Fentanilul "sigur"

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
256
Reaction score
279
Points
63
O1zTxQXoMb


Analgezicele de astăzi pot trata practic orice tip de durere, de la banala durere de dinți până la senzațiile chinuitoare care însoțesc cancerul. Întrebarea care se pune astăzi nu este atât cum se poate scăpa de durere, cât cât de mult sunt dispuși să plătească pacientul și medicul prescriptor. Cu cât medicamentul este mai puternic, cu atât efectele secundare sunt mai periculoase.

Vă voispune cum intenționează farmacologii să pună capăt crizei opioidelor prin "îmblânzirea" analgezicelor periculoase și dacă este posibil să scăpăm de durere fără a folosi deloc medicamente.

De ce avem nevoie de noi analgezice?
Pentru majoritatea oamenilor, familiaritatea directă cu analgezicele se limitează la medicamentele eliberate fără rețetă, cum ar fi pastilele pentru dureri de cap. Nu toată lumea alege cu grijă astfel de medicamente: uneori împrumutăm analgezice de la cunoscuți sau cerem la farmacie "ceva pentru cap", iar remediile funcționează totuși. Atunci de ce să investim sume uriașe în dezvoltarea a tot mai multe analgezice?

Unul dintre motivele pentru care întreaga lume vorbește despre nevoia de noi analgezice este criza americană a opioidelor. Aceasta a început să ia amploare în anii 1990, iar acum a atins amploarea unei "urgențe cu care țara nu
s-a mai confruntat niciodată" (după cum adescris Donald Trump situația în 2017).
8aZSWfQgLX

Zeci de mii de americani mor în fiecare an din cauza supradozelor: potrivit estimărilor Centrului Național pentru Statistici de Sănătate, în 2016 drogurile au provocat moartea a aproape 64 000 de cetățeni americani, în 2017 au fost victimele a cel puțin 70 000 de rezidenți, iar în 2021 această cifră a crescut brusc la 106 000 de cetățeni americani. În acest moment, cele mai recente statistici pentru câteva luni din 2023 plasează deja decesele prin supradoză la aproximativ 60 000 (cu încă 6 luni înainte), iar cifra este pe o tendință ascendentă rapidă).

Oamenii de știință de la Universitatea din Pittsburgh au constatat recent că numărul deceselor prin supradoză în Statele Unite
crește exponențial: numărul deceselor se dublează aproximativ la fiecare nouă ani. După cum se așteptau oamenii de știință, celemai periculoase substanțe au fost diverse opioide.

Opioidele sintetice, cu excepția metadonei, au condus lista drogurilor ucigașe. Heroina a ocupat locul al doilea în ceea ce privește numărul de decese. Poziția atreia a revenit opioidelor eliberate pe bază de rețetă - adică analgezicele utilizate în medicină.

Aceste medicamente au numeroase efecte secundare, dintre care cele mai periculoase sunt problemele respiratorii, care sunt cel mai adesea cauza decesului.

Mulți experți consideră că, în Statele Unite, aceste medicamente sunt adesea prescrise în cazuri în care ar fi posibil să se facă fără un medicament eliberat pe bază de rețetă. Cu toate acestea , medicii care iau aceste decizii nu pot fi acuzați de neprofesionalism - uneori pur și simplu nu au de ales.

Multe planuri de asigurare comune permit ca anumite tipuri de durere să fie tratate doar cu pastile, chiar dacă alte metode ar fi mai eficiente pentru pacientul respectiv, cum ar fi terapia fizică. Dacă pacientul nu își poate permite să plătească procedurile sau să aștepte mult timp aprobarea asigurării, medicul trebuie să aleagă răul cel mai mic: o rețetă pentru analgezice.
MJ6WOvwHFQ

Un alt motiv este publicitatea medicamentelor "serioase" la televizor: SUA rămâne una dintre puținele țări din lume în care acest lucru este permis. Oricum ar fi, criza opioidelor este o realitate, iar noi soluții la problemă sunt necesare "ieri".

În alte țări din lume, există probleme opuse cu analgezicele. Atât obținerea, cât și prescrierea medicamentelor potrivite sunt foarte dificile: procedura necesită multă birocrație, iar medicii se tem adesea de răspunderea penală chiar și pentru erori minore în manipularea analgezicelor opioide - de exemplu, pentru pierderea accidentală a unei fiole de medicament.

Corpul împotriva durerii: receptorii opioizi
Cum acționează analgezicele opioide? Pentru început, să ne amintim că organismul nostru are propriile mecanisme bine stabilite pentru a face față durerii - acestea se numesc sistem antinociceptiv.

Pentru a se proteja de un eventual șoc dureros, organismul secretă diverși compuși, inclusiv peptide opioide endogene: celebrele endorfine și enkefalinele mai puțin cunoscute. Aceste substanțe se leagă de receptorii opioizi și declanșează procesele de inhibiție pre și postsinaptică, "calmând" fibrele nervoase care transmit semnalele durerii.

Aceiași receptori sunt manipulați și de opioidele vegetale sau sintetice. Proprietățile analgezice ale derivaților de mac de opiu erau cunoscute cu mult înainte de descoperirea endorfinelor și encefalinelor:
de fapt, de aici și-au primit numele receptorii implicați în reglarea durerii.
PeACsaIQWH

Astăzi se disting cel puțin patru tipuri de receptori opioizi: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) și receptorii nociceptinei. Primele trei tipuri sunt incluse în suprimarea durerii. Diverse opioide se pot lega la toate tipurile, dar receptorii μ-opioizi sunt cei care se află cel mai adesea în centrul atenției farmacologilor: acești receptori sunt cei care, de exemplu, sunt "loviți" de morfină.

Din
păcate, receptorii acestui sistem nu doar ușurează organismul de senzațiile neplăcute - ei sunt implicați în procesele care provoacă euforie și dependență fizică de substanță.

Medicamentele pe bază de opioide sunt foarte eficiente și pot îmblânzi cele mai mari dureri, dar au un preț ridicat, dat fiind riscul de dependență, sufocare și alte efecte secundare.

XuJCSGByz4


Cum să "îmblânzești" medicamentul: Opioide fără dependență
Majoritatea oamenilor de știință sunt de acord că opioidele pot fi extrem de periculoase, dar nu există nicio modalitate de a ne lipsi de ele, cel puțin nu în următorii câțiva ani. Pentru unii pacienți, durerea este atât de insuportabilă încât alte remedii pur și simplu nu funcționează.

Acesta este motivul pentru care cercetătorii care lucrează la noi analgezice încearcă cel mai adesea să "îmblânzească" opioidele în diferite moduri. Scopul lor este de a elimina componentele substanțelor care pot provoca dependență și alte efecte secundare, lăsând doar componentele analgezice.

Astfel de medicamente, precum analgezicele narcotice moderne, vizează receptorii opioizi ai celulelor noastre, cel mai adesea cei care aparțin grupului μ. Acesta include trei subtipuri de receptori: unul dintre ei asigură ameliorarea durerii, al doilea deprimă respirația, afectează contracțiile pereților tractului gastrointestinal și provoacă euforie și, pe termen lung, dependență; funcția celui de-al treilea este încă neclară.
BYuqCek7Sr


Receptorii μ-opioizi, ca și ceilalți, își îndeplinesc funcția prin interacțiunea cu proteinele G. Aceste proteine sunt implicate în transmiterea semnalelor care afectează viteza și activitatea diferitelor procese din celulă, acționând ca un intermediar între receptorii membranei celulare și proteinele care determină răspunsul celular final.

În 2016, revista Nature a publicat o descriere a unui nou opioid cu greutate moleculară mică care nu provoacă aproape niciun efect secundar grav. Creatorii medicamentului au profitat de una dintre caracteristicile funcționării proteinei G: activitatea sa este reglată de proteine aparținând unei mici familii de arrestine, în special β-arrestine.

Studii anterioare au arătat că acestea sunt cele care determină dacă se vor manifesta efectele secundare ale receptorilor μ, inclusiv depresia respiratorie, cea mai frecventă cauză de deces prin supradoză.

II8ylpwnRX


Așadar, oamenii de știință au căutat o substanță care să poată activa calea de semnalizare a proteinei G fără a "trezi" vigilentele β-arrestine. Ar fi fost mai ușor să o găsim pe Cenușăreasa într-un papuc de cristal: mai mult de trei milioane de molecule au fost testate pentru rolul unui nou analgezic - aveam nevoie de cea care putea interacționa cel mai eficient cu structura tridimensională a receptorului. Molecula PZM21 a câștigat; aceasta a activat la maximum calea proteinei G și a activat la minimum calea asociată cu β-arrestinele.

Substanța a fost rafinată și testată pe șoareci. PZM21 nu numai că a durat mai mult decât o doză echivalentă de morfină, dar nu a provocat sufocarea rozătoarelor și nu le-a făcut să dorească să revină pentru o a doua doză.

Încă nu se știe dacă medicii vor putea vreodată să utilizeze analgezice bazate pe PZM21: compusul trebuie mai întâi să fie supus unei serii de studii clinice care vor arăta dacă este sigur pentru oameni.

YduLRESkON

Analgezice care suprimă dependența
Unalt tip de analgezic, care ar putea înlocui opioidele moderne, afost recent testat cu succes pe macacii rhesus. Compusul AT-121 funcționează simultan cu doi receptori opioizi, μ și receptorul nociceptinei (NOP).

Potențialul medicament are un efect dublu: nu numai că ameliorează durerea, ci și slăbește procesele de dependență.

NOP controlează multe procese: împreună cu alți receptori, reglează durerea și anxietatea, participă la funcția cardiovasculară și renală și asigură activitatea motorie.

În plus, este legat de sistemul de recompensă: aceste structuri ale sistemului nervos ajută la consolidarea comportamentului pe care organismul îl "consideră" util pentru sine.
În urmă cu câțiva ani, oamenii deștiință au descoperit că, datorită acestei caracteristici, receptorul NOP poate juca un rol în mecanismele care provoacă dependența chimică de droguri.

HB0bsUTL47


Compusul AT-121 a fost găsit într-o bibliotecă de substanțe capabile să se lege de NOP și apoi rafinat astfel încât să interacționeze eficient atât cu acesta, cât și cu receptorul μ.

Testele pe maimuțe au arătat că AT-121 a ameliorat durerea nu mai rău decât morfina, iar noua substanță a necesitat de zeci de ori mai puțin pentru a obține rezultatul comparativ cu morfina.În plus, noul medicament nu a interferat cu respirația animalelor.

Macacii nu au dezvoltat dependență: atunci când maimuțelor li s-a permis să ia medicamentul în orice cantitate prin apăsarea unui buton, acestea nu au abuzat de analgezic. În plus, atunci când AT-121 a fost administrat macacilor deja dependenți de oxicodona, un opioid semisintetic, noul medicament a redus gradul de dependență.

Noul compus s-ar putea dovedi a fi un medicament promițător dacă reușește să treacă de o serie de teste clinice.
Oamenii deștiință vor trebui să verifice dacă AT-121 nu dăunează structurilor organismului care nu au legătură cu percepția durerii.

În același timp, creatorii medicamentului caută alte substanțe care se pot lega de receptorii μ- și NOP: poate că printre acestea va exista un analgezic și mai eficient.

8Vc4fnwWka


Exact la țintă: anestezia locală
O altă modalitate de a face opioidele mai sigure este de a le face să acționeze local, afectând cât mai puțin țesuturile sănătoase ale corpului. O astfel de metodă a fost dezvoltată în 2017 de oamenii de știință germani. Medicamentul lor este conceput pentru analgezie locală puternică în operații sau leziuni.

Se știe că țesuturile inflamate creează un mediu mai acid decât țesuturile sănătoase. Această modificare a echilibrului acido-bazic - sau acidoză - crește activarea receptorilor opioizi, determinând proteinele G să transmită mai eficient semnale către celulă.

Acidoza favorizează, de asemenea, protonarea opioidelor - adică atașarea protonilor "donatori" la substanță: acest proces permite medicamentelor să se lege mai bine de receptori.

Cercetătorii germani au decis să creeze un opioid care să funcționeze numai cu receptorii localizați în zonele inflamate acide.
KYSuIlah2d

Această abordare va ajuta la evitarea multor efecte secundare. De exemplu, va împiedica medicamentul să afecteze receptorii celulelor gastrointestinale și va proteja pacienții de constipație, o consecință frecventă a administrării analgezicelor opioide.

Noul medicament a fost obținut prin modificarea fentanilului, un analgezic opioid sintetic popular. Unii dintre atomii săi de hidrogen au fost înlocuiți cu fluor, care "atrage" protonii.

Un compus numit NFEPP a fost testat pe șobolani de laborator cu diverse leziuni și inflamații acute și cronice. Medicamentul a funcționat la fel de eficient ca fentanilul obișnuit, dar a avut mult mai puține efecte secundare.

Șobolanii care au avut acces neîngrădit la NFEPP nu au devenit dependenți de analgezice și nu au suferit de sufocare sau constipație. Experimente suplimentare au arătat că noul medicament este cu adevărat activ doar în țesuturile deteriorate și nu le afectează pe cele sănătoase.

Toate medicamentele descrise sunt testate în prezent pe animale și va mai trece ceva timp până când vor fi testate pe oameni. Noile analgezice trebuie testate în funcție de o varietate de parametri, astfel încât aceste medicamente să fie de fapt benefice, în loc să cauzeze noi probleme.
MndgQ6s2aS

Păcălirea creierului: metode alternative
O altă abordare sugerată de cercetători pentru a face față crizei opioidelor este, în unele cazuri, renunțarea totală la medicamente.

Pacienții nu trebuie să suporte senzații neplăcute: autorii unor astfel de metode încearcă să diminueze senzația subiectivă de durere făcând persoana să fie distrasă de ea. Oricât de ciudat ar părea, aceste metode funcționează. Ele nu pot ameliora durerea insuportabilă a "cancerului", dar pot ușura viața, de exemplu, a pacienților chirurgicali.


O modalitate neașteptată, dar plăcută de recuperare după o intervenție chirurgicală este muzica.


O meta-analiză a peste 80 de studii a arătat că terapia prin muzică înainte de o intervenție reduce evaluarea subiectivă a intensității durerii care apare după procedură. Atât concertele live în secțiile de spital, cât și înregistrările melodiilor preferate funcționează în acest fel.

Pacienții și-au evaluat durerea pe o scală vizuală analogică: li s-a cerut să își plaseze sentimentele între "nicio durere" și "durere insuportabilă maximă" pe o linie de zece centimetri. Cei care au ascultat muzică înainte, în timpul sau după operație, în medie, și-au plasat scorul cu un centimetru mai aproape de punctul fără durere.

CUs9RPco6Y


Oamenii de știință cred că este vorba despre capacitatea muzicii de a calma o persoană și de a reduce anxietatea.

O altă metodă "distractivă" de analgezie fără medicamente este utilizarea realității virtuale. Studiile arată că imersiunea în lumea VR funcționează la fel de bine ca medicamentele tradiționale chiar și pentru durerea acută. La sfârșitul anilor 1990, realitatea virtuală a început să fie utilizată în tratamentul arsurilor.


Jocuri special concepute și tururi VR ajută pacienții să suporte disconfortul extrem în timp ce un specialist tratează o rană sau administrează terapie fizică.

YtXW7aGmqx


Unul dintre cele mai faimoase jocuri VR create pentru pacienții din secția de arși își respectă numele: Snow World. Jucătorul călătorește prin peisaje acoperite cu zăpadă pictată și folosește mișcări ușoare ale capului pentru a arunca mingi de zăpadă virtuale în pinguini, oameni de zăpadă și mamuți.

Tehnica este utilizată de peste 20 de ani, iar pacienții au observat că, în timpul procedurii combinate cu jocul, durerea pare mai puțin severă.

Un alt joc VR ajută persoanele cu dureri cronice.
Intriga aplicației "Cool!" seamănămult cu Snow World: în timp ce vă plimbați printr-un parc virtual cu o mulțime de detalii care distrag atenția, trebuie să aruncați bule de săpun strălucitoare la țintă.

Un studiu din 2016 a arătat că jocul a fost capabil să reducă simptomele durerii cronice la toți cei treizeci de participanți la experiment.

UoNwlsTMez


Desigur, niciuna dintre noile metode de ameliorare a durerii nu va fi un panaceu: este posibil ca un medicament să nu treacă testele clinice, iar o metodă nemedicamentoasă să fie complet inutilă pentru unii pacienți.

Pare fără speranță? Deloc.

Această imprevizibilitate a analgezicelor experimentale îi face pe oamenii de știință să caute din ce în ce mai multe remedii noi - ceea ce înseamnă că din ce în ce mai multe persoane care suferă de durere au speranța de a găsi un remediu adecvat.
 
Top