Uvod
Za sintezo P***** in njegovih derivatov obstajajo trije dokaj neposredni načini: tisti, ki uporabljajo nitrilni intermediat (shema I), tisti, ki uporabljajo enaminski intermediat (shema II). Izbira metode je odvisna od želenega analoga in razpoložljivih reagentov. Obstajajo še druge obetavne poti do analogov P*****, ki so se pojavile v literaturi, vendar jim tajni kemiki niso posvetili toliko pozornosti. Po poti III dobimo 1-fenil-1-cikloheksilamin (PCA), ki je sam po sebi aktivna droga in se lahko uporablja tudi kot vmesni produkt pri sintezi P***** in drugih močnejših analogov. Shema III vključuje uporabo 1-fenil-1-cikloheksanola (PCOH) kot vmesnega produkta. V shemi III PCOH reagira z NaCN in H2SO4, da nastane N-formil PCA (Ritterjeva reakcija), ki se lahko nato hidrolizira v PCA s kislino ali bazo. PCOH, ki se uporablja za te reakcije, se lahko pripravi iz cikloheksanona in fenilmagnezijevega bromida ali fenillitija ali se pridobi na trgu. Verjetno najbolj obetavna alternativna metoda sinteze je prikazana v shemi IV. Pri tej metodi N-benzoil piperidin reagira z litijevim ali magnezijevim derivatom 1,5-dibromopentana, da dobimo P***** v enem koraku.
Temperatura vrelišča: 340 °C pri 760 mm Hg;
Tališče: 233-235 °C (hidrokloridna sol);
Molekulska masa: 279,85 g/mol;
Gostota: 1,013 g/ml (20 °C);
Številka CAS: 956-90-1.
Temperatura vrelišča: 340 °C pri 760 mm Hg;
Tališče: 233-235 °C (hidrokloridna sol);
Molekulska masa: 279,85 g/mol;
Gostota: 1,013 g/ml (20 °C);
Številka CAS: 956-90-1.
Shema I. Sinteza PCC
Najpogosteje uporabljena metoda za proizvodnjo PCC v tajnih laboratorijih temelji na Bruylantovi reakciji, tj. izpodrivanju alfa-amino nitrila z organokovinskim reagentom. Splošna shema te reakcije je prikazana v shemi I. Reakcija poteka v dveh korakih: priprava nitrilnega intermediata (PCC) in reakcija tega intermediata z Grignardovim reagentom. Vmesnik PCC se lahko sintetizira po več poteh, od katerih sta tu prikazani dve. Tipična tajna serijska proizvodnja se lahko izvaja na 3 do 5 molskih stopnjah in je običajno omejena s količino piperidina, ki ga je treba uporabiti (običajno največ 500 g). Ta postopek ima skupni izkoristek ~60 %, težavnostno oceno 2 od 10 in nevarnostno oceno 4 od 10.
Metoda 1:
Prva metoda vključuje reakcijo cikloheksanona s hidrokloridno soljo piperidina in vodnim NaCN ali KCN (ref. 11) . To je najbolj neposredna metoda, ki se najpogosteje uporablja v tajnih laboratorijih. Čeprav o tem niso poročali, se zdi, da pri tem postopku obstaja nevarnost nastanka smrtonosnega plina HCN. Da bi to nevarnost zmanjšali, je treba reakcijo izvajati ob zelo dobrem prezračevanju, količino kisline pa skrbno uravnavati, da je raztopina v ustreznem območju pH. Če postane raztopina preveč kisla, se nevarnost izločanja HCN poveča. Ko se raztopina pusti stati čez noč, PCC običajno kristalizira v ledu podobne oblike. Če se PCC ne kristalizira, ko stoji čez noč, je običajen postopek v tajnih laboratorijih ta, da se raztopina ekstrahira z belim bencinom (Colemanovo gorivo) ali benzenom in posuši z dodatkom brezvodne soli, kot so magnezijev sulfat, kalcijev klorid ali kalijev karbonat. To raztopino PCC v topilu lahko zdaj uporabimo neposredno v naslednjem koraku za dodajanje fenil magnezijevemu bromidu.
Postopek
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol), previdno zmešamo s 84 ml konc. HCl in 200 g ledene vode ter pH prilagodimo na 3-4. Tej raztopini se doda 98 g (104 ml, 1 mol) cikloheksanona, nato pa 68 g (1,0 mol) KCN v 150 ml H2O (ali 116 ml 40 % vodnega NaCN) brez zunanjega hlajenja, vendar ob učinkovitem mešanju. Po 2 urah se raztopina pusti stati čez noč, kristalinična oborina se zbere, spere s hladno vodo in posuši. Izkoristek PCC, ki je dovolj čist za naslednji korak, je 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Metoda 1:
Prva metoda vključuje reakcijo cikloheksanona s hidrokloridno soljo piperidina in vodnim NaCN ali KCN (ref. 11) . To je najbolj neposredna metoda, ki se najpogosteje uporablja v tajnih laboratorijih. Čeprav o tem niso poročali, se zdi, da pri tem postopku obstaja nevarnost nastanka smrtonosnega plina HCN. Da bi to nevarnost zmanjšali, je treba reakcijo izvajati ob zelo dobrem prezračevanju, količino kisline pa skrbno uravnavati, da je raztopina v ustreznem območju pH. Če postane raztopina preveč kisla, se nevarnost izločanja HCN poveča. Ko se raztopina pusti stati čez noč, PCC običajno kristalizira v ledu podobne oblike. Če se PCC ne kristalizira, ko stoji čez noč, je običajen postopek v tajnih laboratorijih ta, da se raztopina ekstrahira z belim bencinom (Colemanovo gorivo) ali benzenom in posuši z dodatkom brezvodne soli, kot so magnezijev sulfat, kalcijev klorid ali kalijev karbonat. To raztopino PCC v topilu lahko zdaj uporabimo neposredno v naslednjem koraku za dodajanje fenil magnezijevemu bromidu.
Postopek
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol), previdno zmešamo s 84 ml konc. HCl in 200 g ledene vode ter pH prilagodimo na 3-4. Tej raztopini se doda 98 g (104 ml, 1 mol) cikloheksanona, nato pa 68 g (1,0 mol) KCN v 150 ml H2O (ali 116 ml 40 % vodnega NaCN) brez zunanjega hlajenja, vendar ob učinkovitem mešanju. Po 2 urah se raztopina pusti stati čez noč, kristalinična oborina se zbere, spere s hladno vodo in posuši. Izkoristek PCC, ki je dovolj čist za naslednji korak, je 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Druga metoda sinteze PCC vključuje dodajanje cikloheksanona vodni raztopini natrijevega bisulfita (NaHSO3), pri čemer nastane adukt bisulfita. Z dodatkom KCN ali NaCN nastane PCC. Ta metoda je zelo enostavna in preprečuje možnost izločanja HCN.
Postopek
12,6 g natrijevega bisulfita raztopimo v 42 ml H2O. Ob močnem mešanju dodamo 10,6 g cikloheksanona. Adukt bisulfita nastane takoj kot gosta bela kaša. Kašo nato ohladimo z ledeno kopeljo in dodamo raztopino 7,86 g KCN in 9,48 g piperidina. Po celonočnem mešanju pri sobni temperaturi, ki mu sledi hlajenje v ledeni kopeli, bo PCC kristaliziral. Produkt nato filtriramo, speremo z vodo in posušimo (po možnosti v vakuumu pri 30 °C), da dobimo 10,9 g (86,6 %) materiala, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilacija ni priporočljiva ali potrebna. Če PCC ne kristalizira, ga lahko ekstrahirate s topilom in posušite, kot je opisano zgoraj.
Postopek
12,6 g natrijevega bisulfita raztopimo v 42 ml H2O. Ob močnem mešanju dodamo 10,6 g cikloheksanona. Adukt bisulfita nastane takoj kot gosta bela kaša. Kašo nato ohladimo z ledeno kopeljo in dodamo raztopino 7,86 g KCN in 9,48 g piperidina. Po celonočnem mešanju pri sobni temperaturi, ki mu sledi hlajenje v ledeni kopeli, bo PCC kristaliziral. Produkt nato filtriramo, speremo z vodo in posušimo (po možnosti v vakuumu pri 30 °C), da dobimo 10,9 g (86,6 %) materiala, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilacija ni priporočljiva ali potrebna. Če PCC ne kristalizira, ga lahko ekstrahirate s topilom in posušite, kot je opisano zgoraj.
1-fenilcikloheksilpiperidin (P*****) z nitrilno metodo
PostopekRaztopino 39 g (0,203 mola) PCC pripravimo v razmerju 50:50 eter:benzen ali boljših topilih, kot so THF, heksan/eter ali toluen/eter. To počasi dodamo fenil magnezijevemu bromidu, pripravljenemu iz 79 g (57 ml, 0,53 mola) bromobenzena in 12,3 g (0,505 mola) Mg obrata v 200 ml suhega etra. Mešanico nato segrevamo in mešamo 3 ure ter ohladimo. Po ohlajanju počasi dodamo 175 mL (0,7 ekvivalenta) 4 N vodnega HBr in nato čez noč hladimo v hladilniku. Oborjeni P***** hidrombromid filtriramo, posušimo na zraku in raztopimo v minimalni količini vročega etanola. Vročo raztopino bazificiramo z etanolnim NaOH, pri čemer nastane težko rumeno olje, ki hitro kristalizira. Po ohladitvi se kristali baze P***** z manjšimi količinami anorganskih snovi filtrirajo, posušijo in raztopijo v benzenu (ali toluenu). Ena tretjina benzena se destilira, da se z azeotropnim sušenjem iz raztopine odstrani voda. Ko se raztopina ohladi, jo razredčimo z dvema volumnoma suhega etra. Po nasičenju s suho HCl se izloči P***** hidroklorid, ki se filtrira, da se pridobi približno 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Fizikalne lastnosti pirolidinskega analoga (P*****y), pripravljenega s to metodo, so bp 114-123 °C pri 0,14 mm Hg in mp. 44-45 °C po rekristalizaciji iz i*****ktana. MP hidrokloridne soli je 235-237 °C.
Fizikalne lastnosti pirolidinskega analoga (P*****y), pripravljenega s to metodo, so bp 114-123 °C pri 0,14 mm Hg in mp. 44-45 °C po rekristalizaciji iz i*****ktana. MP hidrokloridne soli je 235-237 °C.
Opombe o reakciji.
Nastanek Grignardovega reagenta: Reakcijo je najprimerneje izvajati v erlenmajerici z dvema vratoma, lahko pa tudi v erlenmajerici z enim vratom. V predhodno posušeno erlenmajerico z okroglim dnom vnesemo magnezijeve ostružke in magnetno mešalo. Bučko nato držimo nad plinskim plamenom in jo vrtimo, dokler magnezij ni precej vroč. Tako se s površine odstrani vsa voda. Na erlenmajerico pritrdimo kondenzator in sušilno cevko ter jo pustimo, da se ohladi. V drugi erlenmajerici se bromobenzen (ali ekvimolarna količina klorobenzena) zmeša s THF ali etrom in nalije v dodajalni lij. V erlenmajerico se doda toliko topila, da so Mg ostružki pokriti. Približno četrtino raztopine bromobenzena dodamo v erlenmajerico med mešanjem in vključimo hladilno vodo v kondenzator. Če se reakcija ne začne v 10 minutah, se izvedejo ukrepi za njeno sprožitev (Opomba 1). Začetek reakcije je razviden iz prisotnosti mehurčkov, sivkaste oborine in začetka povratnega toka topila.
Ko reakcija gladko napreduje, se eter/bromobenzen počasi dodaja z zadostno hitrostjo, da se ohrani povratni tok brez zunanjega segrevanja. Ko je dodan ves, bučko nežno segrevamo pri povratnem toku, dokler skoraj ves magnezij ne izgine.
Opomba 1. Začetek Grignardove reakcije: Če se reakcija ne začne v 10 minutah, jo lahko sprožimo na več načinov. Pomembno je, da ne dodajamo več bromobenzena, dokler se reakcija ne začne. V nasprotnem primeru se lahko reakcija nenadoma začne in postane nenadzorovana. Če se to zgodi, je treba imeti pri roki posodo, polno ledene vode, da se erlenmajerica ohladi. Opozoriti je treba tudi, da lahko reagent po nastanku burno reagira z vodo in se lahko vname. Če bi se erlenmajerica v vodni kopeli razbila, bi bile lahko posledice katastrofalne.
Različne tehnike, uporabljene za sprožitev reakcije.
Ko reakcija gladko napreduje, se eter/bromobenzen počasi dodaja z zadostno hitrostjo, da se ohrani povratni tok brez zunanjega segrevanja. Ko je dodan ves, bučko nežno segrevamo pri povratnem toku, dokler skoraj ves magnezij ne izgine.
Opomba 1. Začetek Grignardove reakcije: Če se reakcija ne začne v 10 minutah, jo lahko sprožimo na več načinov. Pomembno je, da ne dodajamo več bromobenzena, dokler se reakcija ne začne. V nasprotnem primeru se lahko reakcija nenadoma začne in postane nenadzorovana. Če se to zgodi, je treba imeti pri roki posodo, polno ledene vode, da se erlenmajerica ohladi. Opozoriti je treba tudi, da lahko reagent po nastanku burno reagira z vodo in se lahko vname. Če bi se erlenmajerica v vodni kopeli razbila, bi bile lahko posledice katastrofalne.
Različne tehnike, uporabljene za sprožitev reakcije.
- V vrat erlenmajerice se vstavi suha steklena palica, s katero se ob dno zdrobi nekaj koščkov Mg.
- V plamensko posušeno epruveto se doda nekaj gramov Mg ostružkov, nato pa po nekaj ml etra in bromobenzena. V epruveto se vstavi suha steklena palica, ki se ji ob dno zdrobi nekaj Mg drobcev. Reakcija v majhnem obsegu se mora začeti skoraj takoj. Ko se začne, vsebino prelijemo v reakcijsko posodo.
- Mešanje se ustavi, v bučko se doda Droben kristal joda in reakcija se pusti stati, dokler se ne začne.
- Bučko rahlo segrevamo, dokler topilo ne začne refluksirati. Nato se toplota odstrani, erlenmajerica pa se opazuje za znake reakcije.
Opombe o reakciji PCC in Grignardovega reagenta:
Če se za topilo uporablja THF, se PCC raztopi v njem v majhni bučki. Če uporabimo eter, bo za raztapljanje PCC potrebno dodatno topilo. Primerna topila so suhi heksan, toluen, benzen, nafta ali beli bencin (destiliran). Beli bencin je topilo, ki se pogosto uporablja v tajnih laboratorijih. Razmerje 1,25 mola Grignardovega reagenta na 1 mol PCC je najmanjše razmerje, ki ga je treba uporabiti. Če se razmerje med Grignardovim reagentom in PCC poveča na 2 : 1, je lahko izkoristek končnega izdelka 65 % glede na količino uporabljenega piperidina.
V bučko se doda dovolj topila, da se PCC raztopi, in približno polovico manj etra. Raztopina PCC se nato počasi in z mešanjem dodaja reakciji prek dodajalnega lijaka. Ko je vse dodano, se erlenmajerica segreje in se pri povratnem toku vzdržuje vsaj 3 ure. Upoštevajte, da uporaba fenil litija namesto fenil magnezijevega bromida povzroči neuspeh zaradi adicije na nitril in ne zaradi izpodrivanja. V prisotnosti Lewisove kisline pa fenillitij izpodrine nitrilno skupino in dobi želeni produkt. Primarni aminoanalogi PCC, kot je N-etilaminocikloheksanekarbonitril, bodo z reakcijo s 3 moli fenilitija proizvedli želene analoge P*****.
Opombe o dušenju reakcije in izolaciji končne spojine.
Če se za topilo uporablja THF, se PCC raztopi v njem v majhni bučki. Če uporabimo eter, bo za raztapljanje PCC potrebno dodatno topilo. Primerna topila so suhi heksan, toluen, benzen, nafta ali beli bencin (destiliran). Beli bencin je topilo, ki se pogosto uporablja v tajnih laboratorijih. Razmerje 1,25 mola Grignardovega reagenta na 1 mol PCC je najmanjše razmerje, ki ga je treba uporabiti. Če se razmerje med Grignardovim reagentom in PCC poveča na 2 : 1, je lahko izkoristek končnega izdelka 65 % glede na količino uporabljenega piperidina.
V bučko se doda dovolj topila, da se PCC raztopi, in približno polovico manj etra. Raztopina PCC se nato počasi in z mešanjem dodaja reakciji prek dodajalnega lijaka. Ko je vse dodano, se erlenmajerica segreje in se pri povratnem toku vzdržuje vsaj 3 ure. Upoštevajte, da uporaba fenil litija namesto fenil magnezijevega bromida povzroči neuspeh zaradi adicije na nitril in ne zaradi izpodrivanja. V prisotnosti Lewisove kisline pa fenillitij izpodrine nitrilno skupino in dobi želeni produkt. Primarni aminoanalogi PCC, kot je N-etilaminocikloheksanekarbonitril, bodo z reakcijo s 3 moli fenilitija proizvedli želene analoge P*****.
Opombe o dušenju reakcije in izolaciji končne spojine.
Metoda 1: To je najenostavnejša metoda, ki se najpogosteje uporablja v tajnih laboratorijih. Ena od pomanjkljivosti je možnost nastanka težavnih emulzij iz Mg soli, ki se med ekstrakcijo oborijo pri bazičnem pH. To je lahko še posebej problematično, če je bil za raztapljanje PCC v reakciji uporabljen eter/benzen.
V čašo damo več sto cm3 zdrobljenega ledu, ~15 g amonijevega klorida in 10 ml amonijevega hidroksida. Amonijev hidroksid lahko izpustimo, vendar je koristen. Vsebina reakcijske bučke se med mešanjem počasi zlije na led/NH4Cl. Ko se mehurjenje ustavi in se led stopi, se čaša skupaj s 30 ml topila, kot so heksan, toluen, kloroform, diklorometan itd., prelije v ločilni lij. Pri prvi ekstrakciji lij nežno stresemo, da se izognemo nastanku emulzije. Vodna plast se še dvakrat ekstrahira s topilom, plasti topila pa se združijo. Združene organske plasti nato trikrat ekstrahiramo z razredčeno HCl. Kisle plasti se bazificirajo z NaOH, izdelek pa se ekstrahira z organskim topilom. Z izhlapevanjem topila dobimo oljnato P***** prostozrnato bazo, ki lahko kristalizira počasi, kar lahko traja več dni do tednov.
Če je želeni način uporabe kajenje, se spojina pusti kot prosta baza. Če se bo spojina dajala nosno, z injekcijo ali peroralno, se osnova kristalizira kot HCl sol. To dosežemo tako, da bazo raztopimo v etru in vanj vbrizgamo plin HCl. HCl sol se obori, spere z etrom in posuši. Alternativna, nizko tehnološka in umazana metoda, ki se pogosto uporablja v tajnih laboratorijih, je dodajanje izračunane količine koncentrirane HCl, ki ji sledi izhlapevanje, da dobimo sol.
Metoda 2: Za hidrolizo reakcijske zmesi lahko uporabimo tudi vodni HBr. Ta metoda je prikazana zgoraj. Njena posebna prednost je, da omogoča ločitev morebitnega nereagiranega PCC. Izogne se tudi možnosti nastanka problematičnih emulzij zaradi oborjenih magnezijevih soli med pripravo. Vendar pa je lahko manj primeren, če je bil kot topilo za Grignardovo reakcijo uporabljen THF. V tem primeru lahko THF raztopi nekaj P***** hidrobromida in zmanjša izkoristek. Poleg tega se lahko HBr sol P***** ekstrahira iz ugasnjene reakcijske zmesi s kloroformom.
Metoda 3: Produkt se lahko izolira tudi preprosto z dekantiranjem topila iz reakcijske zmesi, ki mu sledi dodatek koncentrirane HCl, da nastane HCl sol, čiščenju pa sledi ekstrakcija s kislino/bazo. Ta metoda se je uporabljala v velikih nizko tehnoloških tajnih laboratorijih za P*****.
Prekurzorji
Glavna ovira za tajno sintezo P***** v ZDA je pridobitev piperidina. Piperidin je strogo nadzorovana kemikalija in se običajno pridobiva z odtujitvijo od proizvajalcev na debelo. Njegova zakonita uporaba zunaj farmacevtske proizvodnje je majhna. Čista steklenička (tj. takšna, ki ni nadzorovana ali sledljiva) se lahko na črnem trgu proda tudi za 1000 USD na kg. Sintetizira se lahko z redukcijo piridina, vendar je treba opozoriti, da je sam piridin zaradi uporabe v sintezi metamfetamina nekoliko nadzorovan. Pridobimo ga lahko tudi s hidrolizo piperina, glavne sestavine olja črnega popra, s hidrolizo z vodnim KOH ali s ciklizacijo 1,5-diaminopentana. Seveda je potrebo po piperidinu mogoče odpraviti s sintezo analoga P*****, ki ne vsebuje piperidinskega obroča, kot je P*****y. Piperidinski obroč lahko dobimo tudi z alkilacijo PCA z 1,5-dibromopentanom, kot je opisano v shemi V.
Cikloheksanon. Čeprav cikloheksanona ne spremljamo tako pozorno kot piperidin, je znano, da je bistvena sestavina za proizvodnjo P*****. Pogosto je na voljo v razsutem stanju v industriji smol, kjer se uporablja kot topilo, v velikih količinah pa se uporablja tudi pri proizvodnji več polimerov. Lahko se sintetizira tudi na laboratorijski ravni z oksidacijo cikloheksanola.
Cikloheksanon. Čeprav cikloheksanona ne spremljamo tako pozorno kot piperidin, je znano, da je bistvena sestavina za proizvodnjo P*****. Pogosto je na voljo v razsutem stanju v industriji smol, kjer se uporablja kot topilo, v velikih količinah pa se uporablja tudi pri proizvodnji več polimerov. Lahko se sintetizira tudi na laboratorijski ravni z oksidacijo cikloheksanola.
Postopek: 60 g zdrobljenega ledu previdno dodajte 20 ml žveplove kisline in dobro premešajte. Dodajte 20 g cikloheksanola in v mešanico postavite termometer (temperatura mora biti < 30 °C). Pripravite raztopino 21 g dihidrata natrijevega dikromata v 10 ml vode. Približno 1 mL te raztopine dodamo v reakcijsko bučko z močnim vrtenjem. Preostanek raztopine dikromata dodajte ob stalnem vrtenju s hitrostjo, ki ohranja temperaturo med 25 in 35 °C. Po končanem dodajanju nadaljujte z mešanjem, dokler se temperatura ne zniža za 1 ali 2 stopinji. Dodamo približno 1 g trdne oksalne kisline, da uničimo odvečni dikromat. Reakcijsko zmes sperite v 500 mL destilacijsko bučko s 100 mL vode, dodajte vrelišče in produkt hitro destilirajte. Cikloheksanon bo destiliral kot zmes z vodo (azeotrop) pri približno 95 C. Destilacijo nadaljujte, dokler ne dobite 60-100 mL destilata. Destilatu dodamo približno 15 g natrijevega klorida in vrtimo, dokler se večina ne raztopi. Mešanico prenesemo v ločilni lij in spodnjo vodno plast zavržemo. Zgornjo plast posušimo z 1-2 g kalijevega karbonata in dekantiramo. Cikloheksanon bo zdaj dovolj čist, da ga lahko uporabimo v sintezi P*****, če pa želimo nadaljnje čiščenje, ga lahko ponovno destiliramo.
Shema 2. Sinteza P*****
Ta metoda se v podzemni sintezi uporablja redkeje, njena prednost pa je, da ne vključuje strupenih cianidnih spojin. Prvi korak reakcije je dehidracija piperidina in cikloheksanona v enamin. Z dodatkom brezvodne p-toluensulfonske kisline ali suhega HBr nastane vmesna iminijeva sol. Reakcija te soli s fenilmagnezijevim bromidom daje P*****. Ta metoda je najbolj uporabna za ciklične sekundarne aminske analoge, kot so piperidin, pirolidin ali morfolin, in ne za aciklični N-substituent, kot sta etil ali dimetil. Skupni izkoristek te metode je ~70 %, težavnost je ocenjena s 3 od 10, nevarnost pa z 2 od 10.
Postopek
Korak 1. Priprava cikloheksenil piperidina: Raztopino 98 g (1,0 mol) cikloheksanona, 100 g (1,17 mol) piperidina in 2 g (0,0105 mol) p-toluensulfonske kisline v 300 ml toluena refluksiramo pod pogoji azeotropne destilacije, dokler se izločanje vode ne ustavi (približno 13 ur). Najboljša metoda za to je uporaba Deanovega Starkovega ali Barrettovega vodnega lovilca, če pa takega ni na voljo, ga lahko improviziramo z destilacijsko glavo, kot je opisano v Voglovem učbeniku praktične organske kemije.
V naslednjem koraku se lahko uporabi p-toluensulfonska kislina ali suhi plin HBr. Vmesni produkt cikloheksenil-piperidin (enamin) iz prejšnjega koraka je najbolje uporabiti surov, vendar ga je mogoče destilirati z ustreznim vakuumom.
Korak 2, metoda A. Uporaba p-toluensulfonske kisline: 190 g monohidrata p-toluensulfonske kisline v 250 mL toluena segrevamo pod Deanovo Starkovo pastjo, dokler se ne odstrani vsa voda. To nato dodamo 165 g cikloheksenil-piperidina v 500 mL etra, pri čemer hladimo z ledom, da ohranimo temperaturo na 0° C. Raztopino 1 mola fenilmagnezijevega bromida pripravimo kot v Shemi I iz 157 g bromobenzena in 24 g Mg obrata v 750 mL etra. To se doda cikloheksenil piperidinu, medtem ko se temperatura vzdržuje na 0 do 5 °C. Mešanico mešamo še 30 min po končanem kapljičnem dodajanju.
Korak 2, metoda A. Uporaba p-toluensulfonske kisline: 190 g monohidrata p-toluensulfonske kisline v 250 mL toluena segrevamo pod Deanovo Starkovo pastjo, dokler se ne odstrani vsa voda. To nato dodamo 165 g cikloheksenil-piperidina v 500 mL etra, pri čemer hladimo z ledom, da ohranimo temperaturo na 0° C. Raztopino 1 mola fenilmagnezijevega bromida pripravimo kot v Shemi I iz 157 g bromobenzena in 24 g Mg obrata v 750 mL etra. To se doda cikloheksenil piperidinu, medtem ko se temperatura vzdržuje na 0 do 5 °C. Mešanico mešamo še 30 min po končanem kapljičnem dodajanju.
Dodamo mešanico nasičenega vodnega amonijevega klorida in amonijevega hidroksida, da nevtraliziramo presežek fenilmagnezijevega bromida (približno 100 g NH4Cl in 20 ml močnega NH4OH v zadostni količini vode, da dobimo nasičeno raztopino). Etersko plast nato odstranimo v ločevalnem liju, posušimo z dodatkom kalijevega karbonata, filtriramo in uparimo, da dobimo P*****. Ta se lahko pretvori v hidrokloridno sol tako, da se raztopi v presežku izopropanola, nasičenega s plinom HCl, in obori z etrom, čemur sledi kristalizacija iz mešanice etra in izopropanola.
Korak 2, metoda B. Uporaba plina HBr: Reakcijsko zmes iz prvega koraka razredčimo do 2 L s suhim toluenom in skozi njo puščamo suh plin HBr, dokler raztopina ni kisla. Nastalo suspenzijo takoj dodamo hladni (5 °C) mešani raztopini fenilmagnezijevega bromida, ki jo pripravimo iz 236 g (1,51 mola) bromobenzena in 38 g Mg (1,56 mola) v 1 L suhega etra. Temperatura se dvigne na 45 °C, zmes pa je treba mešati še 30 minut. Nato se doda 300 ml 48-odstotnega vodnega HBr, pri čemer nastane HBr sol P*****, ki se filtrira iz reakcijske zmesi. Surovo HBr sol nato bazificiramo z NaOH, ekstrahiramo s heksanom, toluenom itd. in izparevamo, da dobimo P***** freebazo, ali pa jo obdelamo z izopropanolom, nasičenim s HCL, čemur sledi redčenje z etrom, da dobimo P***** hidroklorid.
Shema 3. Sinteza P*****
Ta metoda je na splošno enostavna in se začne z nizkocenovnim in komercialno dostopnim 1-fenilcikloheksenom ali alternativno z 1-fenilcikloheksanolom (PCOH). PCOH ali fenilcikloheksen reagira z natrijevim cianidom in H2SO4, pri čemer dobimo N-formil PCA s približno 50-60 % izkoristkom. N-formil PCA se zlahka hidrolizira v kislih ali bazičnih pogojih, tako da dobimo PCA, ki ga lahko nato alkiliramo, da dobimo P***** in druge analoge, kot je prikazano v shemi IV. Skupni izkoristek te poti je ~30 %, ocena težavnosti 1-2 od 10, ocena nevarnostipa 3 od10.
Postopek
Priprava PCAMešanici 15,8 g 1-fenilcikloheksena (0,1 mol) in 12,2 g NaCN (0,25 mol) v 50 ml dibutil etra smo v eni uri dodali 30 ml H2SO4. Po dodatnem enournem mešanju smo reakcijsko zmes prelili v vodo in ekstrahirali z etrom.
Topila smo odstranili v vakuumu, ostanku dodali 30 mL HCl in zmes refluksirali 3 ure. Po ohladitvi smo ločili vodno plast, jo bazificirali z NaOH in ekstrahirali z etrom. Sol HCl smo pripravili z dodajanjem suhe HCl v izopropanol, čemur je sledilo izparevanje. Ostanku smo nato dodali 20 ml acetona, sledila je dvakratna rekristalizacija iz metanola/eterja, da smo dobili igle (mp 247-248 °C).
Priprava P***** iz PCA
Zmes 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentana in 8,0 g brezvodnega K2CO3 v 50 ml suhega DMF smo mešali in segrevali. Pri 50-55 °C je potekala eksotermna reakcija in temperatura se je dvignila na 95-100 °C. Bučko smo 1 uro segrevali na parni kopeli, prelili v ledeno hladno vodo in ekstrahirali z etrom, čemur je sledila destilacija in rekristalizacija, da smo dobili končno spojino.
Zmes 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentana in 8,0 g brezvodnega K2CO3 v 50 ml suhega DMF smo mešali in segrevali. Pri 50-55 °C je potekala eksotermna reakcija in temperatura se je dvignila na 95-100 °C. Bučko smo 1 uro segrevali na parni kopeli, prelili v ledeno hladno vodo in ekstrahirali z etrom, čemur je sledila destilacija in rekristalizacija, da smo dobili končno spojino.
Shema 4. Sinteza P*****
To je obetavna, premalo uporabljena metoda, ki poteka v enem koraku. Izhodiščna snov je N-benzoilpiperidin, ki ga je mogoče enostavno pripraviti s ~90 % izkoristkom iz benzoilklorida in piperidina ali kupiti na trgu. Reakcija N-benzojlpiperidina z litijevim ali magnezijevim organokovinskim derivatom 1,5-dibromopentana daje P*****. Edina težava pri tej poti je priprava Grignardovega reagenta dibromopentana s strogo zahtevo po brezvodnih pogojih. Skupni izkoristek te poti je ~75 %, težavnost je ocenjena z 2 od 10, nevarnost pa z 2 od 10. S to metodo bi lahko pripravili tudi druge analoge, tako da bi v reakciji z benzoilkloridom piperidin nadomestili z drugim sekundarnim aminom (npr. dimetilaminom ali dietilaminom).
Postopek
Grignardov reagent se pripravi iz 56 g magnezijevih obračalk in 230 g 1,5-dibromopentana v 2 litrih etra, zmes se meša in refluksira 3 h. Doda se 151 g N-benzoil piperidina, eter pa se odstrani z destilacijo, dokler temperatura v reakcijski posodi ne doseže približno 83 °C. Reakcijsko zmes nato pri tej temperaturi mešamo šestnajst ur, ohladimo in obdelujemo z zadostno količino amonijevega hidroksida in nasičeno raztopino NH4Cl, dokler se oborina ne raztopi. Raztopino razredčimo z 2 L etra, etrsko plast pa odstranimo z dekantacijo. Etersko plast nato speremo, posušimo nad natrijevim hidroksidom in destiliramo eter. Ostanek destiliramo v vakuumu, da dobimo P***** (bp 128-134 °C/0,8 mm Hg).
Last edited:
