Sinteza zdravila prozac (fluoksetin)

[G.Patton]

Uvod

Fluoksetin so najbolje prodajana farmacevtska zdravila, ki se uporabljajo za zdravljenje velike depresivne motnje (MDD) in drugih bolezni. Fluoksetin (znan tudi pod imeni Prozac, Adofen in Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoksi]propan-1-amin) spada v skupino selektivnih zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SSRI) med antidepresive. Zaradi uspešnosti in pomembnosti teh zdravil se je za njihovo pripravo zanimalo več skupin. Zanimivo je, da se fluoksetin kljub temu, da je kiralna spojina, trži kot racemična HCl-soli. Vendar so študije razkrile dokaze o različnih farmakoloških in farmakokinetičnih lastnostih glede na enantiomer fluoksetina. Ti dokazi kažejo, da je (S)-enantiomer fluoksetina bolj aktiven pri zaviranju serotonina kot (R)-enantiomer. Poleg tega je eden od glavnih presnovkov fluoksetina, norfluoksetin (demetilirani fluoksetin), bistveno bolj aktiven kot zaviralec. V tem prispevku poročamo o učinkoviti, katalitični, asimetrični sintezi fluoksetina s ključnimi koraki, ki vključujejo: (1) tvorbo imina in situ, (2) bakrom kataliziran protokol asimetrične β-borilacije, ki zahteva poseben obsežen amin za blokiranje iminske funkcionalnosti in preprečevanje 1,2 adicije v primerjavi z 1,4 adicijo sistema Cu-Bpin, (3) zaporedno reakcijo transiminacije, (4) redukcijo vezi CvN in (5) protokol oksidacije C-B. Zanimivo je, da ker se asimetrija inducira v drugem koraku z uporabo poceni kiralnega liganda (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], je druga ključna točka prevlada asimetrične indukcije v naslednjih sintetičnih korakih do ciljnega produkta.

Tu je predstavljena učinkovita, katalitska, asimetrična pot do (R)-Fluoksetina (45 % skupni izkoristek) z asimetrično bakrom posredovano β-borilacijo α, β-nenasičenih iminov. Čeprav ta strategija vključuje šest korakov, je prvih pet korakov izvedenih po strategiji enega lonca, kar močno poenostavi instrumentalni del. Pomembno je, da je asimetrična indukcija, ki jo zagotavlja CuCl, modificiran s poceni kiralnim ligandom (R/S)-DM-BINAP L1/L2, visoka in je konstantna pri naslednji transformaciji do ciljnih farmacevtskih izdelkov.

Oprema in steklovina.

• V 50 ali 100 mL bučki z okroglim dnom hruškaste oblike.
• Schlenkova epruveta 100 mL.
• dušikov balon (zadostuje 5 L).
• ogrevano magnetnomešalo.
• Stojalo za retorto in objemka za pritrditev aparature.
• laboratorijska tehtnica (primerna za 0,01-100 g).
• Komplet za bliskovno kromatografijo (neobvezno).
• Pasteurjeve pipete.
• Aspirator z vodnim curkom.
• Buchnerjeva bučka in lijak (ali majhen Schottov filter).
• običajni lij.
• lijak za kapljanje 50 ml.
• rotacijski uparjalnik (neobvezno).
• povratni hladilnik (majhen).
• ločilni lij, 500 ml.
• čaše 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Lopatka.

Reagenti.

• cinamaldehid (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhidrilamin 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekularno sito 3 Å-MS 5,0 g.
• [za pridobitev racemičnega fluoksetina] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [za pridobitev (R)-Fluoksetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) in B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• metanol (MeOH) 8,4 ml.
• metilamin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M raztopina THF.
• natrijev borohidrid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• natrijev hidroksid (NaOH) 2,4 ml, m/v 20 %.
• vodikov peroksid (H2O2) 1,1 mL, m/v 35 %.
• dimetilacetamid (DMA) 2,8 mL.
• Natrijev hidrid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % v mineralnem olju.
• 4-klorobenzotrifluorid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natrijev klorid.
• Magnezijev sulfat MgSO4.
• DCM in Et3N (neobvezno).

Temperatura vrelišča: 395,1±42,0 pri 760 mm Hg;
Tališče: 158,4-158,9 °C;
Molekulska masa: 309,33 g/mol;
Gostota: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS številka: 54910-89-3.

Postopek

Sinteza 3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ola (9a)
1. Benzhidrilamin (0,86 ml, 5,00 mmol) in cinamaldehid (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) smo dodali mešalni raztopini THF (20 ml) in 6 ur v pečici sušenega 3 Å-MS (5,0 g) (molekularno sito), da smo v 50 ali 100 ml bučki z okroglim dnom hruškaste oblike in situ tvorili α, β-nenasičen imin (2).

2. Po 6 urah smo alikvot raztopine, ki vsebuje in situ nastali imin (2) (16,0 ml, 4,00 mmol), prenesli v Schlenkovo epruveto (pod argonom ali dušikom), ki vsebuje [za pridobitev racemičnega fluoksetina] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) ali [za pridobitev (R)-Fluoksetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) in B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Po 5 min smo raztopini dodali MeOH (400 μl, 10,0 mmol) in reakcijo mešali čez noč.

3. Metilamin (8 mL, 16,0 mmol, 2 M raztopina THF) je bil dodan pod argonom (ali dušikom) in dobljena raztopina se je mešala 1,5 h.

4. Dodali smo NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) in nato po kapljicah dodali MeOH (8,0 mL). Mešanico smo mešali 3 h, nato pa smo pod zmanjšanim tlakom odstranili topilo.

5. Nastalemu ostanku smo dodali THF (20 mL), nato NaOH (2,4 mL, m/v 20 %) in H2O2 (1,1 mL, m/v 35 %) ter raztopino 1 h segrevali na povratni tok.

Po ohladitvi smo nastalo raztopino razdelili med EtOAc in slanico. Vodno plast smo nadalje ekstrahirali z EtOAc (3×). Organsko fazo smo ločili in posušili nad brezvodnim MgSO4. Po filtraciji smo organsko fazo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili surovi izdelek.

S čiščenjem s silikagelsko kromatografijo (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) smo dobili čisti izdelek kot brezbarvno olje, ki je ob mirovanju tvorilo brezbarvno trdno snov [356 mg, 54 % pri uporabi PPh3 in 402 mg, 61 % pri uporabi (R)-DM-BINAP].

Sinteza fluoksetina, Nmetil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoksi]propan-1amina (1)
6. 3-(metilamino)-1-fenil-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) smo raztopili v suhem dimetilacetamidu (2,8 mL), ga prenesli v Schlenkovo epruveto, ki smo jo sušili v pečici, in prezračili z argonom (ali dušikom). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % v mineralnem olju) smo prenesli neposredno v raztopino in segrevali (70 °C) pod argonom ali dušikom 30-40 min ali dokler se ni prenehalo izločanje vodika. Pod argonom ali dušikom je bil dodan 4-klobenzotrifluorid (354 μl, 2,4 mmol), dobljena raztopina pa se je 3 h segrevala (100 °C).

Po ohladitvi smo raztopino razdelili med toluen in H2O ter jo izprali (3× H2O). Organsko fazo smo ločili in posušili nad brezvodnim MgSO4. Po filtraciji smo organsko fazo odstranili pod zmanjšanim tlakom, da smo dobili surovi proizvod. Čiščenje s silikagelsko kromatografijo (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) je dalo čisti izdelek kot rumeno olje (7)(458 mg, 74 %).