Синтез клоназолама

[G.Patton]

Введение

Представленная здесь работа показала возможность синтеза клоназолама (также известного как клонитразолам; 6-(2-хлорфенил)-1-метил-8-нитро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]бензодиазепин). Этот путь синтеза позволяет масштабировать реакцию и увеличить ее выход. При этом не нужно использовать сложные лабораторные методики или дорогостоящую стеклянную посуду. Однако вам придется найти довольно необычные реагенты и быть с ними осторожными.

Оборудование и стеклянная посуда.

• Круглодонные колбы грушевидной формы объемом 20 мл X2;
• Набор дляTLC (опционально);
• Магнитнаямешалка с подогревом;
• Подставка для реторты и зажим для крепления прибора;
• Лабораторные весы (подходят 0,01 - 100 г);
• Пипетки Пастера;
• Водоструйный аспиратор (опционально);
• Колба Бюхнера и воронка (или маленький фильтр Шотта);
• Обычная воронка;
• Фильтровальная бумага;
• Рефлюкс-конденсатор (маленький);
• Мензурки 100 мл x2; 50 мл x4; 10 мл x2;
• Стеклянная палочка;
• Мерный цилиндр на 10 мл и 100 мл;
• Воронки для разделения 50 мл X2;
• Ротационный испаритель (опционально);
• Водяная/масляная баня.

Реактивы:

• 2-Амино-2′-хлор-5-нитробензофенон 1,66 г, 6 ммоль;
• 2-Хлор-1,1,1-триэтоксиэтан 1,38 г, 6,9 ммоль;
• Ледяная уксусная кислота 378 мкл;
• Толуол 5 мл;
• Бикарбонат натрия (Na2CO3) ~50 г;
• Безводный сульфат магния (MgSO4) ~50 г;
• Ацетон 60 мл;
• Йодид натрия (NaI) 1,35 г, 9 ммоль;
• Дихлорметан (CH2Cl2) ~50 мл;
• Дистиллированная вода, ~1 л;
• Тиосульфат натрия (Na2S2O3) 2 г;
• Этанол (EtOH) 60 мл;
• Азид натрия (NaN3) 780 мг, 12 ммоль;
• Этилацетат (EtOAc) ~50 мл;
• Тетрагидрофуран 30 мл;
• Трифенилфосфин 1,89 г, 2,4 ммоль;
• Гексан ~100 мл;
• Ацетилгидразин (ацетидразид), 90%, 29 мг, 0,35 ммоль;
• Метанол, 3 мл + ~50 мл;
• Терт-бутилметиловый эфир ~50 мл.

Температура кипения: 524,5 ± 50,0 при 760 мм рт. ст.;
Температура плавления: 229 °C - 231 °C;
Молекулярная масса: 353,77 г/моль;
Плотность: 1,5±0,1 г/мл (20 °C);
CAS номер: 33887-02-4.

Процедура

5-(2-Хлорфенил)-2-этокси-7-нитро-3H-бензо[e][1,4]диазепин

Смесь 2-амино-2′-хлор-5-нитробензофенона (1,66 г, 6 ммоль), 2-хлор-1,1,1-триэтоксиэтана (1,38 г, 6,9 ммоль), ледяной уксусной кислоты (360 мкл) и толуола (5 мл) в круглодонной колбе объемом 20 мл грушевидной формы перемешивали в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разделили между этилацетатом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой высушили (безводный сульфат магния) и удалили летучие вещества, получив коричневое масло, которое растворили в ацетоне (60 мл).

Добавили йодид натрия (1,35 г, 9 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем выпарили досуха. Остаток разделили между дихлорметаном и водой (содержащей небольшое количество тиосульфата натрия). Органический слой был собран и высушен (безводный сульфат магния). Удаление растворителя позволило получить коричневое масло (2,62 г).

Его растворили в этаноле (60 мл) и добавили азид натрия (780 мг, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем сконцентрировали в вакууме до небольшого объема. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой собирали и выпаривали, получая коричневое масло (2,36 г), которое растворяли в тетрагидрофуране (30 мл).

Добавили воду (600 мкл) и трифенилфосфин (1,89 г, 2,4 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривали досуха, чтобы получить коричневое масло (3,76 г). Часть этого масла (960 мг) была очищена препаративной тонкослойной хроматографией (TLC) (силикагель, 2 мм; гексан/этилацетат, 7/3) для получения светло-желтого порошка (158 мг): м.п. 119°C-121°C.

6-(2-Хлорфенил)-1-метил-8-нитро-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин (клоназолам)
Раствор 5-(2-хлорфенил)-2-этокси-7-нитро-3H-бензо[e][1,4]диазепина (100 мг, 0.29 ммоль), ацетилгидразина (ацетидразид, 90 %, 29 мг, 0,35 ммоль) и ледяной уксусной кислоты (18 мкл) в метаноле (3 мл) перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре.

Летучие вещества удаляли под вакуумом, остаток тритурировали метил-трет-бутиловым эфиром с получением желтого порошка (99 мг). Его нагревали (песчаная баня при 225 °C) в течение 10 минут при пониженном давлении, чтобы получить желтый порошок. Его очистили препаративной TLC (силикагель, 2 мм; этилацетат/метанол, 9/1) и тритурировали с трет-бутилметиловым эфиром, получив почти бесцветное твердое вещество (50 мг, 0,14 ммоль, 48 %), м. пл. 231 °C -233 °C (лит. 229 °C -231 °C).

 

[Wouldlive]

Спасибо!

 

[Monei]

Отличная статья, клоназолам - один из моих любимых бензопрепаратов. Я бы также хотел найти литературу по другим легальным бензоинам, таким как флуопразолам или этизолам.

 

[diogenes]

Меня также интересует синтез Этизолама, есть ли у кого-нибудь опыт работы с ним? Это был единственный бензоин, который мне нравился, но в настоящее время все источники иссякли.