Sinteza Prozac (fluoxetină)

[G.Patton]

Introducere

Fluoxetinele sunt produse farmaceutice de top utilizate pentru tratamentul tulburării depresive majore (MDD) și al altor afecțiuni. Fluoxetina (cunoscută și sub numele de Prozac, Adofen și Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amină) aparține clasei inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) din clasa antidepresivelor. Datorită succesului și importanței acestor medicamente, mai multe grupuri au fost interesate de prepararea lor. Este interesant de remarcat faptul că fluoxetina, în ciuda faptului că este un compus chiral, este comercializată ca sare HCl racemic. Cu toate acestea, studiile au relevat dovezi ale unor proprietăți farmacologice și farmacocinetice diferite în funcție de enantiomerul de Fluoxetină. Aceste dovezi sugerează că enantiomerul (S) al fluoxetinei este mai activ în inhibarea serotoninei decât enantiomerul (R). În plus, unul dintre principalii metaboliți ai Fluoxetinei, norfluoxetina (Fluoxetina demethylated), este semnificativ mai activă ca inhibitor. Aici, în, raportăm o sinteză eficientă, catalitică, asimetrică a fluoxetinei cu etape cheie care implică: (1) o formare de imină in situ, (2) un protocol de β-borilare asimetrică catalizată de cupru care necesită o amină voluminoasă specifică pentru a bloca funcționalitatea iminei și pentru a preveni adiția 1,2 versus adiția 1,4 a sistemului Cu-Bpin, (3) o reacție de transiminare secvențială, (4) o reducere a legăturii CvN și (5) un protocol de oxidare C-B. Interesant, deoarece asimetria este indusă în a doua etapă prin utilizarea unui ligand chiral ieftin (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], un alt punct cheie este prevalența inducției asimetrice de-a lungul următoarelor etape sintetice către produsul țintă.

Aici este reprezentată o rută eficientă, catalitică, asimetrică către (R)-Fluoxetină (randament globalde 45% ) prin β-borilarea asimetrică mediată de cupru a iminelor α, β-nesaturate. Deși această strategie implică șase etape, primele cinci etape sunt efectuate în urma unei strategii one-pot, ceea ce simplifică foarte mult partea instrumentală. În mod important, inducția asimetrică furnizată de CuCl, modificat cu un ligand chiral ieftin (R/S)-DM-BINAP L1/L2, este ridicată și este constantă de-a lungul următoarei transformări către produsele farmaceutice vizate.

Echipament și sticlărie.

• În baloane cu fund rotund în formă de pară de 50 sau 100 mL.
• Tub Schlenk de 100 mL.
• Balon cu azot (5 L este suficient).
• Agitator magnetic încălzit.
• Suport pentru retortă și clemă pentru fixarea aparatului.
• Balanță de laborator (0,01 - 100 g este adecvată).
• Kit de cromatografie flash (opțional).
• Pipete Pasteur.
• Aspirator cu jet de apă.
• Balon Buchner și pâlnie (sau filtru Schott mic).
• Pâlnie convențională.
• Pâlnie de picurare 50 mL.
• Evaporator rotativ (opțional).
• Condensator de reflux (mic).
• Pâlnie separatoare, 500 ml.
• Pahare 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatulă.

Reactivi.

• Cinnamaldehidă (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benzhidrilamină 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Sită moleculară 3 Å-MS 5,0 g.
• [pentru a obține Fluoxetină racemică] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [pentru a obține (R)-Fluoxetină] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) și B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 ml.
• Metilamină (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, soluție 2 M THF.
• Borohidridă de sodiu (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hidroxid de sodiu (NaOH) 2,4 mL, p/v 20%.
• Peroxid de hidrogen (H2O2) 1,1 mL, p/v 35%.
• Dimetilacetamidă (DMA) 2,8 mL.
• Hidrură de sodiu (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% în ulei mineral.
• 4-Clorobenzotrifluorură 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Clorură de sodiu.
• Sulfat de magneziu MgSO4.
• DCM și Et3N (opțional).

Punct de fierbere: 395,1±42,0 la 760 mm Hg;
Punct de topire: 158,4-158,9 °C;
Masă moleculară: 309,33 g/mol;
Densitate: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Număr CAS: 54910-89-3.

Procedură

Sinteza 3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-olului (9a)
1. Benzhidrilamină (0,86 ml, 5,00 mmol) și cinamaldehidă (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) au fost adăugate la o soluție agitată de THF (20 ml) și 3 Å-MS (5,0 g) uscată la cuptor (sită moleculară) timp de 6 h, pentru a forma imina α, β-nesaturată (2) in situ în balon cu fund rotund în formă de pară de 50 sau 100 ml.

2. După 6 h, o parte alicotă din soluția conținând imina formată in situ (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) a fost transferată într-un tub Schlenk (sub argon sau azot) conținând [pentru a obține Fluoxetină racemică] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) sau [pentru a obține (R)-Fluoxetină] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) și B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). După 5 min, s-a adăugat MeOH (400 μl, 10,0 mmol) la soluție și reacția a fost agitată peste noapte.

3. Metilamina (8 mL, 16,0 mmol, soluție 2 M THF) a fost adăugată sub argon (sau azot) și soluția rezultată a fost agitată timp de 1,5 h.

4. S-a adăugat NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), urmat de adăugarea picăturilor de MeOH (8,0 mL). Amestecul a fost agitat timp de 3 h, urmat de eliminarea solventului sub presiune redusă.

5. La reziduul rezultat s-a adăugat THF (20 mL), urmat de NaOH (2,4 mL, p/v 20%) și H2O2 (1,1 mL, p/v 35%), iar soluția a fost încălzită la reflux timp de 1 h.

După răcire, soluția rezultată a fost împărțită între EtOAc și saramură. Stratul apos a fost extras în continuare cu EtOAc (3×). Faza organică a fost separată și uscată pe MgSO4 anhidru. După filtrare, faza organică a fost îndepărtată sub presiune redusă pentru a obține un produs brut.

Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) a dat produsul pur sub formă de ulei incolor, care a format un solid incolor la repaus [356 mg, 54% când se utilizează PPh3 și 402 mg, 61% când se utilizează (R)-DM-BINAP].

Sinteza fluoxetinei, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amină (1)
6. 3-(Metilamino)-1-fenil-propan-1-olul (6) (330 mg, 2,00 mmol) a fost dizolvat în dimetilacetamidă uscată (2,8 mL) și transferat într-un tub Schlenk uscat la cuptor și purjat cu argon (sau azot). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% în ulei mineral) a fost transferat direct în soluție și încălzit (70 °C) sub argon sau azot timp de 30-40 min, sau până la încetarea evoluției hidrogenului. S-a adăugat 4-clorobenzotrifluorură (354 μL, 2,4 mmol) sub argon sau azot, iar soluția rezultată a fost încălzită (100 °C) timp de 3 h.

La răcire, soluția a fost împărțită între toluen și H2O și spălată (3× H2O). Faza organică a fost separată și uscată pe MgSO4 anhidru. După filtrare, faza organică a fost îndepărtată sub presiune redusă pentru a obține un produs brut. Purificarea prin cromatografie pe gel de siliciu (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) a dat produsul pur sub formă de ulei galben (7), (458 mg, 74 %).