Introdução
A sililação de (1) por uma mistura de trimetilclorosilano e NaI na presença de Et3N em MeCN conduz à formação de 2-trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadieno (2) com um rendimento de 82,3%. Realizando a reação numa solução de MeCN com adição de NaI, é possível aumentar consideravelmente o rendimento do sililoxi-dieno (2) desejado em comparação com o rendimento de NaI. Verificámos que a adição de acetais de acetaldeído a (2) na presença de ZnCl2 como catalisador se processa nas condições de um sistema 1,2-diénico com a formação de 5-alcoxi-2-metil-1-hexeno-3-onas (3) com um rendimento de 60-68%. Estas últimas, quando reagidas com MeNH2 em meio aquoso-alcoólico, convertem-se rapidamente em cetona (4). Observou-se que um derivado metoxi (3) reage facilmente com MeNH2, formando piperidona (4) com um rendimento de 72-80%. Foi desenvolvida uma nova e melhorada via de síntese em três etapas de (4) a partir de metil isopropenil cetona com um rendimento global na 3ª etapa de 40-44%.
A realização da reação de adição de fenilítio à 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C e -40°C leva a um aumento do rendimento do Promedol (5) para 45% e 49%, respetivamente, mas a estas temperaturas a quantidade de reacções laterais é ainda bastante grande. Quando a temperatura desce para -70°C, a seletividade do processo aumenta drasticamente e, consequentemente, o rendimento do Promedol (5) também aumenta até 87%. Uma nova diminuição da temperatura não conduz a um aumento significativo do rendimento e é limitada pelo ponto de congelação do éter dietílico. A realização da reação a uma temperatura de -70°C e uma razão equimolar de fenilítio e 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) conduz apenas a uma ligeira diminuição do rendimento do Promedol, o que indica indiretamente uma supressão quase completa das reacções laterais a esta temperatura. O rendimento relativamente baixo do promedol quando se utiliza o brometo de fenilmagnésio explica-se pela sua menor reatividade em comparação com o fenilítio.
A realização da reação de adição de fenilítio à 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C e -40°C leva a um aumento do rendimento do Promedol (5) para 45% e 49%, respetivamente, mas a estas temperaturas a quantidade de reacções laterais é ainda bastante grande. Quando a temperatura desce para -70°C, a seletividade do processo aumenta drasticamente e, consequentemente, o rendimento do Promedol (5) também aumenta até 87%. Uma nova diminuição da temperatura não conduz a um aumento significativo do rendimento e é limitada pelo ponto de congelação do éter dietílico. A realização da reação a uma temperatura de -70°C e uma razão equimolar de fenilítio e 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) conduz apenas a uma ligeira diminuição do rendimento do Promedol, o que indica indiretamente uma supressão quase completa das reacções laterais a esta temperatura. O rendimento relativamente baixo do promedol quando se utiliza o brometo de fenilmagnésio explica-se pela sua menor reatividade em comparação com o fenilítio.
Equipamento e material de vidro.
- Balões de fundo redondo de três gargalos de 500 mL, 2 L e/ou 5 L;
- Balão em forma de pera de 50 mL;
- Termómetro(s) de laboratório (-100°C a 200°C) com adaptador de balão;
- Agitador magnético aquecido;
- Funil convencional;
- Papel de filtro;
- Balança de laboratório (0,1 - 500 g é adequada);
- Funil de recolha de 100 mL;
- Condensador de refluxo;
- Balão de Buchner de 1 L e funil;
- Funis de separação de 1 L e/ou 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Béqueres;
- Frascos Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL e 1000 mL;
- Suporte de retorta e pinça para fixar o aparelho;
- Instalação de destilação em vácuo;
- Evaporador rotativo;
- Fonte de vácuo;
- Papel indicador de pH;
- Balão de azoto ou árgon 10-20 L é suficiente - opcional;
- Banho de água;
- Banho de Dewar - opcional;
- Vareta de vidro.
Reagentes.
- 24,3 g (0,16 mole) de iodeto de sódio (NaI);
- 16 g (0,12 mole) de metil isopropenil cetona;
- 80 mL Acetonitrilo (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) Trietilamina (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mole) de Me3SiCl;
- ~100 g de bicarbonato de sódio (NaHCO3);
- ~300 mL de pentano;
- ~2 L de água destilada;
- ~200 g de sulfato de magnésio anidro (MgSO4);
- ~200 g de carbonato de potássio anidro (K2CO3) - opcional;
- 90 g (1 mole) de acetaldeído dimetilacetal;
- 295 mL Cloreto de zinco (ZnCl2) Solução de acetato de etilo anidro a 15%;
- ~ 700 mL Éter dietílico (Et2O);
- 5 mL (0,032 mole) de solução aquosa a 20% de metilamina (MeNH2);
- 3,5 mL de metanole (MeOH);
- ~250 mL Solução aquosa de ácido clorídrico (HCl) a 18%;
- ~ 100 g de hidróxido de sódio (NaOH);
- 1100 mL de uma solução 1 M de fenilítio em éter dietílico;
- Gelo seco (CO2 sólido) para fazer -78°С - opcional;
- 209 g de cloreto de propionilo;
- ~1500 mL Benzeno;
- 500 mL de 2-Propanol;
Cloreto de 1,2,5-Trimetil-4-fenil-4-piperidol Propionato:
Ponto de Ebulição: 348,2 °C a 760 mm Hg;
Ponto de Fusão: 221 - 222 °C;
Peso Molecular: 311,847 g/mole;
Densidade: N/A;
Número CAS: 125-80-4.
Procedimento
2-Trimetilsililoxi-3-metil-1,3-butadieno (2)
Num balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, adicionou-se uma porção de 24,3 g (0,16 mole) de NaI calcinado, com agitação vigorosa, a uma mistura de 16 g (0.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN e 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, e depois 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 15 min a 25 ° C, e depois durante 1 h a 70 ° C com condensador de refluxo, depois foi arrefecida e foram adicionados 120 mL de uma solução saturada de NaHCO3. O precipitado foi filtrado através do balão de Buchner e do funil, a camada orgânica foi completamente extraída com pentano, o extrato foi lavado com água e seco sobre MgSO4. Após destilação, foram obtidos 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) na forma de um líquido incolor móvel.
Num balão de fundo redondo de 500 mL com três gargalos, adicionou-se uma porção de 24,3 g (0,16 mole) de NaI calcinado, com agitação vigorosa, a uma mistura de 16 g (0.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN e 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, e depois 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl foram adicionados gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 15 min a 25 ° C, e depois durante 1 h a 70 ° C com condensador de refluxo, depois foi arrefecida e foram adicionados 120 mL de uma solução saturada de NaHCO3. O precipitado foi filtrado através do balão de Buchner e do funil, a camada orgânica foi completamente extraída com pentano, o extrato foi lavado com água e seco sobre MgSO4. Após destilação, foram obtidos 15,3 g (82,3%) de (2), bp 42°С (20 mm Hg) na forma de um líquido incolor móvel.
5-Metoxi-2-metil-l-hexen-3-ona (3)
Uma porção de 100,3 g (0,66 mole) de (2) foi adicionada gota a gota durante 40 min a uma mistura de 90 g (1 mole) de dimetilacetal de acetaldeído e 295 mL de uma solução a 15% de ZnCl2 em acetato de etilo anidro. Observou-se um aquecimento espontâneo da mistura a 35°С. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 40 ° C, depois foi arrefecida a 20 ° C e tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (500 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi completamente extraída com éter. A camada orgânica combinada e os extractos de éter foram secos sobre K2CO3 (ou MgSO4). Após destilação do produto, obteve-se 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), bp 77 С (10 mm Hg).
Uma porção de 100,3 g (0,66 mole) de (2) foi adicionada gota a gota durante 40 min a uma mistura de 90 g (1 mole) de dimetilacetal de acetaldeído e 295 mL de uma solução a 15% de ZnCl2 em acetato de etilo anidro. Observou-se um aquecimento espontâneo da mistura a 35°С. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 40 ° C, depois foi arrefecida a 20 ° C e tratada com uma solução saturada de NaHCO3 (500 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi completamente extraída com éter. A camada orgânica combinada e os extractos de éter foram secos sobre K2CO3 (ou MgSO4). Após destilação do produto, obteve-se 62 g (68,2 %) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimetii-4-piperidona (4)
Uma mistura de 3,4 g (0,024 mole) de (3), 5 ml de uma solução aquosa a 20% de MeNH2 (0,032 mole) e 3,5 mL de MeOH foi aquecida numa ampola selada (ou balão bem fechado) a 60°С em banho-maria durante 4 h. A mistura foi então arrefecida, acidificada com HCl a 18% para uma reação ácida, o MeOH foi evaporado sob um ligeiro vácuo e a mistura reacional foi extraída com éter para remover produtos neutros. A mistura foi então arrefecida e tratada com um alcalino sólido (NaOH/KOH) e extraída cuidadosamente com éter. O extrato etéreo foi seco sobre MgSO4. Após destilação, foram obtidos 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Uma mistura de 3,4 g (0,024 mole) de (3), 5 ml de uma solução aquosa a 20% de MeNH2 (0,032 mole) e 3,5 mL de MeOH foi aquecida numa ampola selada (ou balão bem fechado) a 60°С em banho-maria durante 4 h. A mistura foi então arrefecida, acidificada com HCl a 18% para uma reação ácida, o MeOH foi evaporado sob um ligeiro vácuo e a mistura reacional foi extraída com éter para remover produtos neutros. A mistura foi então arrefecida e tratada com um alcalino sólido (NaOH/KOH) e extraída cuidadosamente com éter. O extrato etéreo foi seco sobre MgSO4. Após destilação, foram obtidos 2,4 g (71,2 %) de (4), bp 82 С (10 mm Hg).
Cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5)
A razão molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) e fenilítio é 1:1.1. A 1100 mL de uma solução 1 M de fenilítio em éter dietílico, numa atmosfera inerte, a uma temperatura de -70 °C, adicionar uma solução de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) em 200 mL de éter dietílico seco. Após agitação a -70°C durante 2 horas, adicionam-se 112 g de cloreto de propionilo, aumenta-se a temperatura para 20-25°C e agita-se durante 1 hora. Em seguida, a massa reacional é cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico diluído, a camada de éter é separada, a camada de água é extraída com benzeno (2×100 mL). Adiciona-se 1 L de benzeno à camada aquosa e alcaliniza-se com solução de hidróxido de sódio a 20% até pH 10-11. A camada de benzeno é separada e a camada aquosa é extraída com benzeno (2 × 200 mL). O solvente é destilado do extrato combinado de benzeno, o resíduo é destilado no vácuo (1 mm Hg), recolhendo uma fração na gama de 120-148°C (a 1 mm Hg). O destilado é dissolvido em 800 mL de benzeno, são adicionados 97 g de cloreto de propionilo e a massa reacional é deixada à temperatura ambiente durante 12 horas. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com benzeno, seco e recristalizado a partir de 2-propanol. São obtidos 271,0 g de cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). O rendimento é de 86,9%.
A razão molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) e fenilítio é 1:1.1. A 1100 mL de uma solução 1 M de fenilítio em éter dietílico, numa atmosfera inerte, a uma temperatura de -70 °C, adicionar uma solução de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) em 200 mL de éter dietílico seco. Após agitação a -70°C durante 2 horas, adicionam-se 112 g de cloreto de propionilo, aumenta-se a temperatura para 20-25°C e agita-se durante 1 hora. Em seguida, a massa reacional é cuidadosamente acidificada com ácido clorídrico diluído, a camada de éter é separada, a camada de água é extraída com benzeno (2×100 mL). Adiciona-se 1 L de benzeno à camada aquosa e alcaliniza-se com solução de hidróxido de sódio a 20% até pH 10-11. A camada de benzeno é separada e a camada aquosa é extraída com benzeno (2 × 200 mL). O solvente é destilado do extrato combinado de benzeno, o resíduo é destilado no vácuo (1 mm Hg), recolhendo uma fração na gama de 120-148°C (a 1 mm Hg). O destilado é dissolvido em 800 mL de benzeno, são adicionados 97 g de cloreto de propionilo e a massa reacional é deixada à temperatura ambiente durante 12 horas. O precipitado formado foi separado por filtração, lavado com benzeno, seco e recristalizado a partir de 2-propanol. São obtidos 271,0 g de cloridrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). O rendimento é de 86,9%.
Pode optar por não criar uma temperatura reduzida e uma atmosfera inerte para a reação, mas o rendimento da reação será reduzido (leia a Introdução).
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