Vsakdo se iz šole spomni: snovi so sestavljene iz molekul, molekule so sestavljene iz atomov. Če je sestava enaka, je tudi snov enaka. Vendar so stvari bolj zapletene: od dveh molekul z enako sestavo je lahko ena potrebno zdravilo, druga pa nevaren strup.
Danes bomo raziskovali, zakaj zrcalna slika molekule deluje drugače, zakaj astronavtom vsak dan predpisujejo amfetamin, kako "zrcalna" različica ketamina postane antidepresiv ali uspavalo in kaj je "tragedija talidomida".
Ste kdaj, ko ste se gledali v ogledalo, pomislili, kaj bi bilo, če bi vas resnične in vas iz ogledala združili in primerjali? Zdi se, da bi bila oba enaka - dve roki, dve nogi ... vendar bi se zrcalila vodoravno. Na primer, znamenje na levem stegnu vašega resničnega bi se preselilo na desno stegno vašega zrcalnega.
Situacija je hipotetična, vendar zveni kot opis kakšnega slabega potovanja. Toda v svetu kemije je zgoraj opisana fantazija običajna, hkrati pa ima precej pomemben pomen za lastnosti kemijskih spojin.
Danes bomo raziskovali, zakaj zrcalna slika molekule deluje drugače, zakaj astronavtom vsak dan predpisujejo amfetamin, kako "zrcalna" različica ketamina postane antidepresiv ali uspavalo in kaj je "tragedija talidomida".
Ste kdaj, ko ste se gledali v ogledalo, pomislili, kaj bi bilo, če bi vas resnične in vas iz ogledala združili in primerjali? Zdi se, da bi bila oba enaka - dve roki, dve nogi ... vendar bi se zrcalila vodoravno. Na primer, znamenje na levem stegnu vašega resničnega bi se preselilo na desno stegno vašega zrcalnega.
Situacija je hipotetična, vendar zveni kot opis kakšnega slabega potovanja. Toda v svetu kemije je zgoraj opisana fantazija običajna, hkrati pa ima precej pomemben pomen za lastnosti kemijskih spojin.
Kaj so "zrcalne" snovi?
"Zrcalne" snovi se imenujejo optični izomeri. Mimogrede, ta izraz ni najbolj uspešen, saj opisuje le rotacijo polarizacije svetlobe, ko ta prehaja skozi raztopine različnih optičnih izomerov iste snovi. Širše uporabljen izraz je enantiomeri. Ta pojem najbolje ponazarja slika.
V kemiji ima spojina samo eno konfiguracijo, energijsko ugodnejšo, ki je posledica medsebojnega delovanja elektronskih lupin atomov. V tem primeru je takšna ugodna konfiguracija medsebojne razporeditve atomov, povezanih z osrednjim ogljikovim atomom, tristrana piramida (tetraeder). Razporeditev njenih "vogalov" pa je lahko bodisi kot na levi strani bodisi kot na desni strani in teh "odbojev" ni mogoče kombinirati, ne glede na to, kako jih zasukamo.
Mimogrede, kemiki o tem ne razmišljajo veliko in optične izomere imenujejo kar tako - levo vrteči (L-izomeri) in desno vrteči (D-izomeri).
Morda se zdi, da je to še ena zmešnjava fizike ali kemije in njunih tristopenjskih enačb, a nikakor ne: po nekem čudežu (pravzaprav termodinamiki) se je izkazalo, da smo vsi sestavljeni iz aminokislin z L-konformacijo in ogljikovih hidratov z D-konformacijo!
Oglejte si priponko VoA0C6kGDy.jpeg"Zrcalne" snovi se imenujejo optični izomeri. Mimogrede, ta izraz ni najbolj uspešen, saj opisuje le rotacijo polarizacije svetlobe, ko ta prehaja skozi raztopine različnih optičnih izomerov iste snovi. Širše uporabljen izraz je enantiomeri. Ta pojem najbolje ponazarja slika.
V kemiji ima spojina samo eno konfiguracijo, energijsko ugodnejšo, ki je posledica medsebojnega delovanja elektronskih lupin atomov. V tem primeru je takšna ugodna konfiguracija medsebojne razporeditve atomov, povezanih z osrednjim ogljikovim atomom, tristrana piramida (tetraeder). Razporeditev njenih "vogalov" pa je lahko bodisi kot na levi strani bodisi kot na desni strani in teh "odbojev" ni mogoče kombinirati, ne glede na to, kako jih zasukamo.
Mimogrede, kemiki o tem ne razmišljajo veliko in optične izomere imenujejo kar tako - levo vrteči (L-izomeri) in desno vrteči (D-izomeri).
Morda se zdi, da je to še ena zmešnjava fizike ali kemije in njunih tristopenjskih enačb, a nikakor ne: po nekem čudežu (pravzaprav termodinamiki) se je izkazalo, da smo vsi sestavljeni iz aminokislin z L-konformacijo in ogljikovih hidratov z D-konformacijo!
Seveda obstajajo izjeme od tega pravila: V naravi najdemo D-aminokisline, vendar jih je malo in imajo zelo specifične lastnosti (npr, uravnavanje presnove pri nekaterih bakterijah) in jih ne vključujemo v beljakovine.
V znamenitem Millerjevem poskusu, ki je reproduciral razmere na starodavni Zemlji in t. i. fazo abiogeneze - nastanek organskih spojin iz anorganskih -, je bila izhodna snov enaka mešanica L- in D-amino kislin.
Obstaja več hipotez, ki pojasnjujejo prevlado L-oblik (na primer, da je bilo sevanje "mladega" Sonca delno polarizirano in so ga D-aminokisline absorbirale z njihovim poznejšim uničenjem), vendar so za zdaj le malo napredovale pri pojasnjevanju, zakaj so zgodnji protoorganizmizasamoreprodukcijo vendarle "izbrali" L-aminokisline.
Kljub temu se vsi znanstveniki strinjajo v eni stvari: pojav "homokinetičnosti", to je uporaba izključno L- ali D-aminokislin, je ena od ključnih točk stabilnosti beljakovinskih molekul.
Zanimivo je, da naše telo ne more prebaviti D-aminokislin in L-ogljikovih hidratov.To simpatično dejstvo je biokemične znanstvenike pripeljalo do zelo sadističnega miselnega eksperimenta, znanega kot "zrcalni svet".
Predstavljajte si, da se znajdete na planetu, ki je enak Zemlji, vendar je kiralnost aminokislin in ogljikovih hidratov obrnjena. Umrli bi od lakote (in morda zastrupitve), čeprav bi imeli obilo lahko prebavljive hrane.
V znamenitem Millerjevem poskusu, ki je reproduciral razmere na starodavni Zemlji in t. i. fazo abiogeneze - nastanek organskih spojin iz anorganskih -, je bila izhodna snov enaka mešanica L- in D-amino kislin.
Obstaja več hipotez, ki pojasnjujejo prevlado L-oblik (na primer, da je bilo sevanje "mladega" Sonca delno polarizirano in so ga D-aminokisline absorbirale z njihovim poznejšim uničenjem), vendar so za zdaj le malo napredovale pri pojasnjevanju, zakaj so zgodnji protoorganizmizasamoreprodukcijo vendarle "izbrali" L-aminokisline.
Kljub temu se vsi znanstveniki strinjajo v eni stvari: pojav "homokinetičnosti", to je uporaba izključno L- ali D-aminokislin, je ena od ključnih točk stabilnosti beljakovinskih molekul.
Zanimivo je, da naše telo ne more prebaviti D-aminokislin in L-ogljikovih hidratov.To simpatično dejstvo je biokemične znanstvenike pripeljalo do zelo sadističnega miselnega eksperimenta, znanega kot "zrcalni svet".
Predstavljajte si, da se znajdete na planetu, ki je enak Zemlji, vendar je kiralnost aminokislin in ogljikovih hidratov obrnjena. Umrli bi od lakote (in morda zastrupitve), čeprav bi imeli obilo lahko prebavljive hrane.
Bratje amfetaminci
Pojdimo malo nad globine biokemije in si oglejmo, kako kiralnost vpliva na naše vsakdanje življenje. Vzemimo na primer tako znano zdravilo, kot je amfetamin. Odobrila ga je FDA (Food and Drugs Administration) in se prodaja pod blagovno znamko Adderall za zdravljenje narkolepsije.
Ima dva enantiomera, L-amfetamin (levoamfetamin) in D-amfetamin (dekstroamfetamin ali deksedrin).
S klasičnimi sinteznimi tehnikami je rezultat tako imenovani racemat, zmes L- in D-enantiomerov v približno enakem razmerju. Obstajajo tudi metode "stereoselektivne"sinteze, ki omogočajo selektivno pridobivanje enega od enantiomerov.
Kar zadeva biološke lastnosti levamfetamina in deksedrina, so razlike precej velike - levamfetamin težko prečka BBB (krvno-možgansko pregrado, sistem specializiranih celic in beljakovin, ki "filtrirajo" kemične snovi, ki vstopajo v možgansko tkivo) in ima predvsem periferne učinke - zvišan krvni tlak, povečan srčni utrip.
Medtem ko ima D-enantiomer učinke predvsem na CNS: pri sproščanju dopamina je več kot štirikrat učinkovitejši od L-izomera.
Pojdimo malo nad globine biokemije in si oglejmo, kako kiralnost vpliva na naše vsakdanje življenje. Vzemimo na primer tako znano zdravilo, kot je amfetamin. Odobrila ga je FDA (Food and Drugs Administration) in se prodaja pod blagovno znamko Adderall za zdravljenje narkolepsije.
Ima dva enantiomera, L-amfetamin (levoamfetamin) in D-amfetamin (dekstroamfetamin ali deksedrin).
S klasičnimi sinteznimi tehnikami je rezultat tako imenovani racemat, zmes L- in D-enantiomerov v približno enakem razmerju. Obstajajo tudi metode "stereoselektivne"sinteze, ki omogočajo selektivno pridobivanje enega od enantiomerov.
Kar zadeva biološke lastnosti levamfetamina in deksedrina, so razlike precej velike - levamfetamin težko prečka BBB (krvno-možgansko pregrado, sistem specializiranih celic in beljakovin, ki "filtrirajo" kemične snovi, ki vstopajo v možgansko tkivo) in ima predvsem periferne učinke - zvišan krvni tlak, povečan srčni utrip.
Medtem ko ima D-enantiomer učinke predvsem na CNS: pri sproščanju dopamina je več kot štirikrat učinkovitejši od L-izomera.
Zakaj se to zgodi? Eno od osnovnih pravil biokemije je, da mora substrat ustrezati encimu kot ključ za ključavnico.Enako pravilo velja tudi za farmakologijo: zdravilna snov mora imeti strukturno afiniteto do svoje tarče.
Ker "vezavno mesto"ciljne beljakovine ne prepozna strukture celotne molekule, temveč le razporeditev posameznih atomov, in na tej podlagi beljakovinska molekula bodisi ustavi svoje delo bodisi se aktivira, lahko majhna razlika v prostorskem položaju enega ali dveh atomov igra veliko vlogo.
Če si natančno ogledate prostorsko strukturo različnih enantiomerov amfetamina, boste videli razliko v položaju atomov v prostoru (modro je označen dušikov atom). In to je ključna točka pri vezavi na beljakovine, na primer na isti dopaminski transporter (DAT).
Ker "vezavno mesto"ciljne beljakovine ne prepozna strukture celotne molekule, temveč le razporeditev posameznih atomov, in na tej podlagi beljakovinska molekula bodisi ustavi svoje delo bodisi se aktivira, lahko majhna razlika v prostorskem položaju enega ali dveh atomov igra veliko vlogo.
Če si natančno ogledate prostorsko strukturo različnih enantiomerov amfetamina, boste videli razliko v položaju atomov v prostoru (modro je označen dušikov atom). In to je ključna točka pri vezavi na beljakovine, na primer na isti dopaminski transporter (DAT).
Zanimivo dejstvo: Deksedrin so uporabljali v vesoljski medicini in pri poletih ameriških astronavtov. Vidite, igranje s tlakom in hemodinamiko v ničelni gravitaciji, z aktivno prerazporeditvijo telesnih tekočin, je precej nevarno.Vendar potrebujemo nekaj, da astronavti ostanejo v formi, kajne?
Tukaj je sestava astronavtovega kompleta prve pomoči - kot lahko vidite vstolpcih"Shranjeno/uporabljeno", so raziskovalci Lune radi mešali deksedrin s skopolaminom.
Ta mešanica naj bi bila izjemno učinkovita pri zdravljenju slabosti. Obstajal je tudi predpis, ki je od astronavtov zahteval, da ob spustu iz orbite vzamejo 10 mg deksedrina.
Tukaj je sestava astronavtovega kompleta prve pomoči - kot lahko vidite vstolpcih"Shranjeno/uporabljeno", so raziskovalci Lune radi mešali deksedrin s skopolaminom.
Ta mešanica naj bi bila izjemno učinkovita pri zdravljenju slabosti. Obstajal je tudi predpis, ki je od astronavtov zahteval, da ob spustu iz orbite vzamejo 10 mg deksedrina.
Varno pomirjevalo z odtenki
V zgodovini in farmakologiji uporabe različnih enantiomerov je bilo poleg zabavnega osvajanja Lune z amfetaminom tudi nekaj zelo temnih strani, kot je talidomid.
Znano je, da ženske med nosečnostjo postanejo "pogojno zdrave"zaradi velike "hormonske nevihte", ki se kaže kot nespečnost, slabost, nemir in čudne okuse, kot je zahteva po sendviču z marmelado in šunko ob enih zjutraj. Konec petdesetih let prejšnjega stoletja so zdravniki pozornost usmerili k vse bolj priljubljenemu talidomidu, varnemu pomirjevalu brez resnih stranskih učinkov.
Da, res je blažil tesnobo in čudne vedenjske nepravilnosti, toda tu je bistvo - nikoli prej ga niso uporabljali v nosečnosti, celo pri podganah ne.
Le 2-3 leta po njegovi uvedbi v prakso je zdravnike presenetilo rojstvo ogromnega števila otrok z najrazličnejšimi deformacijami: nekateri so bili brez nog, drugi brez rok, nekateri pa so se rodili povsem brez možganov (dobesedno). Začeli so iskati zgodovino zdravil na recept v nosečnosti in našli talidomid.
V zgodovini in farmakologiji uporabe različnih enantiomerov je bilo poleg zabavnega osvajanja Lune z amfetaminom tudi nekaj zelo temnih strani, kot je talidomid.
Znano je, da ženske med nosečnostjo postanejo "pogojno zdrave"zaradi velike "hormonske nevihte", ki se kaže kot nespečnost, slabost, nemir in čudne okuse, kot je zahteva po sendviču z marmelado in šunko ob enih zjutraj. Konec petdesetih let prejšnjega stoletja so zdravniki pozornost usmerili k vse bolj priljubljenemu talidomidu, varnemu pomirjevalu brez resnih stranskih učinkov.
Da, res je blažil tesnobo in čudne vedenjske nepravilnosti, toda tu je bistvo - nikoli prej ga niso uporabljali v nosečnosti, celo pri podganah ne.
Le 2-3 leta po njegovi uvedbi v prakso je zdravnike presenetilo rojstvo ogromnega števila otrok z najrazličnejšimi deformacijami: nekateri so bili brez nog, drugi brez rok, nekateri pa so se rodili povsem brez možganov (dobesedno). Začeli so iskati zgodovino zdravil na recept v nosečnosti in našli talidomid.
Seveda so njegovo uporabo takoj ustavili in začeli večletno preiskavo o tem, kako je bilo sploh dovoljeno, da se je pojavil na trgu. Bralca ne bom utrujal s prelomnimi preizkusi, ampak bom prešel k bistvu.
Pri sintezi, ki ni bila stereoselektivna, sta nastala dva enantiomera, D- in L-. Eden od njiju je bil res dobro in primerno pomirjevalo brez stranskih učinkov, drugi pa je bil teratogen, tj. povzročal je prirojene deformacije.
Bistvo strupenega delovanja talidomida (zlobnega brata enantiomera) je bilo, da se je podobno kot iperit vgradil v DNK. Čeprav je to le eden od številnih odkritih mehanizmov strupenega delovanja, je v razmerah, ko imamo množico nenehno deljočih se celic, ki skokovito rastejo, to ključnega pomena.
Pri sintezi, ki ni bila stereoselektivna, sta nastala dva enantiomera, D- in L-. Eden od njiju je bil res dobro in primerno pomirjevalo brez stranskih učinkov, drugi pa je bil teratogen, tj. povzročal je prirojene deformacije.
Bistvo strupenega delovanja talidomida (zlobnega brata enantiomera) je bilo, da se je podobno kot iperit vgradil v DNK. Čeprav je to le eden od številnih odkritih mehanizmov strupenega delovanja, je v razmerah, ko imamo množico nenehno deljočih se celic, ki skokovito rastejo, to ključnega pomena.
Niz tragičnih dogodkov in invalidnosti, ki jih je povzročilo to zdravilo, se imenuje tragedija talidomida.Najzanimivejše je, da proizvodno podjetje ob izplačilih žrtvam sploh ni šlo v stečaj; še več, Grünenthal še vedno dobro posluje in uspešno proizvaja opioidni analgetik tramadol.
Včasih pa tudi odšteje slabih 50 milijonov evrov različnim organizacijam invalidov.
Seveda je tudi naša "ljuba"FDA uvedla več dodatnih obveznih testov teratogenosti, za katere so bila pred talidomidno tragedijo odgovorna izključno farmacevtska podjetja.
Ketamin: halucinogen, antidepresiv ali pomirjevalo?
Poleg tega obstajajo še številni drugi primeri, v katerih je bila lokacija enega ali dveh atomov v molekuli odločilna, na primer pri sintezi citaloprama in escitaloprama (L-izomer).
Drugi se od prvega razlikuje po večji afiniteti (selektivnosti) za serotoninski transporter, ki serotonin po sprostitvi črpa nazaj v nevron. Ko je transporter blokiran, se podaljša čas, ko serotonin ostane v intersinaptičnem prostoru, in ustrezno se poveča antidepresivni učinek zdravila.
Med drugimi obetavnimi antidepresivi lahko omenimo ketamin, ki se je prej uporabljal izključno za splošno anestezijo. Obstaja tudi kot dva optična izomera - arketamin (R-ketamin) in esketamin (S-ketamin).
Dolgo časa zdravniki in farmakologi niso bili pozorni na razlike med racematom in enouporabno individualno obliko, zdaj, ko snov aktivno preučujejo kot antidepresiv in za zdravljenje različnih vrst anksioznih motenj, pa so te razlike deležne večje pozornosti.
Arketamin je več kot 4-krat manj aktiven od esketamina glede na receptorje NMDA, katerih blokada je vzrok za vile halucinacije.
Včasih pa tudi odšteje slabih 50 milijonov evrov različnim organizacijam invalidov.
Seveda je tudi naša "ljuba"FDA uvedla več dodatnih obveznih testov teratogenosti, za katere so bila pred talidomidno tragedijo odgovorna izključno farmacevtska podjetja.
Ketamin: halucinogen, antidepresiv ali pomirjevalo?
Poleg tega obstajajo še številni drugi primeri, v katerih je bila lokacija enega ali dveh atomov v molekuli odločilna, na primer pri sintezi citaloprama in escitaloprama (L-izomer).
Drugi se od prvega razlikuje po večji afiniteti (selektivnosti) za serotoninski transporter, ki serotonin po sprostitvi črpa nazaj v nevron. Ko je transporter blokiran, se podaljša čas, ko serotonin ostane v intersinaptičnem prostoru, in ustrezno se poveča antidepresivni učinek zdravila.
Med drugimi obetavnimi antidepresivi lahko omenimo ketamin, ki se je prej uporabljal izključno za splošno anestezijo. Obstaja tudi kot dva optična izomera - arketamin (R-ketamin) in esketamin (S-ketamin).
Dolgo časa zdravniki in farmakologi niso bili pozorni na razlike med racematom in enouporabno individualno obliko, zdaj, ko snov aktivno preučujejo kot antidepresiv in za zdravljenje različnih vrst anksioznih motenj, pa so te razlike deležne večje pozornosti.
Arketamin je več kot 4-krat manj aktiven od esketamina glede na receptorje NMDA, katerih blokada je vzrok za vile halucinacije.
Izomer R pa ima dve edinstveni lastnosti: aktivacijo receptorjev AMPA (receptorjev, ki jih običajno aktivira glutamat in sodelujejo pri nastanku t. i. dolgoročne potence - ene od bioloških osnov spominskega procesa) in tvorbo edinstvenega metabolita, značilnega le za arketamin - (2R,6R)-HNK.
Ta metabolit, preprosto imenovan hidroksinoketamin ali natančneje njegov R-stereoizomer, je zmerno močan psihostimulant in dober antidepresiv.
Ta metabolit, preprosto imenovan hidroksinoketamin ali natančneje njegov R-stereoizomer, je zmerno močan psihostimulant in dober antidepresiv.
Omeniti velja tudi njegovega brata dvojčka, esketamin. Je močnejši antagonist NMDA in zaviralec ponovnega privzema dopamina. Če menite, da je to dobro, se motite. Kadar je tega nevrotransmiterja veliko, se začnemo počutiti, milo rečeno, brez stika s to realnostjo.
Primer takega stanja bi bil alkoholni delirij - to patološko stanje po svojem mehanizmu delno spominja na učinke dajanja čistega esketamina.
Če pa bolniku vbrizgamo zelo veliko količino esketamina, bo padel v zelo blago (v smislu tolerance ) anestezijo, po izhodu iz katere bo oseba skoraj povsem brez postnakacijske agitacije, ki jo precej pogosto opazimo pri uporabi "klasičnega" racemičnega ketamina.
Primer takega stanja bi bil alkoholni delirij - to patološko stanje po svojem mehanizmu delno spominja na učinke dajanja čistega esketamina.
Če pa bolniku vbrizgamo zelo veliko količino esketamina, bo padel v zelo blago (v smislu tolerance ) anestezijo, po izhodu iz katere bo oseba skoraj povsem brez postnakacijske agitacije, ki jo precej pogosto opazimo pri uporabi "klasičnega" racemičnega ketamina.
In to je le majhen delček vseh možnih primerov razlik v biološki aktivnosti optičnih izomerov zdravil.
Trenutno potekajo številne klinične raziskave, ki naj bi razkrile te najbolj klinično pomembne razlike v aktivnosti snovi, ki so se doslej uporabljale le kot racemične zmesi.
In te razlike so lahko po svoji moči zanemarljive (bolniku se ne bo zgodilo nič nevarnega, če uporabi citalopram namesto escitaloprama) ali zelo pomembne, kot v primeru talidomida.
Trenutno potekajo številne klinične raziskave, ki naj bi razkrile te najbolj klinično pomembne razlike v aktivnosti snovi, ki so se doslej uporabljale le kot racemične zmesi.
In te razlike so lahko po svoji moči zanemarljive (bolniku se ne bo zgodilo nič nevarnega, če uporabi citalopram namesto escitaloprama) ali zelo pomembne, kot v primeru talidomida.