Úvod
Existujú tri pomerne priame metódy syntézy P***** a jeho derivátov: metódy využívajúce nitrilový medziprodukt (Schéma I), metódy využívajúce enamínový medziprodukt (Schéma II). Výber metódy závisí od toho, ktorý konkrétny analóg je požadovaný, ako aj od toho, aké činidlá sú k dispozícii. Existujú aj iné sľubné cesty k analógom P*****, ktoré sa objavili v literatúre, ale tajní chemici im nevenujú takú pozornosť. Cestou III sa získava 1-fenyl-1-cyklohexylamín (PCA), ktorý je sám o sebe aktívnou drogou a môže sa použiť aj ako medziprodukt pri syntéze P***** a iných silnejších analógov. Schéma III zahŕňa použitie 1-fenyl-1-cyklohexanolu (PCOH) ako medziproduktu. V schéme III PCOH reaguje s NaCN a H2SO4 za vzniku N-formyl PCA (Ritterova reakcia), ktorý sa potom môže hydrolyzovať na PCA pomocou kyseliny alebo zásady. PCOH použitý na tieto reakcie sa môže pripraviť z cyklohexanónu a bromidu fenylmagnezia alebo fenyllitia alebo sa môže získať komerčne. Pravdepodobne najsľubnejší alternatívny spôsob syntézy je uvedený v schéme IV. Pri tejto metóde N-benzoyl piperidín reaguje s lítiovým alebo horčíkovým derivátom 1,5-dibrómopentánu za vzniku P***** v jednom kroku.
Bod varu: 340 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 233-235 °C (hydrochloridová soľ);
Molekulová hmotnosť: 279,85 g/molek;
Hustota: 1,013 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 956-90-1.
Bod varu: 340 °C pri 760 mm Hg;
Bod topenia: 233-235 °C (hydrochloridová soľ);
Molekulová hmotnosť: 279,85 g/molek;
Hustota: 1,013 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 956-90-1.
Schéma I. Syntéza PCC
Najčastejšie používaná metóda výroby P***** v tajných laboratóriách je založená na Bruylantovej reakcii, t. j. vytesnení alfa-amino nitrilu organokovovým činidlom. Všeobecný náčrt tejto reakcie je znázornený na schéme I. Ide o dva kroky: príprava medziproduktu nitrilu (PCC) a reakcia tohto medziproduktu s Grignardovým činidlom. Medziprodukt PCC možno syntetizovať niekoľkými spôsobmi, z ktorých dva sú tu znázornené. Typická tajná dávková operácia môže prebiehať na 3 až 5 molárnej stupnici a je zvyčajne obmedzená množstvom piperidínu, ktorý sa má použiť (zvyčajne maximálne 500 g). Tento spôsob má celkový výťažok ~ 60 %, s hodnotením náročnosti 2 z 10 a hodnotením nebezpečnosti 4 z 10.
Metóda 1:
Prvá metóda zahŕňa reakciu cyklohexanónu s hydrochloridovou soľou piperidínu a vodným NaCN alebo KCN (ref. 11). Táto metóda je najpriamejšia a najčastejšie sa používa v tajných laboratóriách. Hoci to nebolo hlásené, zdá sa, že pri tomto postupe existuje určité nebezpečenstvo vzniku smrteľného plynu HCN. Aby sa toto nebezpečenstvo znížilo, reakcia by sa mala uskutočniť pri veľmi dobrom vetraní a množstvo kyseliny by sa malo starostlivo regulovať, aby bol roztok v správnom rozsahu pH. Ak bude roztok príliš kyslý, nebezpečenstvo vývinu HCN sa zvýši. Po tom, ako sa roztok nechá stáť cez noc, PCC spravidla vykryštalizuje do krásnych foriem podobných ľadu. Ak PCC nekryštalizoval po státí cez noc, bežným postupom v tajných laboratóriách je extrahovať roztok bielym benzínom (Colemanovo palivo) alebo benzénom a roztok vysušiť pridaním bezvodej soli, ako je síran horečnatý, chlorid vápenatý alebo uhličitan draselný. Tento roztok PCC v rozpúšťadle sa teraz môže použiť priamo v ďalšom kroku na pridanie k bromidu fenylo horečnatému.
Postup
Piperidín, 85 g (99 ml, 1 mol) sa opatrne zmieša s 84 ml konc. HCl a 200 g ľadovej vody a pH sa upraví na 3 - 4. K tomuto roztoku sa pridá 98 g (104 ml, 1 mol) cyklohexanónu a následne 68 g (1,0 mol) KCN v 150 ml H2O (alebo 116 ml 40 % vodného roztoku NaCN) bez vonkajšieho chladenia, ale za účinného miešania. Po 2 hodinách sa roztok nechá stáť cez noc, kryštalická zrazenina sa zozbiera, premyje studenou vodou a vysuší. Výťažok PCC dostatočne čistého na ďalší krok je 169 - 182 g (88 - 95 %) mp 63 - 68 °C.
Metóda 1:
Prvá metóda zahŕňa reakciu cyklohexanónu s hydrochloridovou soľou piperidínu a vodným NaCN alebo KCN (ref. 11). Táto metóda je najpriamejšia a najčastejšie sa používa v tajných laboratóriách. Hoci to nebolo hlásené, zdá sa, že pri tomto postupe existuje určité nebezpečenstvo vzniku smrteľného plynu HCN. Aby sa toto nebezpečenstvo znížilo, reakcia by sa mala uskutočniť pri veľmi dobrom vetraní a množstvo kyseliny by sa malo starostlivo regulovať, aby bol roztok v správnom rozsahu pH. Ak bude roztok príliš kyslý, nebezpečenstvo vývinu HCN sa zvýši. Po tom, ako sa roztok nechá stáť cez noc, PCC spravidla vykryštalizuje do krásnych foriem podobných ľadu. Ak PCC nekryštalizoval po státí cez noc, bežným postupom v tajných laboratóriách je extrahovať roztok bielym benzínom (Colemanovo palivo) alebo benzénom a roztok vysušiť pridaním bezvodej soli, ako je síran horečnatý, chlorid vápenatý alebo uhličitan draselný. Tento roztok PCC v rozpúšťadle sa teraz môže použiť priamo v ďalšom kroku na pridanie k bromidu fenylo horečnatému.
Postup
Piperidín, 85 g (99 ml, 1 mol) sa opatrne zmieša s 84 ml konc. HCl a 200 g ľadovej vody a pH sa upraví na 3 - 4. K tomuto roztoku sa pridá 98 g (104 ml, 1 mol) cyklohexanónu a následne 68 g (1,0 mol) KCN v 150 ml H2O (alebo 116 ml 40 % vodného roztoku NaCN) bez vonkajšieho chladenia, ale za účinného miešania. Po 2 hodinách sa roztok nechá stáť cez noc, kryštalická zrazenina sa zozbiera, premyje studenou vodou a vysuší. Výťažok PCC dostatočne čistého na ďalší krok je 169 - 182 g (88 - 95 %) mp 63 - 68 °C.
Druhá metóda syntézy PCC zahŕňa pridanie cyklohexanónu do vodného roztoku disiričitanu sodného (NaHSO3), čím vznikne adukt disiričitanu. Pridaním KCN alebo NaCN sa vytvorí PCC. Táto metóda je veľmi jednoduchá a zabraňuje možnosti vývinu HCN.
Postup
12,6 g disiričitanu sodného sa rozpustí v 42 ml H2O. Za intenzívneho miešania sa pridá 10,6 g cyklohexanónu. Adukt disiričitanu sa okamžite vytvorí ako hustá biela kaša. Suspenzia sa potom ochladí ľadovým kúpeľom a pridá sa roztok 7,86 g KCN a 9,48 g piperidínu. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote a následnom ochladení v ľadovom kúpeli PCC vykryštalizuje. Produkt sa potom odfiltruje, premyje vodou a vysuší (podľa možnosti vo vákuu pri 30 °C), čím sa získa 10,9 g (86,6 %) materiálu, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilácia sa neodporúča ani nie je potrebná. Ak sa PCC nepodarí vykryštalizovať, môže sa extrahovať rozpúšťadlom a vysušiť, ako je uvedené vyššie.
Postup
12,6 g disiričitanu sodného sa rozpustí v 42 ml H2O. Za intenzívneho miešania sa pridá 10,6 g cyklohexanónu. Adukt disiričitanu sa okamžite vytvorí ako hustá biela kaša. Suspenzia sa potom ochladí ľadovým kúpeľom a pridá sa roztok 7,86 g KCN a 9,48 g piperidínu. Po miešaní cez noc pri izbovej teplote a následnom ochladení v ľadovom kúpeli PCC vykryštalizuje. Produkt sa potom odfiltruje, premyje vodou a vysuší (podľa možnosti vo vákuu pri 30 °C), čím sa získa 10,9 g (86,6 %) materiálu, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilácia sa neodporúča ani nie je potrebná. Ak sa PCC nepodarí vykryštalizovať, môže sa extrahovať rozpúšťadlom a vysušiť, ako je uvedené vyššie.
1-fenylcyklohexylpiperidín (P*****) nitrilovou metódou
PostupRoztok 39 g (0,203 mólu) PCC sa pripraví v pomere 50:50 éter:benzén alebo v lepších rozpúšťadlách, ako je THF, hexán/éter alebo toluén/éter. Ten sa pomaly pridáva k fenylbromidu horečnatému pripravenému zo 79 g (57 ml, 0,53 mólu) brombenzénu a 12,3 g (0,505 mólu) Mg turnings v 200 ml suchého éteru. Zmes sa potom zahrieva a mieša 3 hodiny a ochladzuje. Po ochladení sa pomaly pridá 175 ml (0,7 ekvivalentu) 4 N vodného roztoku HBr, po ktorom nasleduje nočné chladenie v chladničke. Vyzrážaný hydrombromid P***** sa odfiltruje, vysuší na vzduchu a rozpustí v minimálnom množstve horúceho etanolu. Horúci roztok sa bazifikuje etanolovým NaOH, čím sa získa ťažký žltý olej, ktorý rýchlo kryštalizuje. Po ochladení sa kryštály P***** bázy s malým množstvom anorganických látok odfiltrujú, vysušia a rozpustia v benzéne (alebo toluéne). Jedna tretina benzénu sa vydestiluje, aby sa z roztoku odstránila voda azeotropickým sušením. Po ochladení sa roztok zriedi dvoma objemami suchého éteru. Nasýtením suchou HCl sa usadzuje P***** hydrochlorid, ktorý sa odfiltruje, čím sa získa približne 40 g (70 %), mp 243 - 244 °C.
Fyzikálne vlastnosti pyrolidínového analógu (P*****y) pripraveného touto metódou sú bp 114 - 123 °C pri 0,14 mm Hg a mp. 44-45 °C po rekryštalizácii z i*****ktánu. MP chlórvodíkovej soli je 235 - 237 °C.
Fyzikálne vlastnosti pyrolidínového analógu (P*****y) pripraveného touto metódou sú bp 114 - 123 °C pri 0,14 mm Hg a mp. 44-45 °C po rekryštalizácii z i*****ktánu. MP chlórvodíkovej soli je 235 - 237 °C.
Poznámky k reakcii.
Vznik Grignardovho činidla: Reakcia sa najpohodlnejšie uskutočňuje v dvojhrdlej banke, ale funguje aj jednohrdlá banka. Do vopred vysušenej banky s okrúhlym dnom sa vložia horčíkové hobliny a magnetická miešacia tyč. Banka sa potom drží nad plynovým plameňom a otáča sa, kým horčík nie je celkom horúci. Tým sa z jej povrchu odstráni všetka voda. K banke sa pripojí kondenzátor a sušiaca trubica a banka sa nechá vychladnúť. V druhej banke sa brómbenzén (alebo ekvivalentné množstvo chlórbenzénu) zmieša s THF alebo éterom a naleje sa do adičného lievika. Do banky sa pridá toľko rozpúšťadla, aby sa pokryli Mg hobliny. Do banky sa za miešania pridá približne jedna štvrtina roztoku brómbenzénu a zapne sa chladiaca voda do kondenzátora. Ak sa reakcia nezačne do 10 minút, vykonajú sa kroky na jej začatie (poznámka 1). Začiatok reakcie je zrejmý podľa prítomnosti bubliniek, tvorby sivastej zrazeniny a začiatku refluxu rozpúšťadla.
. Keď reakcia prebieha hladko, pomaly sa pridáva éter/bromobenzén rýchlosťou dostatočnou na udržanie refluxu bez vonkajšieho zahrievania. Po pridaní všetkého sa banka jemne zahrieva pri refluxe, kým nezmizne takmer všetok horčík.
Poznámka 1. Iniciácia Grignardovej reakcie: Ak sa reakcia nezačne do 10 minút, existuje niekoľko spôsobov, ako ju iniciovať. Je dôležité nepridávať ďalšie brombenzény, kým sa reakcia nezačne. V opačnom prípade sa reakcia môže náhle spustiť a prudko sa vymknúť spod kontroly. V prípade, že sa tak stane, mala by byť po ruke miska plná ľadovej vody na ochladenie banky. Treba tiež poznamenať, že činidlo môže po vytvorení prudko reagovať s vodou a prípadne sa vznietiť. Ak by sa banka vo vodnom kúpeli rozbila, výsledky by mohli byť katastrofálne.
Rôzne techniky používané na iniciovanie reakcie.
. Keď reakcia prebieha hladko, pomaly sa pridáva éter/bromobenzén rýchlosťou dostatočnou na udržanie refluxu bez vonkajšieho zahrievania. Po pridaní všetkého sa banka jemne zahrieva pri refluxe, kým nezmizne takmer všetok horčík.
Poznámka 1. Iniciácia Grignardovej reakcie: Ak sa reakcia nezačne do 10 minút, existuje niekoľko spôsobov, ako ju iniciovať. Je dôležité nepridávať ďalšie brombenzény, kým sa reakcia nezačne. V opačnom prípade sa reakcia môže náhle spustiť a prudko sa vymknúť spod kontroly. V prípade, že sa tak stane, mala by byť po ruke miska plná ľadovej vody na ochladenie banky. Treba tiež poznamenať, že činidlo môže po vytvorení prudko reagovať s vodou a prípadne sa vznietiť. Ak by sa banka vo vodnom kúpeli rozbila, výsledky by mohli byť katastrofálne.
Rôzne techniky používané na iniciovanie reakcie.
- Suchá sklenená tyčinka sa vloží do hrdla banky a použije sa na rozdrvenie niekoľkých Mg triesok o dno.
- Niekoľko gramov Mg triesky sa pridá do skúmavky vysušenej plameňom, potom sa pridá po niekoľko ml éteru a bromobenzénu. Potom sa do skúmavky vloží suchá sklenená tyčinka a niektoré Mg triesky sa rozdrvia o jej dno. Táto malá reakcia by sa mala začať takmer okamžite. Keď sa rozbehne, obsah sa vyleje do reakčnej nádoby.
- Miešanie sa zastaví, do banky sa pridá Drobný kryštál jódu a reakcia sa nechá stáť, kým sa nespustí.
- Banka sa mierne zahrieva, kým rozpúšťadlo nezačne refluxovať. Potom sa teplo odstráni a v banke sa sledujú známky reakcie.
Poznámky k reakcii PCC a Grignardovho činidla:
Ak sa ako rozpúšťadlo použije THF, PCC sa v ňom rozpustí v malej banke. Ak sa použije éter, na rozpustenie PCC bude potrebné vedľajšie rozpúšťadlo. Vhodnými rozpúšťadlami sú suchý hexán, toluén, benzén, ťažký benzín alebo biely benzín (destilovaný). Biely benzín je rozpúšťadlo bežne používané v tajných laboratóriách. Pomer 1,25 mólu Grignardovho činidla k 1 mólu PCC je minimum, ktoré by sa malo použiť. Ak sa pomer Grignardovho činidla zvýši na 2:1, potom výťažok konečného produktu môže byť až 65 % na základe použitého množstva piperidínu.
Do banky sa pridá dostatok rozpúšťadla na rozpustenie PCC a približne o polovicu menej éteru. Roztok PCC sa potom pomaly a za miešania pridáva cez adičný lievik do reakcie. Po pridaní všetkého sa do banky privedie teplo, ktoré sa udržiava pri refluxe najmenej 3 hodiny. Všimnite si, že použitie fenyllítia namiesto bromidu fenylmagnezia vedie k zlyhaniu skôr prostredníctvom adície na nitril ako vytesnením. V prítomnosti Lewisovej kyseliny však fenyllitium vytesní nitrilovú skupinu a poskytne požadovaný produkt. Primárne aminoanalógy PCC, ako napríklad N-etylaminocyklohexánkarbonitril, vytvoria reakciou s 3 mólmi fenyllítia požadované analógy P*****.
Poznámky o uhasení reakcie a izolácii konečnej zlúčeniny.
Ak sa ako rozpúšťadlo použije THF, PCC sa v ňom rozpustí v malej banke. Ak sa použije éter, na rozpustenie PCC bude potrebné vedľajšie rozpúšťadlo. Vhodnými rozpúšťadlami sú suchý hexán, toluén, benzén, ťažký benzín alebo biely benzín (destilovaný). Biely benzín je rozpúšťadlo bežne používané v tajných laboratóriách. Pomer 1,25 mólu Grignardovho činidla k 1 mólu PCC je minimum, ktoré by sa malo použiť. Ak sa pomer Grignardovho činidla zvýši na 2:1, potom výťažok konečného produktu môže byť až 65 % na základe použitého množstva piperidínu.
Do banky sa pridá dostatok rozpúšťadla na rozpustenie PCC a približne o polovicu menej éteru. Roztok PCC sa potom pomaly a za miešania pridáva cez adičný lievik do reakcie. Po pridaní všetkého sa do banky privedie teplo, ktoré sa udržiava pri refluxe najmenej 3 hodiny. Všimnite si, že použitie fenyllítia namiesto bromidu fenylmagnezia vedie k zlyhaniu skôr prostredníctvom adície na nitril ako vytesnením. V prítomnosti Lewisovej kyseliny však fenyllitium vytesní nitrilovú skupinu a poskytne požadovaný produkt. Primárne aminoanalógy PCC, ako napríklad N-etylaminocyklohexánkarbonitril, vytvoria reakciou s 3 mólmi fenyllítia požadované analógy P*****.
Poznámky o uhasení reakcie a izolácii konečnej zlúčeniny.
Metóda 1: Táto metóda je najjednoduchšia a najčastejšie sa používa v tajných laboratóriách. Jednou z nevýhod je možnosť vzniku nepríjemných emulzií zo solí Mg vyzrážaných pri zásaditom pH počas extrakcie. To môže byť problém najmä vtedy, ak sa na rozpustenie PCC v reakcii použil éter/benzén.
Do kadičky sa umiestni niekoľko sto cm3 rozdrveného ľadu spolu s ~ 15 g chloridu amónneho a 10 ml hydroxidu amónneho. Hydroxid amónny sa môže vynechať, ale je to prospešné. Obsah reakčnej banky sa za miešania pomaly vyleje na ľad/NH4Cl. Po zastavení bublania a roztopení ľadu sa kadička preleje do oddeľovacieho lievika spolu s 30 ml rozpúšťadla, ako sú hexány, toluén, chloroform, dichlórmetán atď. Pri prvej extrakcii sa lievik jemne pretrepáva, čo pomáha zabrániť tvorbe emulzie. Vodná vrstva sa extrahuje rozpúšťadlom ešte dvakrát a vrstvy rozpúšťadiel sa spoja. Spojené organické vrstvy sa potom trikrát extrahujú zriedenou HCl. Kyslé vrstvy sa bazifikujú NaOH a produkt sa extrahuje organickým rozpúšťadlom. Odparením rozpúšťadla sa získa olejovitá voľná P***** báza, ktorá môže kryštalizovať pomaly, prípadne niekoľko dní až týždňov.
Ak je požadovaným spôsobom podávania fajčenie, zlúčenina sa ponechá vo forme voľnej bázy. Ak sa má zlúčenina podávať nazálne, injekčne alebo perorálne, báza sa kryštalizuje ako HCl soľ. Na tento účel sa báza rozpustí v éteri a vháňa sa do nej plynná HCl. HCl soľ sa vyzráža, premyje éterom a nechá sa vysušiť. Alternatívnou, technologicky nenáročnou a špinavou metódou, ktorá sa bežne používa v tajných laboratóriách, je pridanie vypočítaného množstva koncentrovanej HCl a následné odparenie, čím sa získa soľ.
Metóda 2: Na hydrolyzáciu reakčnej zmesi sa môže použiť aj vodný roztok HBr. Táto metóda je znázornená vyššie. Jej výraznou výhodou je, že umožňuje separáciu nezreagovaného PCC. Vyhýba sa tiež možnosti vzniku nepríjemných emulzií zo vyzrážaných solí horčíka počas spracovania. Môže však byť menej vhodná, ak sa ako rozpúšťadlo pre Grignardovu reakciu použil THF. V tomto prípade môže THF rozpúšťať časť hydrobromidu P***** a znižovať výťažky. HBr soľ P***** sa tiež môže extrahovať z uhasenej reakčnej zmesi chloroformom.
Metóda 3: Produkt sa môže izolovať aj jednoduchou dekantáciou rozpúšťadla z reakčnej zmesi, po ktorej nasleduje pridanie koncentrovanej HCl za vzniku HCl soli, po ktorej nasleduje čistenie pomocou extrakcie kyselinou/zásadou. Táto metóda sa používa vo veľkých tajných laboratóriách P***** s nízkym technologickým potenciálom.
Prekurzory
Hlavnou prekážkou tajnej syntézy P***** v USA je získanie piperidínu. Piperidín je prísne sledovaná chemikália a zvyčajne sa získava odcudzením od veľkoobchodných výrobcov. Má len málo legitímneho použitia mimo farmaceutickej výroby. Čistá fľaša (t. j. fľaša, ktorá nie je sledovaná alebo vysledovateľná) sa môže na čiernom trhu predávať až za 1 000 USD za kg. Dá sa syntetizovať redukciou pyridínu, ale treba poznamenať, že samotný pyridín je do istej miery sledovaný kvôli jeho použitiu pri syntéze metamfetamínu. Možno ho získať aj hydrolýzou piperínu, hlavnej zložky oleja z čierneho korenia, hydrolýzou s vodným KOH alebo cyklizáciou 1,5-diaminopentánu. Samozrejme, potreba piperidínu sa dá odstrániť syntézou analógu P*****, ktorý neobsahuje piperidínový kruh, ako napríklad P*****y. Piperidínový kruh možno vytvoriť aj alkyláciou PCA s 1,5-dibrómopentánom, ako je uvedené v schéme V.
Cyklohexanón. Hoci sa cyklohexanón nesleduje tak pozorne ako piperidín, je dobre známe, že je dôležitou zložkou pre výrobu P*****. Je bežne dostupný vo veľkom v priemysle živíc, kde sa používa ako rozpúšťadlo, a používa sa aj v obrovských množstvách pri výrobe viacerých polymérov. Môže sa syntetizovať aj v laboratórnom meradle oxidáciou cyklohexanolu.
Cyklohexanón. Hoci sa cyklohexanón nesleduje tak pozorne ako piperidín, je dobre známe, že je dôležitou zložkou pre výrobu P*****. Je bežne dostupný vo veľkom v priemysle živíc, kde sa používa ako rozpúšťadlo, a používa sa aj v obrovských množstvách pri výrobe viacerých polymérov. Môže sa syntetizovať aj v laboratórnom meradle oxidáciou cyklohexanolu.
Postup: Opatrne pridajte 20 ml koncentrovanej kyseliny sírovej k 60 g rozdrveného ľadu a dobre premiešajte. Pridajte 20 g cyklohexanolu a do zmesi vložte teplomer (teplota by mala byť < 30 °C). Pripravte roztok 21 g dihydrátu dichrómanu sodného v 10 ml vody. Pridajte asi 1 ml tohto roztoku do reakčnej banky za intenzívneho vírenia. Zvyšok roztoku dichrómanu pridajte za stáleho vírenia takou rýchlosťou, aby sa teplota udržiavala medzi 25 a 35 °C. Po dokončení pridávania pokračujte v miešaní, kým teplota neklesne o 1 alebo 2 stupne. Pridajte asi 1 g tuhej kyseliny šťaveľovej, aby ste zničili prebytočný dichróman. Reakčnú zmes prelejte do 500 ml destilačnej banky so 100 ml vody, pridajte vriaci kameň a produkt rýchlo vydestilujte. Cyklohexanón bude destilovať ako zmes s vodou (azeotrop) pri teplote približne 95 C. Pokračujte v destilácii, kým nezískate 60 - 100 ml destilátu. Do destilátu pridajte asi 15 g chloridu sodného a vírite, kým sa väčšina nerozpustí. Zmes preneste do oddeľovacieho lievika a spodnú vodnú vrstvu zlikvidujte. Hornú vrstvu vysušte 1 - 2 g uhličitanu draselného a dekantujte. Cyklohexanón bude mať teraz dostatočnú čistotu na použitie pri syntéze P*****, ale ak je potrebné ďalšie čistenie, môže sa znovu vydestilovať.
Schéma 2. Syntéza P*****
Táto metóda sa v podzemnej syntéze používa menej často, ale jej výhodou je, že nezahŕňa toxické kyanidové zlúčeniny. Prvým krokom reakcie je dehydratácia piperidínu a cyklohexanónu za vzniku enamínu. Pridaním bezvodej kyseliny p-toluénsulfónovej alebo suchého HBr vzniká medziprodukt imíniová soľ. Reakciou tejto soli s bromidom fenylmagneziovým sa získa P*****. Táto metóda je najviac použiteľná pre cyklické analógy sekundárnych amínov, ako sú piperidín, pyrolidín alebo morfolín, a nie pre acyklický N-substituent, ako je etyl alebo dimetyl. Tento spôsob má celkový výťažok ~ 70 %, pričom jeho náročnosť sa hodnotí stupňom 3 z 10 a nebezpečnosť stupňom 2 z 10.
Postup
Krok 1. Príprava cyklohexenyl piperidínu: Roztok 98 g (1,0 mólu) cyklohexanónu, 100 g (1,17 mólu) piperidínu a 2 g (0,0105 mólu) kyseliny p-toluénsulfónovej v 300 ml toluénu sa refluxuje za podmienok azeotropickej destilácie, kým sa nezastaví vývin vody (približne 13 h). Najlepšou metódou je použitie Deanovho Starkovho alebo Barrettovho lapača vody, ale ak nie je k dispozícii, možno ho improvizovať pomocou destilačnej hlavy, ako je opísané vo Vogelovej učebnici praktickej organickej chémie.
V ďalšom kroku sa môže použiť buď kyselina p-toluénsulfónová, alebo suchý plyn HBr. Medziprodukt cyklohexenyl-piperidín (enamín) z predchádzajúceho kroku je najlepšie použiť surový, ale môže sa destilovať s primeraným vákuom.
Krok 2, metóda A. Použitie kyseliny p-toluénsulfónovej: 190 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 250 ml toluénu sa zahrieva pod Deanovou Starkovou pascou, kým sa neodstráni všetka voda. Potom sa pridá k 165 g cyklohexenyl-piperidínu v 500 ml éteru s chladením ľadom, aby sa udržala teplota 0 °C. Roztok 1 molu bromidu fenylmagnezia sa pripraví podľa schémy I zo 157 g brombenzénu a 24 g Mg turnings v 750 ml éteru. Ten sa pridá k cyklohexenyl piperidínu pri udržiavaní teploty 0 až 5 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 min po ukončení kvapkovej adície.
Krok 2, metóda A. Použitie kyseliny p-toluénsulfónovej: 190 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 250 ml toluénu sa zahrieva pod Deanovou Starkovou pascou, kým sa neodstráni všetka voda. Potom sa pridá k 165 g cyklohexenyl-piperidínu v 500 ml éteru s chladením ľadom, aby sa udržala teplota 0 °C. Roztok 1 molu bromidu fenylmagnezia sa pripraví podľa schémy I zo 157 g brombenzénu a 24 g Mg turnings v 750 ml éteru. Ten sa pridá k cyklohexenyl piperidínu pri udržiavaní teploty 0 až 5 °C. Zmes sa mieša ďalších 30 min po ukončení kvapkovej adície.
Pridá sa zmes nasýteného vodného chloridu amónneho a hydroxidu amónneho, aby sa neutralizoval prebytok bromidu fenylmagnezia (približne 100 g NH4Cl a 20 ml silného NH4OH v dostatočnom množstve vody na vytvorenie nasýteného roztoku). Éterová vrstva sa potom odstráni v oddeľovacom lieviku, vysuší sa pridaním uhličitanu draselného, prefiltruje sa a odparí, čím sa získa P*****. Ten sa môže previesť na hydrochloridovú soľ rozpustením v prebytku izopropanolu nasýteného plynnou HCl a vyzrážaním éterom, po ktorom nasleduje kryštalizácia zo zmesi éteru a izopropanolu.
Krok 2, metóda B. Použitie plynu HBr: Reakčná zmes z prvého kroku sa zriedi na 2 l suchým toluénom a suchý plyn HBr sa prebubláva, kým sa roztok nestane kyslým. Vzniknutá suspenzia sa naraz pridá k studenému (5 °C) miešanému roztoku bromidu fenylmagnezia pripraveného z 236 g (1,51 mólu) brombenzénu a 38 g Mg (1,56 mólu) v 1 L suchého éteru. Teplota sa zvýši na 45 °C a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Potom sa pridá 300 ml 48 % vodného roztoku HBr, čím vznikne HBr soľ P*****, ktorá sa z reakčnej zmesi odfiltruje. Surová HBr soľ sa potom bazifikuje NaOH, extrahuje hexánmi, toluénom atď. a buď sa odparí, aby sa získala voľná báza P*****, alebo sa spracuje izopropanolom nasýteným HCL, po ktorom nasleduje zriedenie éterom, aby sa získal P***** hydrochlorid.
Schéma 3. Syntéza P*****
Táto metóda je vo všeobecnosti jednoduchá a začína sa lacným a komerčne dostupným 1-fenylcyklohexénom alebo alternatívne 1-fenylcyklohexanolom (PCOH). PCOH alebo fenylcyklohexén reaguje s kyanidom sodným a H2SO4 za vzniku N-formyl PCA s výťažkom približne 50-60 %. N-formyl PCA sa ľahko hydrolyzuje buď v kyslých alebo zásaditých podmienkach za vzniku PCA, ktorý sa potom môže alkylovať za vzniku P***** a iných analógov, ako je znázornené na schéme IV. Tento spôsob má celkový výťažok ~ 30 % s hodnotením náročnosti 1 - 2 z 10 a hodnotením nebezpečnosti 3 z10.
Postup
Príprava PCAK zmesi 15,8 g 1-fenylcyklohexénu (0,1 mólu) a 12,2 g NaCN (0,25 mólu) v 50 ml dibutyléteru sa v priebehu 1 h pridalo 30 ml H2SO4. Po ďalšej 1 hodine miešania sa reakčná zmes preliala do vody a extrahovala éterom.
Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu, k zvyšku sa pridalo 30 ml HCl a zmes sa refluxovala 3 hodiny. Po ochladení sa vodná vrstva oddelila, bazifikovala sa NaOH a extrahovala éterom. HCl soľ sa pripravila pridaním suchej HCl do izopropanolu, po ktorom nasledovalo odparenie. K zvyšku sa potom pridalo 20 ml acetónu, po ktorom nasledovala dvojnásobná rekryštalizácia z metanolu/éteru, čím sa získali ihly (mp 247 - 248 °C).
Príprava P***** z PCA
Zmes 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibrómpentánu a 8,0 g bezvodého K2CO3 v 50 ml suchého DMF sa miešala a zahrievala. Pri 50 - 55 °C prebiehala exotermická reakcia a teplota stúpla na 95 - 100 °C. Banka sa zahrievala 1 h na parnom kúpeli, preliala sa do ľadovej vody a extrahovala éterom, po čom nasledovala destilácia a rekryštalizácia, čím sa získala konečná zlúčenina.
Zmes 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibrómpentánu a 8,0 g bezvodého K2CO3 v 50 ml suchého DMF sa miešala a zahrievala. Pri 50 - 55 °C prebiehala exotermická reakcia a teplota stúpla na 95 - 100 °C. Banka sa zahrievala 1 h na parnom kúpeli, preliala sa do ľadovej vody a extrahovala éterom, po čom nasledovala destilácia a rekryštalizácia, čím sa získala konečná zlúčenina.
Schéma 4. Syntéza P*****
Ide o sľubnú, nedostatočne využívanú metódu, ktorá prebieha v jednom kroku. Východiskovým materiálom je N-benzoylpiperidín, ktorý možno ľahko pripraviť s výťažkom ~ 90 % z benzoylchloridu a piperidínu alebo zakúpiť komerčne. Reakciou N-benzoylpiperidínu s organokovovým derivátom lítia alebo horčíka 1,5-dibrómpentánu sa získa P*****. Jediným problémom pri tomto spôsobe je príprava dibrómpentánového Grignardovho činidla s prísnou požiadavkou na bezvodé podmienky. Tento spôsob má celkový výťažok ~ 75 % s hodnotením náročnosti 2 z 10 a hodnotením nebezpečnosti 2 z 10. Touto metódou by sa mohli pripraviť aj iné analógy nahradením piperidínu iným sekundárnym amínom (napr. dimetylamínom alebo dietylamínom) v reakcii s benzoylchloridom.
Postup
Grignardovo činidlo sa pripraví z 56 g magnéziových sústruhov a 230 g 1,5-dibrómopentánu v 2 litroch éteru a zmes sa mieša a refluxuje 3 h. Pridá sa 151 g N-benzoyl piperidínu a éter sa odstráni destiláciou, kým teplota v reakčnej nádobe nedosiahne približne 83 °C. Reakčná zmes sa potom mieša pri tejto teplote šestnásť hodín, ochladí sa a ošetrí dostatočným množstvom hydroxidu amónneho a nasýteným roztokom NH4Cl, kým sa zrazenina nerozpustí. Roztok sa zriedil 2 l éteru a éterová vrstva sa odstránila dekantáciou. Éterová vrstva sa potom premyje, vysuší nad hydroxidom sodným a éter sa vydestiluje. Zvyšok sa oddestiluje vo vákuu, čím sa získa P***** (bp 128 - 134 °C/0,8 mm Hg).
Last edited:
