ter žveplovo kislino za dehidracijo in hidrogeniranje, kot je opisano drugje, da dobite analog THC. Ker ima dobljeni analog THC stransko verigo v položaju 6', morda ne bo aktiven. V tem dokumentu je navedena tudi sinteza analogov THC s stransko verigo v položaju 4', vendar njihova aktivnost pri človeku ni znana. Verbenol itd. bi moral delovati v tej sintezi, s čimer bi se izognili potrebi po koraku metilacije.
Delta-1(6) THC
1 M olivetola ali analoga, 1 M citrala v 10 % BF3 eteratu v benzenu približno osem ur pri 5-10øC. Neurejeni olivetol ekstrahiramo z razredčenim NaOH in eter izparevamo v vakuumu, da dobimo približno 20 % izkoristka trans THC in 20 % cis THC, ki ga lahko pretvorimo v aktivni trans izomer z reakcijo z BBr3 v metilenkloridu pri -20øC za 1 1/2 ure. Reakcijo lahko izvedemo tudi v 1 % BF3 eteratu v metilen kloridu, da dobimo 20 % Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptil resorcina ali ekvivalentna količina analoga, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona ali analoga, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzena. 5 ur refluksiramo, ohladimo in prelijemo v NaHCO3, da dobimo približno 6 g analoga THC in še 1 g s koncentriranjem matične lužine, ali pa nadaljujemo, kot je opisano drugje, da pridobimo nereagirani resorcinol. Tudi 3-karbetoksi- 1-metil-2 ali 4-cikloheksanon, 2-karbetoksi-cikloheksanon itd. bodo verjetno dali aktivne analoge THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g 2-Br-4-metil-benzojske kisline, 1,5 g olivetola ali analoga, 10 ml 1N Na OH in segrejemo do vrenja; dodamo 0,5 ml CuSO4. Filtriramo; speremo z etanolom in rekristaliziramo iz etanola, da dobimo (I). 10 g (I) v 150 ml benzena; dodamo metil-MgI, pripravljenemu iz 47,5 g metiljodida, 8 g Mg, 120 ml etra. Refluksiramo petnajst ur, ohladimo in prelijemo na led. Dodamo nasičeni NH4Cl in ločimo eter. Dvakrat speremo z vodo in eter posušimo ter izparimo v vakuumu, da dobimo THC.
Prekurzorji za sintezo THC
(-)Verbenol
Iz racemičnega alfa-pinena nastane racemični verbenol, ki daje polovični izkoristek (-)verbenola.
27 g (-)alfa-pinena v 500 ml suhega benzena; segrevamo in ves čas vzdržujemo temperaturo 60-65øC. Med mešanjem v 20 minutah dodamo 84 g suhega (suhega nad P2O5) svinčevega tetraacetata. Mešamo pol ure; ohladimo in filtriramo ter filtrat dodamo v vodo. Filtriramo in v vakuumu izparevamo benzenski sloj (lahko destiliramo 96-7/9), da dobimo 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-ena(I). 5 g (I) v 25 ml ledeniške ocetne kisline; hranimo pri 20øC pol ure in dodamo vodo ter ekstrahiramo z etrom. Ekstrakt speremo z vodnim Na2CO3 in eter uparimo v vakuumu (lahko destiliramo 97-8/9), da dobimo 4,3 g transverbenil acetata (II). (II) hidroliziramo z NaOH, da dobimo (-) cis in trans verbenol.
Spojine I-III lahko dajo aktivne analoge THC, če se za sintezo uporabijo namesto olivetola.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanona (I) ali analoga (za pripravo glej naslednje metode) v 400 ml etra in 0,3 M metil-MgI v 150 ml etra reagirata, da dobimo 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanola (II). 49 g (II) z 1 ml 20-odstotne žveplove kisline segrevamo 1 uro in pol na 105-125øC/30 mm, da dobimo 34 g 2-heptenske spojine (III). 33 g (III) v 100 ml etanola, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI vodika, 150øC, da dobimo 26 g 2-heptanske spojine (IV). 26 g (IV), 118 ml 57-odstotnega vodikovega jodida; dodamo 156 ml ocetnega anhidrida in dve uri segrevamo pri 155o C, da dobimo 22 g resorcinola.
Olivetol
3,5-dimetoksibenzojsko kislino reduciramo z litijevim aluminijevim hidridom do 3,5-dimetoksibenzil alkohola (I). 10,5 g (I) v 100 ml metilenklorida pri 0o C dodamo 15 g PBr3; segrejemo na sobno temperaturo in mešamo eno uro. Dodajte malo ledene vode in nato še metilen klorid. Metilen klorid ločimo in nato posušimo ter izparimo v vakuumu. Dodamo petroletrski eter, da se obori približno 11,5 g benzilbromida (II). 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml etra pri 0ø C dodamo butil (ali drug alkil)-Li (16 % v heksanu) in mešamo štiri ure pri 0ø C. Dodamo nasičen NH4Cl in ekstrahiramo z etrom. Eter posušimo in izparevamo v vakuumu (lahko destiliramo 100/0,001), da dobimo približno 4,5 g olivetol dimetil etra (III) ali analoga. Destiliramo vodo iz mešanice 90 ml piridina in 100 ml koncentrirane HCl, dokler temperatura ne doseže 21 0øC. Ohladimo na 140øC in dodamo 4,4 g (III); dve uri refluksiramo pod N2. Ohladimo in prelijemo v vodo. Ekstrahiramo z etrom in speremo z NaHCO3. Poskrbimo za pH 7 in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo 3,8 g olivetola, ki ga lahko kromatografiramo na 200 g silikagela (eluiramo s CHCl3) ali destiliramo (130/0,001), da ga očistimo.
Olivetol
100 g malonske kisline raztopimo v 360 g suhega piridina in segrevamo 48-52øC 40 ur s 100 g n-heksaldehida (n-kapronaldehida) ali homologa. Ohladimo v ledeni kopeli in ob dobrem mešanju po kapljicah dodamo 150 ml ledeno hladne koncentrirane žveplove kisline (temperaturo vzdržujemo pod 5øC). Po dodatku dodamo vodo, da se oborina raztopi, in dvakrat ekstrahiramo z etrom. Posušimo, eter izparimo v vakuumu in destiliramo (70/0,7 ali 102/5), da dobimo približno 98 g 2-oktenojske kisline (I). 95 g (I) v 300 ml etra; ohladimo na -5øC in počasi dodamo raztopino presežka diazometana v etru, posušenega nad KOH, ter pustimo reagirati približno eno uro. Pustimo stati dvanajst ur, izparevamo v vakuumu in destiliramo (91/17), da dobimo približno 94 g čistega metil-2-oktenoata (II). 16,3 g Na v 210 ml etanola dodamo 93 g etil-acetoacetata (etil-3-okso-butanoata), segrejemo do vrenja in v 20 minutah po kapljicah dodamo 92 g (II). Mešamo in refluksiramo pet ur ter ohladimo do oborine. filtriramo, speremo z etanolom in raztopimo oborino v 800 ml vode. Ohladimo na 0ø C in počasi dodamo 80 ml ledeno hladne koncentrirane HCl do oborine. Filtriramo, speremo z vodo in ligroinom, da dobimo približno 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidroolivetola (III) (rekristaliziramo iz petroletra). 104 g (III) v 260 ml ledeniške ocetne kisline pri sobni temperaturi ob dobrem mešanju v eni uri po kapljicah dodamo 69 ml broma. Štiri do pet ur segrevamo pri 60o C, ohladimo in dodamo 300 ml vode ter pustimo stati dvanajst ur. Izloči se olje, ki se ob mešanju in drgnjenju obori. Filtriramo, speremo z vodo do brezbarvnosti (rekristaliziramo iz ligroina, rekristaliziramo iz ledocetne kisline in obarjamo z vodo), da dobimo približno 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibrom-olivetola (IV). 0,035 g katalizatorja paladij-ogljik v 25 ml steklenički za hidrogeniranje. Nasičimo s H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) in dodamo 0,33 g (IV) v 5 ml ledocetne kisline, ki pri atmosferskem tlaku v 1 uri in pol pri temperaturi 60-70øC porabi 39,5 cm3 H2. Filtriramo in zakisamo pri 0øC z ledeno hladno 6N HCl. Ekstrahiramo z etrom in posušimo, izparevamo v vakuumu. Olje rekristaliziramo iz ligroina in nato iz ledocetne kisline z dodajanjem vode, da dobimo približno 0,2 g 6-karbetoksiolivetola (V). (IV) lahko tudi hidrogeniziramo pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku nad 1/2 g katalizatorja paladij-ogljik, tako da 70 g raztopimo v 500 ml 1 N NaOH. 35 g (V) s 45 g NaOH v 170 ml vode segrevamo dve uri ali dokler se ne izloča več CO2. Ohladimo, zakisamo s 6N HCl in kuhamo 3 minute. Olje ekstrahiramo z etrom in posušimo, eter izparimo v vakuumu (lahko destiliramo na Vigreuxovi koloni 123/0,01, oljna kopel 160o C) in pustimo olje stati v hladilniku, dokler ne postane kristalno, da dobimo približno 21 g olivetola.
Olivetol
Pripravimo 3,5-dimetoksibenzojsko kislino, kot je opisano na drugem mestu, in raztopini 18,2 g v 250 ml suhega tetrahidrofurana pod N2 dodamo 1 g 85 % LiH, mešamo štirinajst ur in nato pol ure refluksiramo. Dodajte raztopino približno 1,3 M butillitija v etru z mešanjem in hlajenjem na ledu, dokler reakcijska zmes ne da pozitivnega Gilmanovega testa. Nato dodamo 500 ml ledene vode, ekstrahiramo z etrom in posušimo, organsko fazo izparimo v vakuumu, da dobimo rumeno olje, ki ga raztopimo v enaki količini absolutnega etanola; pustimo v hladilniku dvanajst ur, da se obori. Filtriramo in v vakuumu izparevamo etanol do polovice prostornine, da dobimo še več oborine, skupaj 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) v 200 ml metanola; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 na ogljiku in hidrogenirati pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku dve do tri ure (ali uporabiti drugo redukcijsko metodo, kot je opisana tukaj). 4,88 g (II), 40 ml HI (gostota 1,7, razbarvan z rdečim fosforjem) in mešamo tri ure pri 115-125øC pod N. Posušimo, izparevamo v vakuumu ali prelijemo v 100 ml ledene vode in ekstrahiramo z metilenkloridom; metilenklorid speremo z vodo in posušimo, izparevamo v vakuumu (lahko destiliramo 160-170/3-4), da dobimo 3,5 g olivetola.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Ta metoda daje približno 50 % izkoristek za THC in približno 90 % za 1',1'- dimetilpentilni analog. Olivetol 4,74 g (ali ekvimolarna količina analoga), 4,03 g (+) cis ali trans p-metadien (2,8)-ol-1 (lahko se uporabi racemična spojina, vendar bo izkoristek polovičen), 0,8 g p-toluensulfonske kisline v 250 ml benzena; refluks dve uri (ali uporabite 0,004 mola trifluorocetne kisline in refluks pet ur). Ohladimo, dodamo eter, speremo z NaHCO3 in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo približno 9 g mešanice (kromatografsko na 350 g silikagela benzen eluira THC; benzen:eter 98:2 eluira neaktivni produkt; nato benzen:eter 1:1 eluira nereagirani olivetol; izparevamo v vakuumu, da dobimo olivetol).
Metoda 2
Olivetol ali analog in p-mentadienol ali p-metatrien (1,5,8) raztopimo v 8 ml tekočega SO2 v bombi in 70 ur topimo pri sobni temperaturi. Nadaljujte kot zgoraj, da dobite približno 20-odstotni izkoristek. L (-)-delta-1(6)- THC. Pretvorite (-) alfa- pinen v (-) verbenol. Dodajte 1M(-) verbenol (racemični verbenol bo dal polovični izkoristek), 1M olivetol ali analog z metilen kloridom kot topilom. Dodamo BF3 eterat in pustimo stati pri sobni temperaturi pol ure, da dobimo približno 35-odstotni izkoristek po izhlapevanju v vakuumu ali čiščenju, kot je navedeno zgoraj, da pridobimo nereagirani olivetol. Topilo in katalizator, uporabljena v metodi 1 zgoraj, bosta verjetno prav tako ustrezala. Uporabi se lahko cis ali trans verbenol. V dokumentu JCS se raztopini 1 g olivetola in 1,1 g verbenola v 200 ml metilen klorida doda 1 g BF3-eterata in pusti stati dve uri pri sobni temperaturi. JACS 94,6164(1972) priporoča dve uri pri -10øC, nato pol ure pri sobni temperaturi in uporabo cis in ne trans verbenola (slednji pri sobni temperaturi postopoma razpade). Reakcija poteka tudi pod dušikom, pri čemer se uporabi dvakrat več verbenola kot olivetola, 0,85 ml BF3 eterata in 85 ml metilen klorida/g verbenola (oboje sveže destilirano nad kalcijevim hidridom), da se dobi približno 1,5 ml verbenola. 50 % izkoristek. Glej tudi JACS 94,6159(1972) za uporabo citrala in Arzneima. Forsch. 22,1995 (1972) za uporabo p-TSA. Pri sintezi THC z verbenolom je cis-izomer boljši od trans-izomera, ker slednji pri sobni temperaturi razpade. Pinen ali kavon dajeta aktivni THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 in delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-karen oksida (2-epoksikaren), 1M olivetola ali analoga, 0,05 M p-toluensulfonske kisline v 10L benzena; dve uri refluksa in izhlapevanje v vakuumu (ali lahko ločimo nereagirani olivetol kot zgoraj), da dobimo približno 30 % izkoristek THC. Olivetol lahko ločimo tudi, kot je opisano spodaj. Za sintezo 2-epoksikarena (delta-4 karen oksida) iz delta-4 karena (priprava je navedena pozneje) glej pripravo p-metadienola (metoda 2). S 3-karenovim oksidom dobimo 20-odstotni izkoristek delta-1(6) THC.
Metode za racemični THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol ali analog, 0,3 M POCl3, štiri ure refluksa v 1 L benzena in izhlapevanje v vakuumu ali prelivanje v presežek nasičenega NaHCO3 in ekstrakcija z razredčenim NaOH, da pridobimo nereagirani olivetol. Sušimo in v vakuumu izparimo benzenski sloj, da dobimo THC.
Delta-1(6) THC iz kanabidiola
1 g kanabidiola, 60 mg p-toluensulfonske kisline (ali 0,003 M trifluoroocetne kisline) v 50 ml benzena refluksiramo 1 uro in pol. Izparite v vakuumu, da dobite približno 0,7 g THC. Lahko pa 1,8 g kanabidiola dodamo v 100 ml 0,005 N HCl in štiri ure refluksiramo. Nadaljujte kot zgoraj, da dobite približno 0,5 g THC.
Dušikovi analogi delta-3 THC
5,4 g olivetola ali 0,03M analoga, 5,8 g 4-karbetoksi-N-benzil-3- piperidon hidroklorida ali 0,03M analoga dajo staro in nerodno sintezo in Heterociklične spojine, Klingenberg (ur.), 3. del, poglavja. IX-XII (1962) navaja informacije o sorodnih spojinah) v 10 ml koncentrirane žveplove kisline. Koncentrirano žveplovo kislino je treba dodajati po kapljicah in ob hlajenju. Dodamo 3 ml POCl3 in 24 ur mešamo pri sobni temperaturi. Nevtralizirajte z NaHCO3, da se obori 2,3 g (I). Filtriramo; oborino speremo z NaHCO3 in rekristaliziramo iz acetonitrila. Raztopimo 4,3 g (I) v 30 ml anizola in dodamo 0,1 M metil MgI v 50 ml anizola. Mešamo 12 ur in izparevamo v vakuumu ali zakisamo z žveplovo kislino, nevtraliziramo z NaHCO3 in filtriramo; speremo, da dobimo 2,4 g N-benzil analoga THC. Neurejeni olivetol obnovimo kot običajno.
Zdi se, da so 5-aza analogi, navedeni v JOC ref., aktivni, vendar za prekurzor uporabljajo pironski intermediat iz nekaterih poti sinteze THC.
Delta-1(6) THC
Ta sintetična pot omogoča, da se izhaja iz dimetil etra alkilresorcinola, ne da bi uporabili spojino tipa verbenol ali cikloheksanon.
Sinteza olivetol aldehida
Mešani raztopini fenillitija (1,6 g bromobenzena in 0,16 g Li) v 50 ml etra dodamo 0,01 M olivetol dimetil etra (ali analoga - za pripravo glejte drugje tukaj) v 5 ml etra in refluksiramo 4 ure. Dodamo 5 ml N-metilformanilida, refluksiramo 1 uro in speremo z 2x50 ml razredčene žveplove kisline, 50 ml vode, 25 ml nasičenega NaCl in posušimo, izparimo eter v vakuumu (lahko ga raztopimo v benzenu in filtriramo skozi 100 g aluminijevega oksida), da dobimo 60 % izplen dimetilolivetol aldehida (I) (rekristaliziramo iz etra-pentana). Neurejeno izhodno snov lahko pridobimo tako, da vakuumski destilat 3 ure refluksiramo s presežkom 10 % HCl, odstranimo organsko plast in vodno plast ekstrahiramo z etrom: speremo in osušimo, združene etrske plasti izparimo v vakuumu. V 200 ml bučko z okroglim dnom s tremi vrati, mešalnikom, povratnim hladilnikom, kapljalnim lijem in dušikovo dovodno cevjo uvedemo hiter tok dušika in v toku, ki izhaja iz osrednjega vratu, razrežemo 1,5 g litija na približno 70 koščkov ter jih vržemo v bučko, ki vsebuje približno 25 ml suhega etra. Namestimo armature, upočasnimo tok dušika in dodamo 1/2 raztopine 9,2 g n-butilklorida v 25 ml suhega etra. Začnite mešati in dodajte preostanek n-butilklorida s hitrostjo, ki omogoča blag refluks. Nadaljujemo z mešanjem in refluksom 2 uri ter dodamo 15 ml olivetol dimetil etra v 25 ml suhega etra. Refluksiramo 2 uri in po kapljicah dodamo 15 ml raztopine N-metilformanilida v 25 ml suhega etra, pri čemer mešamo s takšno hitrostjo, da se doseže refluksiranje. Nadaljujemo z mešanjem 1 uro, obdelamo s 3-odstotno žveplovo kislino in nato vlijemo presežek te kisline. Odstranimo zgornjo plast in vodno plast dvakrat ekstrahiramo z etrom. Združene etrske plasti speremo z razredčenim vodnim NaHCO3 in vodo ter posušimo, eter izparimo v vakuumu (lahko destiliramo 148-52/0.3), da dobimo 78 % (I). JACS 65,361(1943). Mešanico 6,5 g (I) (ali analoga), 20 ml piridina, 1 ml piperidina in 9 g malonske kisline segrevamo 1 uro na parni kopeli. Dodamo še 1 g malonske kisline in segrevamo še 1/2 ure. Refluksira se 1/2 ure, nato pa se vlije v presežek ledene 10 % HCl, pri čemer se občasno meša 2 uri. Filtriramo in posušimo, da dobimo 6 g 2,6-dimetoksi-4-n-amicinske kisline (II) (rekristaliziramo iz etanola). 10 g (II), 40 ml 80% izoprena in 40 ml suhega ksilena ali toluena se 15 ur segreva v avtoklavu pri 185øC. Ohladimo, razredčimo s 160 ml petroletra in pretresemo s 100 ml nasičenega vodnega Na2CO3. Pustimo stati in ločimo srednjo plast. Srednjo plast speremo z mešanico petroletra in razredčenega vodnega Na2CO3 ter ponovno ločimo srednjo plast in jo obdelamo s 75 ml 10 % HCl in 75 ml etra. Pretresemo, ločimo vodno plast in eter trikrat speremo z vodo. Eter posušimo in izparevamo v vakuumu, ostanek pa raztopimo v petroletru. Trdna snov, ki se po približno 10 minutah izloči, je nespremenjena (II). Filtriramo in pustimo stati v hladilniku čez noč ter posušimo in izparimo v vakuumu, da izločimo približno 7 g 1-metil-5 (2,6- dimetoksi-4-n-amilfenil)-1-cikloheksen-4-COOH (III) (rekristaliziramo iz petroletra). 1 g (III) v 5 ml suhega etra se doda 10 ml 3M MeMgI (iz 0,21 g Mg in 1,2 g metiljodida) v etru, segreje na 130øC, da izhlapi topilo, in olje se 1/2 ure hrani pri temperaturi 165øC. Ohladimo v kopeli iz suhega ledu in acetona ter previdno dodamo mešanico amonijevega klorida in ledene vode, da se razgradi odvečni Grignardov reagent. Zakisamo z razredčeno HCl in ekstrahiramo z etrom. Izperemo z NaCl, razredčenim K2CO3, NaCl in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo dimetil derivat (IV). Refluks (IV) v 25 ml benzena s 100 mg p-toluensulfonske kisline 1 uro z Dean-Stark pastjo in posušimo, izparimo v vakuumu (ali najprej speremo z NaHCO3, NaCl), da dobimo THC ali analog. S hidrolizo benzopironov (za sintezo glejte drugje tukaj) bodo nastale spojine tipa (III), ki bodo delovale v tej sintezi. Hidroliza poteka na naslednji način (JCS 926(1927)): Dodamo 10 g benzopirona v 20 g 30-odstotnega NaOH, ohladimo in stresamo 1 uro z 19 ml metilsulfata. Olje ekstrahiramo z etrom in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo ester. Vodno raztopino zakisamo in filtriramo, speremo, ppt. raztopimo v natrijevem karbonatu in zakisamo, filtriramo, da dobimo prosto kislino. V tej sintezi bosta delovala tako kislina kot ester.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimeti)-heptil resorcinola ali ekvimolarna količina olivetola ali drugega analoga, 9,2 g 2-karbetoksi-5-metil cikloheksanona (4-karbetoksi- 1-metil-3-cikloheksanon), 5 g POCl3, 70 ml suhega benzena (zaščitimo pred vlago s cevko CaCl2). Zavremo 5 minut (razvoj HCl) in pustimo stati pri sobni temperaturi 20 ur. Prelijemo v 10 % NaHCO3, ločimo plast benzena in speremo s 3x50 ml 10 % NaHCO3. Benzen posušimo in izparevamo v vakuumu ter rekristaliziramo iz 50 ml etil acetata, da dobimo 6,6 g pirona (I). 4,5 g (I), 150 ml benzena; po kapljicah dodamo raztopini, pripravljeni iz 7,8 g Mg, 18 ml metil jodida in 90 ml etra. Refluksiramo 20 ur in dodamo 45 ml nasičenega NH4Cl. Organsko plast ločimo in vodno fazo ekstrahiramo z benzenom. Združimo organsko plast in benzen ter posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo analog THC.
Analogi delta-3 THC iz resorcinola
22 g resorcinola, 36 g 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona, 20 g polifosforne kisline; segrejemo na 105øC in ko se eksotermna reakcija umiri, segrevamo pri 140øC pol ure. Prelijemo na ledeno vodo; filtriramo; speremo z vodo in rekristaliziramo z etanolom, da dobimo 34 g pirona (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproil-Cl ali analoga (za pripravo glej zgornjo referenco, stran 84); segrevamo na oljni kopeli (lahko uporabimo mineralno olje) pri 120øC, dokler eksotermna reakcija ne popusti (izločanje HCl). Ohladimo in prelijemo v etanol. Filtriramo, da dobimo 8 g oborine (II). 3,2 g (II), 4,4 g suhega AlCl3; eno uro segrevamo na oljni kopeli pri 170øC. Ohladimo in dodamo HCl; filtriramo in raztopimo oborino v 7 ml 2N NaOH. Filtriramo in zakisamo s HCl, da izločimo 1,4 g (III) (rekristaliziramo v etanolu). Preizkusite to za aktivnost. Uporabite benzoil-Cl ali benzojev anhidrid za esterifikacijo OH skupine (morda to ni potrebno), metil MgBr ali metil MgI za metiliranje keto skupine ter žveplovo kislino za dehidracijo in hidrogeniranje, kot je opisano drugje, da dobite analog THC. Ker ima dobljeni analog THC stransko verigo v položaju 6', morda ne bo aktiven. V tem dokumentu je navedena tudi sinteza analogov THC s stransko verigo v položaju 4', vendar njihova aktivnost pri človeku ni znana. Verbenol itd. bi moral delovati v tej sintezi, s čimer bi se izognili potrebi po koraku metilacije.
Delta-1(6) THC
1 M olivetola ali analoga, 1 M citrala v 10 % BF3 eteratu v benzenu približno osem ur pri 5-10øC. Neurejeni olivetol ekstrahiramo z razredčenim NaOH in eter izparevamo v vakuumu, da dobimo približno 20 % izkoristka trans THC in 20 % cis THC, ki ga lahko pretvorimo v aktivni trans izomer z reakcijo z BBr3 v metilenkloridu pri -20øC za 1 1/2 ure. Reakcijo lahko izvedemo tudi v 1 % BF3 eteratu v metilen kloridu, da dobimo 20 % Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptil resorcina ali ekvivalentna količina analoga, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksi-1-metil-3-cikloheksanona ali analoga, 5,8 g POCl3 v 60 ml benzena. 5 ur refluksiramo, ohladimo in prelijemo v NaHCO3, da dobimo približno 6 g analoga THC in še 1 g s koncentriranjem matične lužine, ali pa nadaljujemo, kot je opisano drugje, da pridobimo nereagirani resorcinol. Tudi 3-karbetoksi- 1-metil-2 ali 4-cikloheksanon, 2-karbetoksi-cikloheksanon itd. bodo verjetno dali aktivne analoge THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g 2-Br-4-metil-benzojske kisline, 1,5 g olivetola ali analoga, 10 ml 1N Na OH in segrejemo do vrenja; dodamo 0,5 ml CuSO4. Filtriramo; speremo z etanolom in rekristaliziramo iz etanola, da dobimo (I). 10 g (I) v 150 ml benzena; dodamo metil-MgI, pripravljenemu iz 47,5 g metiljodida, 8 g Mg, 120 ml etra. Refluksiramo petnajst ur, ohladimo in prelijemo na led. Dodamo nasičeni NH4Cl in ločimo eter. Dvakrat speremo z vodo in eter posušimo ter izparimo v vakuumu, da dobimo THC.
Prekurzorji za sintezo THC
(-)Verbenol
Iz racemičnega alfa-pinena nastane racemični verbenol, ki daje polovični izkoristek (-)verbenola.
27 g (-)alfa-pinena v 500 ml suhega benzena; segrevamo in ves čas vzdržujemo temperaturo 60-65øC. Med mešanjem v 20 minutah dodamo 84 g suhega (suhega nad P2O5) svinčevega tetraacetata. Mešamo pol ure; ohladimo in filtriramo ter filtrat dodamo v vodo. Filtriramo in v vakuumu izparevamo benzenski sloj (lahko destiliramo 96-7/9), da dobimo 21,2 g cis-2-acetoksi-pin-3-ena(I). 5 g (I) v 25 ml ledeniške ocetne kisline; hranimo pri 20øC pol ure in dodamo vodo ter ekstrahiramo z etrom. Ekstrakt speremo z vodnim Na2CO3 in eter uparimo v vakuumu (lahko destiliramo 97-8/9), da dobimo 4,3 g transverbenil acetata (II). (II) hidroliziramo z NaOH, da dobimo (-) cis in trans verbenol.
Spojine I-III lahko dajo aktivne analoge THC, če se za sintezo uporabijo namesto olivetola.
45 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1-heksanona (I) ali analoga (za pripravo glej naslednje metode) v 400 ml etra in 0,3 M metil-MgI v 150 ml etra reagirata, da dobimo 49 g 2-(3,5-dimetoksifenil)-2-heptanola (II). 49 g (II) z 1 ml 20-odstotne žveplove kisline segrevamo 1 uro in pol na 105-125øC/30 mm, da dobimo 34 g 2-heptenske spojine (III). 33 g (III) v 100 ml etanola, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI vodika, 150øC, da dobimo 26 g 2-heptanske spojine (IV). 26 g (IV), 118 ml 57-odstotnega vodikovega jodida; dodamo 156 ml ocetnega anhidrida in dve uri segrevamo pri 155o C, da dobimo 22 g resorcinola.
Olivetol
3,5-dimetoksibenzojsko kislino reduciramo z litijevim aluminijevim hidridom do 3,5-dimetoksibenzil alkohola (I). 10,5 g (I) v 100 ml metilenklorida pri 0o C dodamo 15 g PBr3; segrejemo na sobno temperaturo in mešamo eno uro. Dodajte malo ledene vode in nato še metilen klorid. Metilen klorid ločimo in nato posušimo ter izparimo v vakuumu. Dodamo petroletrski eter, da se obori približno 11,5 g benzilbromida (II). 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml etra pri 0ø C dodamo butil (ali drug alkil)-Li (16 % v heksanu) in mešamo štiri ure pri 0ø C. Dodamo nasičen NH4Cl in ekstrahiramo z etrom. Eter posušimo in izparevamo v vakuumu (lahko destiliramo 100/0,001), da dobimo približno 4,5 g olivetol dimetil etra (III) ali analoga. Destiliramo vodo iz mešanice 90 ml piridina in 100 ml koncentrirane HCl, dokler temperatura ne doseže 21 0øC. Ohladimo na 140øC in dodamo 4,4 g (III); dve uri refluksiramo pod N2. Ohladimo in prelijemo v vodo. Ekstrahiramo z etrom in speremo z NaHCO3. Poskrbimo za pH 7 in posušimo, izparevamo v vakuumu, da dobimo 3,8 g olivetola, ki ga lahko kromatografiramo na 200 g silikagela (eluiramo s CHCl3) ali destiliramo (130/0,001), da ga očistimo.
Olivetol
100 g malonske kisline raztopimo v 360 g suhega piridina in segrevamo 48-52øC 40 ur s 100 g n-heksaldehida (n-kapronaldehida) ali homologa. Ohladimo v ledeni kopeli in ob dobrem mešanju po kapljicah dodamo 150 ml ledeno hladne koncentrirane žveplove kisline (temperaturo vzdržujemo pod 5øC). Po dodatku dodamo vodo, da se oborina raztopi, in dvakrat ekstrahiramo z etrom. Posušimo, eter izparimo v vakuumu in destiliramo (70/0,7 ali 102/5), da dobimo približno 98 g 2-oktenojske kisline (I). 95 g (I) v 300 ml etra; ohladimo na -5øC in počasi dodamo raztopino presežka diazometana v etru, posušenega nad KOH, ter pustimo reagirati približno eno uro. Pustimo stati dvanajst ur, izparevamo v vakuumu in destiliramo (91/17), da dobimo približno 94 g čistega metil-2-oktenoata (II). 16,3 g Na v 210 ml etanola dodamo 93 g etil-acetoacetata (etil-3-okso-butanoata), segrejemo do vrenja in v 20 minutah po kapljicah dodamo 92 g (II). Mešamo in refluksiramo pet ur ter ohladimo do oborine. filtriramo, speremo z etanolom in raztopimo oborino v 800 ml vode. Ohladimo na 0ø C in počasi dodamo 80 ml ledeno hladne koncentrirane HCl do oborine. Filtriramo, speremo z vodo in ligroinom, da dobimo približno 108 g 6-karbetoksi-4,5-dihidroolivetola (III) (rekristaliziramo iz petroletra). 104 g (III) v 260 ml ledeniške ocetne kisline pri sobni temperaturi ob dobrem mešanju v eni uri po kapljicah dodamo 69 ml broma. Štiri do pet ur segrevamo pri 60o C, ohladimo in dodamo 300 ml vode ter pustimo stati dvanajst ur. Izloči se olje, ki se ob mešanju in drgnjenju obori. Filtriramo, speremo z vodo do brezbarvnosti (rekristaliziramo iz ligroina, rekristaliziramo iz ledocetne kisline in obarjamo z vodo), da dobimo približno 86 g 6-karbetoksi-2,4-dibrom-olivetola (IV). 0,035 g katalizatorja paladij-ogljik v 25 ml steklenički za hidrogeniranje. Nasičimo s H2 (tlak - 2,8 Kg/cm2) in dodamo 0,33 g (IV) v 5 ml ledocetne kisline, ki pri atmosferskem tlaku v 1 uri in pol pri temperaturi 60-70øC porabi 39,5 cm3 H2. Filtriramo in zakisamo pri 0øC z ledeno hladno 6N HCl. Ekstrahiramo z etrom in posušimo, izparevamo v vakuumu. Olje rekristaliziramo iz ligroina in nato iz ledocetne kisline z dodajanjem vode, da dobimo približno 0,2 g 6-karbetoksiolivetola (V). (IV) lahko tudi hidrogeniziramo pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku nad 1/2 g katalizatorja paladij-ogljik, tako da 70 g raztopimo v 500 ml 1 N NaOH. 35 g (V) s 45 g NaOH v 170 ml vode segrevamo dve uri ali dokler se ne izloča več CO2. Ohladimo, zakisamo s 6N HCl in kuhamo 3 minute. Olje ekstrahiramo z etrom in posušimo, eter izparimo v vakuumu (lahko destiliramo na Vigreuxovi koloni 123/0,01, oljna kopel 160o C) in pustimo olje stati v hladilniku, dokler ne postane kristalno, da dobimo približno 21 g olivetola.
Olivetol
Pripravimo 3,5-dimetoksibenzojsko kislino, kot je opisano na drugem mestu, in raztopini 18,2 g v 250 ml suhega tetrahidrofurana pod N2 dodamo 1 g 85 % LiH, mešamo štirinajst ur in nato pol ure refluksiramo. Dodajte raztopino približno 1,3 M butillitija v etru z mešanjem in hlajenjem na ledu, dokler reakcijska zmes ne da pozitivnega Gilmanovega testa. Nato dodamo 500 ml ledene vode, ekstrahiramo z etrom in posušimo, organsko fazo izparimo v vakuumu, da dobimo rumeno olje, ki ga raztopimo v enaki količini absolutnega etanola; pustimo v hladilniku dvanajst ur, da se obori. Filtriramo in v vakuumu izparevamo etanol do polovice prostornine, da dobimo še več oborine, skupaj 18 g 1-(3,5-dimetoksifenil)-1 pentanona (I). 5,64 g (I) v 200 ml metanola; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 na ogljiku in hidrogenirati pri sobni temperaturi in atmosferskem tlaku dve do tri ure (ali uporabiti drugo redukcijsko metodo, kot je opisana tukaj). 4,88 g (II), 40 ml HI (gostota 1,7, razbarvan z rdečim fosforjem) in mešamo tri ure pri 115-125øC pod N. Posušimo, izparevamo v vakuumu ali prelijemo v 100 ml ledene vode in ekstrahiramo z metilenkloridom; metilenklorid speremo z vodo in posušimo, izparevamo v vakuumu (lahko destiliramo 160-170/3-4), da dobimo 3,5 g olivetola.