Введение
Силилирование (1) смесью триметилхлорсилана и NaI в присутствии Et3N в MeCN приводит к образованию 2-триметилсилилокси-3-метил-1,3-бутадиена (2) с выходом 82,3%. Проведение реакции в растворе MeCN с добавлением NaI позволяет значительно увеличить выход желаемого силилокси-диена (2) по сравнению с. Мы обнаружили, что присоединение ацетальдегида к (2) в присутствии ZnCl2 в качестве катализатора протекает в условиях 1,2-диеновой системы с образованием 5-алкокси-2-метил-1-гексен-3-онов (3) с выходом 60-68%. Последние при реакции с MeNH2 в водно-спиртовой среде легко превращаются в кетон (4). Отмечено, что метоксипроизводное (3) легко реагирует с MeNH2, образуя пиперидон (4) с выходом 72-80%. Разработан новый усовершенствованный трехстадийный путь синтеза (4), начиная с метилизопропенилкетона, с общим выходом на 3-й стадии 40-44%.
Проведение реакции присоединения фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 (4) при -10°С и -40°С приводит к увеличению выхода промедола (5) до 45% и 49% соответственно, однако при этих температурах количество побочных реакций остается достаточно большим. При снижении температуры до -70°C селективность процесса резко возрастает, а значит, и выход промедола (5) также увеличивается до 87%. Дальнейшее снижение температуры не приводит к значительному увеличению выхода и ограничивается точкой замерзания диэтилового эфира. Проведение реакции при температуре -70°С и эквимолярном соотношении фениллития и 1,2,5-триметилпиперидона-4 (4) приводит лишь к незначительному снижению выхода промедола, что косвенно свидетельствует о практически полном подавлении побочных реакций при этой температуре. Относительно низкий выход промедола при использовании бромида фенилмагния объясняется его меньшей реакционной способностью по сравнению с фениллитием.
Проведение реакции присоединения фениллития к 1,2,5-триметилпиперидону-4 (4) при -10°С и -40°С приводит к увеличению выхода промедола (5) до 45% и 49% соответственно, однако при этих температурах количество побочных реакций остается достаточно большим. При снижении температуры до -70°C селективность процесса резко возрастает, а значит, и выход промедола (5) также увеличивается до 87%. Дальнейшее снижение температуры не приводит к значительному увеличению выхода и ограничивается точкой замерзания диэтилового эфира. Проведение реакции при температуре -70°С и эквимолярном соотношении фениллития и 1,2,5-триметилпиперидона-4 (4) приводит лишь к незначительному снижению выхода промедола, что косвенно свидетельствует о практически полном подавлении побочных реакций при этой температуре. Относительно низкий выход промедола при использовании бромида фенилмагния объясняется его меньшей реакционной способностью по сравнению с фениллитием.
Оборудование и стеклянная посуда.
- Трехгорлые круглодонные колбы объемом 500 мл, 2 л и/или 5 л;
- грушевидная колба объемом 50 мл;
- Лабораторный(ые) термометр(ы) (от -100°C до 200°C) с адаптером для колбы;
- Магнитнаямешалка с подогревом;
- Обычная воронка;
- Фильтровальная бумага;
- Лабораторные весы (от 0,1 до 500 г);
- Капельная воронка на 100 мл;
- Рефлюкс-конденсатор;
- Колба Бюхнера объемом 1 л и воронка;
- Разделительные воронки на 1 л и/или 5 л;
- 1000 мл x2; 500 мл x2; 200 мл x2; 100 мл x2 Мензурки;
- колбы Эрленмейера на 250, 500 и 1000 мл;
- Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
- Установка для вакуумной дистилляции;
- Ротационный испаритель;
- Источник вакуума;
- Индикаторная бумага для определения рН;
- Баллон с азотом или аргоном объемом 10-20 л - по желанию;
- Водяная баня;
- Баня Дьюара - опционально;
- Стеклянная палочка.
Реактивы.
- 24,3 г (0,16 моль) йодида натрия (NaI);
- 16 г (0,12 моль) метил изопропенилкетона;
- 80 мл Ацетонитрил (MeCN);
- 16,3 г (0,16 моль) Триэтиламина (Et3N);
- 17,5 г (0,16 моль) Me3SiCl;
- ~100 г бикарбоната натрия (NaHCO3);
- ~300 мл пентана;
- ~2 л дистиллированной воды;
- ~200 г сульфата магния безводного (MgSO4);
- ~200 г Карбонат калия безводный (K2CO3) - опционально;
- 90 г (1 моль) диметилацеталя ацетальдегида;
- 295 мл Клорид цинка (ZnCl2) 15% безводный раствор этилацетата;
- ~ 700 мл Диэтиловый эфир (Et2O);
- 5 мл (0,032 моль) Метиламин (MeNH2) 20% водный раствор;
- 3,5 мл Метанол (MeOH);
- ~250 мл Соляная кислота (HCl) 18% водный раствор;
- ~ 100 г гидроксида натрия (NaOH);
- 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире;
- Сухой лед (твердый CO2) для создания температуры -78°С - по желанию;
- 209 г Пропионилхлорида;
- ~1500 мл бензола;
- 500 мл 2-пропанола;
1,2,5-Триметил-4-фенил-4-пиперидол пропионата гидрохлорид:
Температура кипения: 348,2 °C при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 221 - 222 °C;
Молекулярная масса: 311,847 г/моль;
Плотность: N/A;
CAS Number: 125-80-4.
Процедура
2-Триметилсилилокси-3-метил-1,3-бутадиен (2)
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл при энергичном перемешивании добавили 24,3 г (0,16 моль) прокаленного NaI к смеси 16 г (0.12 моль) метилизопропенилкетона (1), 80 мл MeCN и 16,3 г (0,16 моль) Et3N, а затем по каплям добавили 17,5 г (0,16 моль) Me3SiCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 25°С, затем в течение 1 ч при 70°С с конденсатором рефлюкса, затем охладили и добавили 120 мл насыщенного раствора NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровали через колбу Бюхнера и воронку, органический слой тщательно экстрагировали пентаном, экстракт промыли водой и высушили над MgSO4. После перегонки было получено 15,3 г (82,3%) (2), т.пл. 42°С (20 мм рт.ст.) в виде подвижной бесцветной жидкости.
В трехгорлую круглодонную колбу объемом 500 мл при энергичном перемешивании добавили 24,3 г (0,16 моль) прокаленного NaI к смеси 16 г (0.12 моль) метилизопропенилкетона (1), 80 мл MeCN и 16,3 г (0,16 моль) Et3N, а затем по каплям добавили 17,5 г (0,16 моль) Me3SiCl. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 25°С, затем в течение 1 ч при 70°С с конденсатором рефлюкса, затем охладили и добавили 120 мл насыщенного раствора NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровали через колбу Бюхнера и воронку, органический слой тщательно экстрагировали пентаном, экстракт промыли водой и высушили над MgSO4. После перегонки было получено 15,3 г (82,3%) (2), т.пл. 42°С (20 мм рт.ст.) в виде подвижной бесцветной жидкости.
5-Метокси-2-метил-гексен-3-он (3)
Порция 100,3 г (0,66 моль) (2) была добавлена по каплям в течение 40 мин к смеси 90 г (1 моль) диметилацеталя ацетальдегида и 295 мл 15%-ного раствора ZnCl2 в безводном этилацетате. Наблюдалось самопроизвольное нагревание смеси до 35°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40 °С, затем охладили до 20 °С и обработали насыщенным раствором NaHCO3 (500 мл). Органический слой отделяли, а водный слой тщательно экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой и эфирные экстракты сушили над K2CO3 (или MgSO4). После перегонки продукта было получено 62 г (68,2 %) 5-метокси-2-метил-1-гексен-3-она (3), т.пл. 77 С (10 мм рт.ст.).
Порция 100,3 г (0,66 моль) (2) была добавлена по каплям в течение 40 мин к смеси 90 г (1 моль) диметилацеталя ацетальдегида и 295 мл 15%-ного раствора ZnCl2 в безводном этилацетате. Наблюдалось самопроизвольное нагревание смеси до 35°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40 °С, затем охладили до 20 °С и обработали насыщенным раствором NaHCO3 (500 мл). Органический слой отделяли, а водный слой тщательно экстрагировали эфиром. Объединенный органический слой и эфирные экстракты сушили над K2CO3 (или MgSO4). После перегонки продукта было получено 62 г (68,2 %) 5-метокси-2-метил-1-гексен-3-она (3), т.пл. 77 С (10 мм рт.ст.).
1,2,5-триметил-4-пиперидон (4)
Смесь 3,4 г (0,024 моль) (3), 5 мл 20%-ного водного раствора MeNH2 (0,032 моль) и 3,5 мл MeOH нагревали в запаянной ампуле (или плотно закрытой колбе) при 60°С на водяной бане в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, подкисляли 18%-ной HCl до кислой реакции, MeOH выпаривали под небольшим вакуумом, и реакционную смесь экстрагировали эфиром для удаления нейтральных продуктов. Затем смесь охладили, обработали твердой щелочью (NaOH/KOH) и тщательно экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт сушили над MgSO4. После дистилляции было получено 2,4 г (71,2 %) (4), т.пл. 82 С (10 мм рт.ст.).
Смесь 3,4 г (0,024 моль) (3), 5 мл 20%-ного водного раствора MeNH2 (0,032 моль) и 3,5 мл MeOH нагревали в запаянной ампуле (или плотно закрытой колбе) при 60°С на водяной бане в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали, подкисляли 18%-ной HCl до кислой реакции, MeOH выпаривали под небольшим вакуумом, и реакционную смесь экстрагировали эфиром для удаления нейтральных продуктов. Затем смесь охладили, обработали твердой щелочью (NaOH/KOH) и тщательно экстрагировали эфиром. Эфирный экстракт сушили над MgSO4. После дистилляции было получено 2,4 г (71,2 %) (4), т.пл. 82 С (10 мм рт.ст.).
1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионилоксипиперидин гидрохлорид (5)
Молярное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 (4) и фениллития составляет 1:1.1. К 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, в инертной атмосфере, при температуре -70 °C, добавляют раствор 141 г 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (4) в 200 мл сухого диэтилового эфира. После перемешивания при -70 °С в течение 2 часов добавляют 112 г пропионилхлорида, повышают температуру до 20-25 °С и перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную массу осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой, отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют бензолом (2×100 мл). К водному слою добавляют 1 л бензола и подщелачивают 20%-ным раствором гидроксида натрия до pH 10-11. Бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют бензолом (2×200 мл). Растворитель отгоняют от объединенного бензольного экстракта, остаток перегоняют в вакууме (1 мм рт. ст.), собирая фракцию в диапазоне 120-148°C (при 1 мм рт. ст.). Дистиллят растворяют в 800 мл бензола, добавляют 97 г пропионилхлорида и оставляют реакционную массу при комнатной температуре на 12 часов. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают бензолом, сушат и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получено 271,0 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионоксипиперидина гидрохлорида (5). Выход 86,9%.
Молярное соотношение 1,2,5-триметилпиперидона-4 (4) и фениллития составляет 1:1.1. К 1100 мл 1 М раствора фениллития в диэтиловом эфире, в инертной атмосфере, при температуре -70 °C, добавляют раствор 141 г 1,2,5-триметилпиперидин-4-она (4) в 200 мл сухого диэтилового эфира. После перемешивания при -70 °С в течение 2 часов добавляют 112 г пропионилхлорида, повышают температуру до 20-25 °С и перемешивают в течение 1 часа. Затем реакционную массу осторожно подкисляют разбавленной соляной кислотой, отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют бензолом (2×100 мл). К водному слою добавляют 1 л бензола и подщелачивают 20%-ным раствором гидроксида натрия до pH 10-11. Бензольный слой отделяют, водный слой экстрагируют бензолом (2×200 мл). Растворитель отгоняют от объединенного бензольного экстракта, остаток перегоняют в вакууме (1 мм рт. ст.), собирая фракцию в диапазоне 120-148°C (при 1 мм рт. ст.). Дистиллят растворяют в 800 мл бензола, добавляют 97 г пропионилхлорида и оставляют реакционную массу при комнатной температуре на 12 часов. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают бензолом, сушат и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получено 271,0 г 1,2,5-триметил-4-фенил-4-пропионоксипиперидина гидрохлорида (5). Выход 86,9%.
Вы можете не создавать пониженную температуру и инертную атмосферу для реакции, но выход реакции при этом снизится (читайте Введение).
Last edited by a moderator: