Introdução
As dimetoxianfetaminas substituídas (também conhecidas como DOx) referem-se a uma classe de anfetaminas psicadélicas originalmente sintetizadas e documentadas por Alexander Shulgin na sua investigação de fenetilaminas psicoactivas na década de 1970. Mais tarde, Shulgin publicou as suas descobertas, juntamente com outros compostos derivados da mescalina, no seu livro semi-autobiográfico/referência de síntese orgânica PiHKAL ("Phenethylamines I Have Known and Loved").
4-As 2,5-dimetoxianfetaminas substituídas (DOx) são uma classe química de derivados de anfetaminas substituídas com grupos metoxi nas posições 2 e 5 do anel fenílico e um substituinte como o alquilo ou o halogénio na posição 4 do anel fenílico. A maioria dos compostos desta classe são drogas psicadélicas potentes e de longa duração e actuam como agonistas parciais altamente selectivos dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Podes encontrar as sínteses mais populares de membros da família DOx neste tópico, tais como DOB, DOM, DOI, DOC.
4-As 2,5-dimetoxianfetaminas substituídas (DOx) são uma classe química de derivados de anfetaminas substituídas com grupos metoxi nas posições 2 e 5 do anel fenílico e um substituinte como o alquilo ou o halogénio na posição 4 do anel fenílico. A maioria dos compostos desta classe são drogas psicadélicas potentes e de longa duração e actuam como agonistas parciais altamente selectivos dos receptores 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C. Podes encontrar as sínteses mais populares de membros da família DOx neste tópico, tais como DOB, DOM, DOI, DOC.
Procedimentos
Síntese deDOB (4)
1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2)
Uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 50 mL de ácido acético glacial foi tratada com 6,8 g de nitroetano e 4,0 g de acetato de amónio anidro. Esta mistura foi aquecida no banho de vapor durante 3 h e, em seguida, o reagente/solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi suspenso em H2O e extraído com CHCl3. Aremoção do solvente dos extractos agrupados produziu 11,2 g de um 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) impuro que, após recristalização apartir de 75 mL de MeOH em ebulição, deu 6,7 g de produto com um p.m. de 73-75 °C.
Uma solução de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldeído (1) em 50 mL de ácido acético glacial foi tratada com 6,8 g de nitroetano e 4,0 g de acetato de amónio anidro. Esta mistura foi aquecida no banho de vapor durante 3 h e, em seguida, o reagente/solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi suspenso em H2O e extraído com CHCl3. Aremoção do solvente dos extractos agrupados produziu 11,2 g de um 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) impuro que, após recristalização apartir de 75 mL de MeOH em ebulição, deu 6,7 g de produto com um p.m. de 73-75 °C.
1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) (2,5-DMP2NP)
Cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3)
Preparou-se uma solução de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) em 500 mL de Et2O anidro. Esta solução foi adicionada lentamente a uma suspensão bem agitada de 12,0 g de LAH em 700 mL de Et2O anidro. A mistura foi então levada a um refluxo e mantida durante 20 h, arrefecida com um banho de gelo externo, e o excesso de hidreto destruído pela adição cautelosa de H2O. Por fim, adicionou-se um total de 500 mL de H2O, seguido da adição de 300 g de tartarato de sódio e potássio e de NaOH aquoso suficiente para obter um pH superior a 9. As duas fases foram separadas e a fase etérea foi seca por adição de MgSO4 anidro. [O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado límpido foi saturado com uma corrente de gás HCl anidro. Os cristais formados de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) foram removidos por filtração, lavados com Et2O anidro e secos até peso constante de 16,3 g. A recristalização a partir de EtOH deu uma amostra analítica com um p .m. de 114-116 °C. O sal de brometo é fundido a 129-131 °C.
Preparou-se uma solução de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2) em 500 mL de Et2O anidro. Esta solução foi adicionada lentamente a uma suspensão bem agitada de 12,0 g de LAH em 700 mL de Et2O anidro. A mistura foi então levada a um refluxo e mantida durante 20 h, arrefecida com um banho de gelo externo, e o excesso de hidreto destruído pela adição cautelosa de H2O. Por fim, adicionou-se um total de 500 mL de H2O, seguido da adição de 300 g de tartarato de sódio e potássio e de NaOH aquoso suficiente para obter um pH superior a 9. As duas fases foram separadas e a fase etérea foi seca por adição de MgSO4 anidro. [O agente de secagem foi removido por filtração e o filtrado límpido foi saturado com uma corrente de gás HCl anidro. Os cristais formados de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) foram removidos por filtração, lavados com Et2O anidro e secos até peso constante de 16,3 g. A recristalização a partir de EtOH deu uma amostra analítica com um p .m. de 114-116 °C. O sal de brometo é fundido a 129-131 °C.
2,5-Dimetoxi-4-bromoanfetamina (DOB) (4)
A uma solução bem agitada de 1,95 g da base livre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) em 12 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 1,8 g de bromo elementar dissolvido em 4 mL de ácido acético ao longo de 5 min. A reação ligeiramente exotérmica foi deixada a agitar durante 3 h, e depois adicionada a cerca de 200 mL de H2O. A solução turva foi lavada com 2 x 100 Et2O, tornada básica com NaOH aquoso, e extraída com 3 x 100 mL CH2Cl2. A evaporação do solvente dos extractos agrupados deu cerca de 3 mL de um óleo âmbar pálido, que foi dissolvido em 250 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Os cristais brancos finos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar. Estes pesavam 1,7 g e tinham um p .m. de 195-196 °C. A recristalização apartir de IPA elevou-o para 207-208 °C.
A uma solução bem agitada de 1,95 g da base livre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) em 12 mL de ácido acético glacial, foram adicionados 1,8 g de bromo elementar dissolvido em 4 mL de ácido acético ao longo de 5 min. A reação ligeiramente exotérmica foi deixada a agitar durante 3 h, e depois adicionada a cerca de 200 mL de H2O. A solução turva foi lavada com 2 x 100 Et2O, tornada básica com NaOH aquoso, e extraída com 3 x 100 mL CH2Cl2. A evaporação do solvente dos extractos agrupados deu cerca de 3 mL de um óleo âmbar pálido, que foi dissolvido em 250 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Os cristais brancos finos de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, foram removidos por filtração, lavados com Et2O e secos ao ar. Estes pesavam 1,7 g e tinham um p .m. de 195-196 °C. A recristalização apartir de IPA elevou-o para 207-208 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7) (DOB)
Síntese de DOM (3)
1-(2,5-Dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2)
A uma solução de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (1) (ver a receita de 2C-D para a sua preparação) em 215 g de ácido acético glacial adicionaram-se 19,5 g de acetato de amónio anidro e 30,6 g de nitroetano. Esta mistura foi aquecida durante 3 h no banho de vapor, a mistura reacional foi arrefecida num banho de gelo húmido, permitindo a formação espontânea de cristais amarelos. Foi adicionada a maior quantidade possível de H2O (apenas para evitar um carácter oleoso turvo persistente) e, após mais algumas horas de repouso, o 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) cristalino foi removido por filtração e recristalizado a partir de ácido acético em ebulição. Orendimento, após secagem até peso constante, foi de 28,3 g e o p .m. de 87-88 °C.
A uma solução de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldeído (1) (ver a receita de 2C-D para a sua preparação) em 215 g de ácido acético glacial adicionaram-se 19,5 g de acetato de amónio anidro e 30,6 g de nitroetano. Esta mistura foi aquecida durante 3 h no banho de vapor, a mistura reacional foi arrefecida num banho de gelo húmido, permitindo a formação espontânea de cristais amarelos. Foi adicionada a maior quantidade possível de H2O (apenas para evitar um carácter oleoso turvo persistente) e, após mais algumas horas de repouso, o 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) cristalino foi removido por filtração e recristalizado a partir de ácido acético em ebulição. Orendimento, após secagem até peso constante, foi de 28,3 g e o p .m. de 87-88 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3)
Método A
Uma suspensão de 9,5 g de LAH em 750 mL de Et2O anidro bem agitado foi mantida em refluxo sob atmosfera inerte, com o retorno do solvente condensado passando por um dedal de Soxhlet contendo 9,5 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2). Após a adição completa do nitroestireno, a suspensão agitada foi mantida em refluxo durante mais 4 horas, depois arrefecida à temperatura ambiente e deixada a agitar durante a noite. O excesso de hidreto foi destruído pela adição de 750 mL de H2SO4 a 8%, com cuidado, até que a evolução do hidrogénio cessasse, e depois a uma velocidade que permitisse a dispersão dos sólidos formados. As fases foram separadas, a fase aquosa foi lavada uma vez com Et2O, tratada com 225 g de tartarato de sódio e potássio e, finalmente, tornada básica (pH >9) com NaOH a 5%. Esta fase foi extraída com 3x150 mL de CH2Cl2, os extractos foram reunidos e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi 9,6 g de um óleo límpido que formou espontaneamente cristais com uma temperatura de 60,5-61 °C a partir de hexano. Estes sólidos foram dissolvidos em 150 mL de Et2O anidro e saturados com gás HCl anidro. Após repouso à temperatura ambiente durante 2 h, o cloridrato cristalino de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3) foi removido por filtração, lavado com Et2O e seco ao ar até peso constante. Obteve-se 8,25 g de cristais brancos brilhantes com um p.m. de 190,5-191,5 °C. O sulfato tinha um p. m. de 131 °C.
Método B
O nitroestireno acima referido pode também ser convertido no produto final amina através do intermediário da fenilacetona correspondente. A uma suspensão bem agitada de 10,4 g de ferro em pó em 20 mL de ácido acético glacial mantida à temperatura de refluxo, foram adicionados 4,9 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) como um sólido. O refluxo foi continuado durante 2 h e depois tudo foi filtrado através de Celite húmida. Após lavagem com 300 mL de H2O seguida de 300 mL de Et2O, o filtrado combinado e as lavagens foram separados e a fase aquosa extraída com 2 x 100 mL de Et2O. A fase orgânica e os extractos foram combinados e lavados com 2 x 100 mL de K2CO3 saturado e o solvente foi removido sob vácuo, produzindo um óleo avermelhado pesando 3,3 g. Este foi destilado a 111-115 °C a 0,5 mm/Hg para dar um sólido verde pálido. Após recristalização a partir de benzeno, obtiveram-se 2,8 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona sob a forma de cristais brancos com uma temperatura de 57-59 °C. Esta cetona foi também descrita como um óleo amarelo-pálido com um bp de 115-118 °C a 0,4 mm/Hg. Uma solução de 0,7 g de 1-(2,5-dimetoxifenil-4-metil)-2-propanona em 20 mL de MeOH foi tratada com 6,0 g de acetato de amónio, 0,3 g de cianoborohidreto de sódio e 3 g de peneiras moleculares Linde 3 A. A mistura foi agitada durante a noite, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi dissolvido em 100 mL de H2O. A solução foi acidificada com H2SO4 diluído e lavada com 2 x 25 mL de CH2Cl2. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH aquoso, e o produto extraído com 2 x 25 mL de CH2Cl2. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo destilado (a 160 °C a 0,2 mm/Hg) para dar um produto incolor que foi dissolvido em 3 mL de IPA, neutralizado com HCl concentrado e diluído com 50 mL de Et2O anidro. Obteve-se 0,18 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (3) (DOM) como um sólido branco com um p .m. de 187-188 °C.
Os isómeros ópticos do DOM foram preparados de duas formas. A base racémica foi resolvida como sal do ácido orto-nitrotartranílico por recristalização a partir de EtOH. O ácido (+) fornece preferencialmente o isómero (+) ou "S" de DOM. Além disso, a 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona acima referida pode ser aminada redutoramente com alfa-metilbenzilamina opticamente ativa com níquel Raney. Esta amina é isolada e purificada por recristalização do sal de cloridrato. Quando opticamente pura, o grupo benzilo foi removido por hidrogenólise com paládio sobre carbono. O p.m. de qualquer dos isómeros ópticos, como sais de cloridrato, era de 204-205 °C.
Os isómeros ópticos do DOM foram preparados de duas formas. A base racémica foi resolvida como sal do ácido orto-nitrotartranílico por recristalização a partir de EtOH. O ácido (+) fornece preferencialmente o isómero (+) ou "S" de DOM. Além disso, a 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona acima referida pode ser aminada redutoramente com alfa-metilbenzilamina opticamente ativa com níquel Raney. Esta amina é isolada e purificada por recristalização do sal de cloridrato. Quando opticamente pura, o grupo benzilo foi removido por hidrogenólise com paládio sobre carbono. O p.m. de qualquer dos isómeros ópticos, como sais de cloridrato, era de 204-205 °C.
Síntese de DOI
N-(1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3)
Uma mistura de 14,8 g de anidrido ftálico (2 ) e 19,5 g de 2,5-dimetoxianfetamina (1) (2,5-DMA) (ver síntese DOB acima) como base livre foi aquecida gradualmente até cerca de 150 °C com uma chama aberta. Formou-se uma única fase clara com a perda de H2O. Após a fusão a quente ter permanecido silenciosa durante alguns momentos, deixou-se arrefecer até cerca de 50 °C e depois diluiu-se com 100 mL de MeOH quente. A solução foi agitada até ficar homogénea, semeada com o produto, e depois arrefecida num banho de gelo para completar a cristalização. Após remoção do produto por filtração, lavagem moderada com MeOH e secagem ao ar, foram obtidos 24,6 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) como cristais esbranquiçados, com um p .m. de 105-106 °C.
N-[1-(2,5-Dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4)
A uma solução de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) em 15 mL de ácido acético quente, que estava a ser vigorosamente agitada, foi adicionada uma solução de 1,2 g de monocloreto de iodo em 3 mL de ácido acético. Esta solução foi agitada durante 2 h a cerca de 40 °C, período durante o qual se registou um claro clareamento da cor, mas não se formaram sólidos. A mistura reacional foi vertida em 600 mL de H2O, que produziu um globo avermelhado flutuando numa fase aquosa opaca amarelo-alaranjada. O globo foi removido fisicamente, dissolvido em 30 mL de MeOH em ebulição que, ao arrefecer num banho de gelo, depositou cristais esbranquiçados. Estes foram removidos por filtração, lavados com MeOH, e secos ao ar para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4) como cristais brancos finos com um ligeiro elenco roxo. O p .m. foi de 103-105,5 °C e o p.m. misto com a ftalimida não iodada inicial (p.m. 105-106 °C) foi deprimido (85-98 °C). A extração da fase aquosa, após alcalinização, forneceu mais 0,15 g de produto.
A uma solução de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) em 15 mL de ácido acético quente, que estava a ser vigorosamente agitada, foi adicionada uma solução de 1,2 g de monocloreto de iodo em 3 mL de ácido acético. Esta solução foi agitada durante 2 h a cerca de 40 °C, período durante o qual se registou um claro clareamento da cor, mas não se formaram sólidos. A mistura reacional foi vertida em 600 mL de H2O, que produziu um globo avermelhado flutuando numa fase aquosa opaca amarelo-alaranjada. O globo foi removido fisicamente, dissolvido em 30 mL de MeOH em ebulição que, ao arrefecer num banho de gelo, depositou cristais esbranquiçados. Estes foram removidos por filtração, lavados com MeOH, e secos ao ar para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-propil]ftalimida (4) como cristais brancos finos com um ligeiro elenco roxo. O p .m. foi de 103-105,5 °C e o p.m. misto com a ftalimida não iodada inicial (p.m. 105-106 °C) foi deprimido (85-98 °C). A extração da fase aquosa, após alcalinização, forneceu mais 0,15 g de produto.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (DOI)
Uma solução de 0,75 g de N- (1- (2,5-dimetoxi-4-iodofenil) -2-propil) ftalimida (4) em 10 mL de EtOH foi tratada com 0,3 mL de hidrato de hidrazina e a solução clara foi mantida em refluxo no banho de vapor durante a noite. Após arrefecimento, verificou-se uma cristalização de 1,4-dihidroxiftalizina que começou como pequenos grânulos, mas finalmente tornou-se extensa e bastante ondulada. Estes sólidos foram removidos por filtração e tinham um mp de cerca de 340 °C (as amostras de referência fundiram numa gama de cinco a dez graus na área de 335-350 °C). O filtrado foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e extraído com 2 x 150 mL de HCl 0,1 N. Os extractos aquosos foram lavados uma vez com CH2Cl2, tornados básicos com NaOH a 5 % e extraídos com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente sob vácuo deu 0,5 g de um óleo incolor, que foi dissolvido em 300 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Obteve-se, após filtração e secagem ao ar, 0,35 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (5) (DOI) como cristais brancos que fundiram a 200,5-201,5 °C. Este valor não melhorou com a recristalização.
Uma solução de 0,75 g de N- (1- (2,5-dimetoxi-4-iodofenil) -2-propil) ftalimida (4) em 10 mL de EtOH foi tratada com 0,3 mL de hidrato de hidrazina e a solução clara foi mantida em refluxo no banho de vapor durante a noite. Após arrefecimento, verificou-se uma cristalização de 1,4-dihidroxiftalizina que começou como pequenos grânulos, mas finalmente tornou-se extensa e bastante ondulada. Estes sólidos foram removidos por filtração e tinham um mp de cerca de 340 °C (as amostras de referência fundiram numa gama de cinco a dez graus na área de 335-350 °C). O filtrado foi dissolvido em 100 mL de CH2Cl2 e extraído com 2 x 150 mL de HCl 0,1 N. Os extractos aquosos foram lavados uma vez com CH2Cl2, tornados básicos com NaOH a 5 % e extraídos com 3 x 100 mL de CH2Cl2. A remoção do solvente sob vácuo deu 0,5 g de um óleo incolor, que foi dissolvido em 300 mL de Et2O anidro e saturado com gás HCl anidro. Obteve-se, após filtração e secagem ao ar, 0,35 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (5) (DOI) como cristais brancos que fundiram a 200,5-201,5 °C. Este valor não melhorou com a recristalização.
DOI*HCl em bruto lavado com acetona (5)
Síntese de DOC
Uma solução de 6,96 g de cloridrato de 2,5-dimetoxianfetamina ( 1) (2,5-DMA) (ver síntese de DOB acima ) em 250 mL de H2O foi tornada básica com NaOH aquoso e extraída com 3 x 75 mL de CH2Cl2. Após a remoção do solvente dos extractos agrupados sob vácuo, a base livre residual foi dissolvida em 36 g de ácido acético glacial e, com boa agitação, arrefecida a 0 °C com um banho de gelo externo. Adicionou-se então, com uma pipeta de Pasteur, 3 mL de cloro líquido (Cl2) [ou Cl2 gasoso borbulhante, que pode ser produzido pelo aparelho de Kipp]. A geração de HCl foi evidente, e a reação foi deixada a agitar durante mais 3 h. A mistura foi então vertida em 300 mL de H2O e lavada com 3 x 100 mL de Et2O. A fase aquosa foi tornada básica com NaOH e extraída com 3 x 150 mL de CH2Cl2. Após a remoção do solvente dos extractos agrupados, o resíduo foi dissolvido em Et2O e saturado com gás HCl anidro. Verificou-se a formação de um precipitado oleoso pesado. O sobrenadante de éter foi decantado, e o resíduo foi intimamente misturado com 200 mL de Et2O anidro fresco. Tudo se configurou como uma massa cristalina esbranquiçada pesando 2,3 g. Este foi dissolvido em 12 mL de MeOH em ebulição e diluído com 230 mL de Et2O em ebulição. A solução clara foi rapidamente filtrada para dar um licor-mãe límpido e âmbar pálido, que rapidamente começou a depositar cristais brancos brilhantes. Após filtração, lavagem com Et2O e secagem ao ar até peso constante, obtiveram-se 1,4 g de cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC) A partir dos licores-mãe (da saturação original com HCl), foi possível obter uma quantidade igual de produto explorando a insolubilidade em acetona do sal de cloridrato do produto. O p.m. publicado deste sal, a partir de acetona/EtOH, é 187-188 °C. Uma amostra deste sal de cloridrato, preparada a partir do análogo aminado por diazotização e eventual hidrólise de um precursor acetilado, foi recristalizada a partir de EtOH/éter e apresentou um p .m. de 193-194,5 °C.
Cloridrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC)
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