авторство beagle и rhodium, взято с vespiary. проверьте ссылку 4 ссылки!!!
Введение
Это одно из самых перспективных направлений исследований аналогов кокаина, с которым я сталкивался. В статье [1] авторы пытались придумать аналог метадона для кокаиновых наркоманов. То есть вещество, которое будет обладать некоторыми эффектами кокаина без эйфории (Coke-Lite®, я полагаю, будет называться [примечание Фиделиса: я думаю, было бы забавно, если бы они назвали его диетической колой, лол]). Исследование было основано на работе, проведенной в 1973 году (Кларк [2]), в которой была получена серия аналогичных соединений, не вызывающих стимуляции у мышей (т. е. никакого удовольствия). Однако в этом исследовании было обнаружено, что эти соединения в 30 раз сильнее кокаина блокируют транспорт дофамина или связывание кокаина с его рецептором. Так что результаты получились довольно запутанными. Возможно, исследователи действительно нашли зацепку в поисках кокаина-адона, а может быть, они нашли серию до смешного простых в синтезе высокоэффективных аналогов кокаина. В любом случае, работа интересная. Сейчас они отстреливают обезьян, чтобы посмотреть, понравится им это или нет, но могут пройти годы, прежде чем они опубликуют свою работу. Может быть, кто-то сможет им помочь. Я всегда говорю: никогда не посылайте обезьяну делать работу человека.
В работе Кларка, опубликованной в 1973 году [2], синтезируется серия структурно уменьшенных аналогов кокаина, в которых из тропанового скелета удалены 2 углерода и эфирная группа, в результате чего получаются 4-фенилпиперидины с эфирной группой в 3-положении. Наиболее активное соединение в их серии примерно в 30 раз сильнее кокаина (в блокировании поглощения дофамина). Синтез гораздо проще, чем любого другого активного аналога кокаина, и начинается из неэкзотических реагентов.
Основным исходным веществом, используемым авторами, является ареколин (3,4-ненасыщенный метиловый эфир N-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты), активный принцип популярного красного ореха бетеля. Обработка этого альфа-, бета-ненасыщенного эфира реактивом Гриньяра - 4-хлорфенилмагнийбромидом - дала четыре продукта, которые легко сгруппировать в две рацемические формы каждого цис- и транс-изомера. Рацемический цис-изомер в два раза сильнее кокаина, а рацемический транс-изомер - только в два раза.
Авторы начинают с ареколина (активного соединения в орехе бетеля: N-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир с двойной связью между 3 и 4 положениями). Реакция его с 4-хлорфенилмагний бромистым реактивом Гриньяра дает смесь, состоящую из четырех дискретных соединений: Цис- и транс-смесь в соотношении 3:1, каждый из которых состоит из двух изомеров, причем каждый изомер также является рацемическим, и все эти изомеры авторы получают путем дробной кристаллизации как дибензоил винные кислоты, но это не является строго необходимым, поскольку каждый из изомеров является активным. Ареколин гидробромид - довольно дешевый коммерческий исходный материал, $80/50 г от Aldrich. Кроме того, я думаю, что он используется в ветеринарии.
Схема синтеза
Свободная основа Ареколина была приготовлена путем обработки коммерческого гидробромида Ареколина концентрированным водным бикарбонатом натрия, затем экстракцией метиленхлоридом, тщательной сушкой экстрактов над безводным сульфатом магния, затем фильтрацией с отсасыванием и выпариванием растворителя в вакууме. Полученную свободную основу использовали как есть на следующем этапе.
К раствору 166 мл 1M 4-хлорфенилмагний бромида в 700 мл эфира добавили 12,9 г фребазы ареколина в 300 мл эфира при -10°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 30 мин, вылили на лед и обработали 200 мл 10% HCl. Водный слой отделили, промыли 200 мл эфира, охладили на ледяной бане и добавили 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали 2х100 мл эфира, промыли рассолом, высушили и сконцентрировали в вакууме. Неочищенная смесь была кристаллизована из EtOAc/гексана с получением рацемического цис-изомера в виде белого твердого вещества (5 г, 22%). Дополнительный цис-изомер (всего: 12,4 г, 56%, mp 98-99°C), а также 2,0 г (18%) транс-изомера были получены флэш-хроматографией маточного раствора.
Введение
Это одно из самых перспективных направлений исследований аналогов кокаина, с которым я сталкивался. В статье [1] авторы пытались придумать аналог метадона для кокаиновых наркоманов. То есть вещество, которое будет обладать некоторыми эффектами кокаина без эйфории (Coke-Lite®, я полагаю, будет называться [примечание Фиделиса: я думаю, было бы забавно, если бы они назвали его диетической колой, лол]). Исследование было основано на работе, проведенной в 1973 году (Кларк [2]), в которой была получена серия аналогичных соединений, не вызывающих стимуляции у мышей (т. е. никакого удовольствия). Однако в этом исследовании было обнаружено, что эти соединения в 30 раз сильнее кокаина блокируют транспорт дофамина или связывание кокаина с его рецептором. Так что результаты получились довольно запутанными. Возможно, исследователи действительно нашли зацепку в поисках кокаина-адона, а может быть, они нашли серию до смешного простых в синтезе высокоэффективных аналогов кокаина. В любом случае, работа интересная. Сейчас они отстреливают обезьян, чтобы посмотреть, понравится им это или нет, но могут пройти годы, прежде чем они опубликуют свою работу. Может быть, кто-то сможет им помочь. Я всегда говорю: никогда не посылайте обезьяну делать работу человека.
В работе Кларка, опубликованной в 1973 году [2], синтезируется серия структурно уменьшенных аналогов кокаина, в которых из тропанового скелета удалены 2 углерода и эфирная группа, в результате чего получаются 4-фенилпиперидины с эфирной группой в 3-положении. Наиболее активное соединение в их серии примерно в 30 раз сильнее кокаина (в блокировании поглощения дофамина). Синтез гораздо проще, чем любого другого активного аналога кокаина, и начинается из неэкзотических реагентов.
Основным исходным веществом, используемым авторами, является ареколин (3,4-ненасыщенный метиловый эфир N-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты), активный принцип популярного красного ореха бетеля. Обработка этого альфа-, бета-ненасыщенного эфира реактивом Гриньяра - 4-хлорфенилмагнийбромидом - дала четыре продукта, которые легко сгруппировать в две рацемические формы каждого цис- и транс-изомера. Рацемический цис-изомер в два раза сильнее кокаина, а рацемический транс-изомер - только в два раза.
Авторы начинают с ареколина (активного соединения в орехе бетеля: N-метил-пиперидин-3-карбоновой кислоты метиловый эфир с двойной связью между 3 и 4 положениями). Реакция его с 4-хлорфенилмагний бромистым реактивом Гриньяра дает смесь, состоящую из четырех дискретных соединений: Цис- и транс-смесь в соотношении 3:1, каждый из которых состоит из двух изомеров, причем каждый изомер также является рацемическим, и все эти изомеры авторы получают путем дробной кристаллизации как дибензоил винные кислоты, но это не является строго необходимым, поскольку каждый из изомеров является активным. Ареколин гидробромид - довольно дешевый коммерческий исходный материал, $80/50 г от Aldrich. Кроме того, я думаю, что он используется в ветеринарии.
Схема синтеза
Свободная основа Ареколина была приготовлена путем обработки коммерческого гидробромида Ареколина концентрированным водным бикарбонатом натрия, затем экстракцией метиленхлоридом, тщательной сушкой экстрактов над безводным сульфатом магния, затем фильтрацией с отсасыванием и выпариванием растворителя в вакууме. Полученную свободную основу использовали как есть на следующем этапе.
К раствору 166 мл 1M 4-хлорфенилмагний бромида в 700 мл эфира добавили 12,9 г фребазы ареколина в 300 мл эфира при -10°C. Смесь перемешивали при -10°C в течение 30 мин, вылили на лед и обработали 200 мл 10% HCl. Водный слой отделили, промыли 200 мл эфира, охладили на ледяной бане и добавили 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Раствор экстрагировали 2х100 мл эфира, промыли рассолом, высушили и сконцентрировали в вакууме. Неочищенная смесь была кристаллизована из EtOAc/гексана с получением рацемического цис-изомера в виде белого твердого вещества (5 г, 22%). Дополнительный цис-изомер (всего: 12,4 г, 56%, mp 98-99°C), а также 2,0 г (18%) транс-изомера были получены флэш-хроматографией маточного раствора.
