writeup by beagle and rhodium, taken from the vespiary. check the link 4 references!!
Introdução
Esta é uma das mais promissoras áreas de investigação sobre análogos da cocaína que já encontrei. No artigo [1], os autores estavam a tentar encontrar um equivalente à metadona para os toxicodependentes de cocaína. Ou seja, uma substância que teria alguns dos efeitos da cocaína sem toda a euforia (Coke-Lite®, acho que se vai chamar [nota de fidelidade: acho que seria engraçado se lhe chamassem diet coke lol]). A investigação baseou-se num trabalho feito em 1973 (por Clarke [2]) em que uma série de compostos semelhantes foi feita e não causou estimulação em ratos (ou seja, não foi divertido). No entanto, neste estudo, verificou-se que os compostos tinham uma potência até 30 vezes superior à da cocaína para bloquear o transporte de dopamina ou a ligação da cocaína ao seu recetor. Por isso, os resultados são bastante confusos. É possível que os investigadores tenham encontrado uma pista na sua busca de cocaína-adona, ou talvez tenham encontrado uma série de análogos da cocaína altamente potentes e ridiculamente fáceis de sintetizar. Seja como for, é um trabalho interessante. Atualmente, estão a injetar macacos para ver se eles gostam ou não, mas pode levar anos até publicarem o seu trabalho. Talvez alguém os possa ajudar. Eu sempre digo: nunca mande um macaco fazer o trabalho de um homem.
No artigo de Clarke de 1973 [2], é sintetizada uma série de análogos da cocaína estruturalmente reduzidos, nos quais 2 carbonos e um grupo éster foram removidos do esqueleto do tropano, dando origem a 4-fenil-piperidinas com um grupo éster na posição 3. O composto mais ativo da sua série tem uma potência cerca de 30 vezes superior à da cocaína (no bloqueio da captação de dopamina). A síntese é muito mais fácil do que a de qualquer outro análogo ativo da cocaína, e parte de reagentes não exóticos.
O principal material de partida utilizado pelos autores é a Arecolina (éster metílico do ácido 3,4-insaturado N-metil-piperidina-3-carboxílico), o princípio ativo da popular noz de bétel vermelha. O tratamento deste éster alfa,beta-insaturado com o reagente de Grignard Brometo de 4-Clorofenilmagnésio deu origem a quatro produtos, facilmente agrupados em duas formas racémicas de cada isómero cis e trans. O isómero racémico cis é duas vezes mais potente que a cocaína, enquanto o isómero racémico trans é apenas metade.
Os autores começam com a arecolina (o composto ativo da noz de bétel): éster metílico do ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico com uma ligação dupla entre as posições 3 e 4). A reação desta com um reagente de Grignard de brometo de 4-clorofenilmagnésio dá origem a uma mistura de um total de quatro entidades distintas: Uma mistura cis e trans numa proporção de 3:1, cada uma constituída por um de dois isómeros, sendo cada isómero também racémico, todos os quais os autores resolvem por cristalização fraccionada como os seus ácidos dibenzoiltartáricos, mas isto não é estritamente necessário uma vez que cada um dos isómeros é ativo. O hidrobrometo de arecolina é um material de partida comercial bastante barato, 80 dólares/50g da Aldrich. Além disso, penso que é utilizado em medicina veterinária.
Esquema sintético
A base livre de arecolina foi preparada tratando o bromidrato de arecolina do comércio com bicarbonato de sódio aquoso concentrado, seguido de extração com cloreto de metileno, secagem completa dos extractos sobre sulfato de magnésio anidro, seguida de filtração por sucção e evaporação do solvente no vácuo. A base livre foi então utilizada tal e qual na etapa seguinte.
A uma solução de 166 ml de brometo de 4-clorofenilmagnésio 1M em 700 ml de éter foram adicionados 12,9 g de base livre de arecolina em 300 ml de éter a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 30 minutos, vertida em gelo e tratada com 200ml de HCl a 10%. A camada aquosa foi separada, lavada com 200 ml de éter, arrefecida num banho de gelo e adicionados 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi extraída com 2x100 ml de éter, lavada com salmoura, seca e concentrada no vácuo. A mistura em bruto foi cristalizada a partir de EtOAc/hexano para dar o isómero cis racémico como um sólido branco (5g, 22%). O cis-isómero adicional (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), bem como 2,0g (18%) do trans-isómero foram obtidos por cromatografia flash do licor-mãe.
Introdução
Esta é uma das mais promissoras áreas de investigação sobre análogos da cocaína que já encontrei. No artigo [1], os autores estavam a tentar encontrar um equivalente à metadona para os toxicodependentes de cocaína. Ou seja, uma substância que teria alguns dos efeitos da cocaína sem toda a euforia (Coke-Lite®, acho que se vai chamar [nota de fidelidade: acho que seria engraçado se lhe chamassem diet coke lol]). A investigação baseou-se num trabalho feito em 1973 (por Clarke [2]) em que uma série de compostos semelhantes foi feita e não causou estimulação em ratos (ou seja, não foi divertido). No entanto, neste estudo, verificou-se que os compostos tinham uma potência até 30 vezes superior à da cocaína para bloquear o transporte de dopamina ou a ligação da cocaína ao seu recetor. Por isso, os resultados são bastante confusos. É possível que os investigadores tenham encontrado uma pista na sua busca de cocaína-adona, ou talvez tenham encontrado uma série de análogos da cocaína altamente potentes e ridiculamente fáceis de sintetizar. Seja como for, é um trabalho interessante. Atualmente, estão a injetar macacos para ver se eles gostam ou não, mas pode levar anos até publicarem o seu trabalho. Talvez alguém os possa ajudar. Eu sempre digo: nunca mande um macaco fazer o trabalho de um homem.
No artigo de Clarke de 1973 [2], é sintetizada uma série de análogos da cocaína estruturalmente reduzidos, nos quais 2 carbonos e um grupo éster foram removidos do esqueleto do tropano, dando origem a 4-fenil-piperidinas com um grupo éster na posição 3. O composto mais ativo da sua série tem uma potência cerca de 30 vezes superior à da cocaína (no bloqueio da captação de dopamina). A síntese é muito mais fácil do que a de qualquer outro análogo ativo da cocaína, e parte de reagentes não exóticos.
O principal material de partida utilizado pelos autores é a Arecolina (éster metílico do ácido 3,4-insaturado N-metil-piperidina-3-carboxílico), o princípio ativo da popular noz de bétel vermelha. O tratamento deste éster alfa,beta-insaturado com o reagente de Grignard Brometo de 4-Clorofenilmagnésio deu origem a quatro produtos, facilmente agrupados em duas formas racémicas de cada isómero cis e trans. O isómero racémico cis é duas vezes mais potente que a cocaína, enquanto o isómero racémico trans é apenas metade.
Os autores começam com a arecolina (o composto ativo da noz de bétel): éster metílico do ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico com uma ligação dupla entre as posições 3 e 4). A reação desta com um reagente de Grignard de brometo de 4-clorofenilmagnésio dá origem a uma mistura de um total de quatro entidades distintas: Uma mistura cis e trans numa proporção de 3:1, cada uma constituída por um de dois isómeros, sendo cada isómero também racémico, todos os quais os autores resolvem por cristalização fraccionada como os seus ácidos dibenzoiltartáricos, mas isto não é estritamente necessário uma vez que cada um dos isómeros é ativo. O hidrobrometo de arecolina é um material de partida comercial bastante barato, 80 dólares/50g da Aldrich. Além disso, penso que é utilizado em medicina veterinária.
Esquema sintético
A base livre de arecolina foi preparada tratando o bromidrato de arecolina do comércio com bicarbonato de sódio aquoso concentrado, seguido de extração com cloreto de metileno, secagem completa dos extractos sobre sulfato de magnésio anidro, seguida de filtração por sucção e evaporação do solvente no vácuo. A base livre foi então utilizada tal e qual na etapa seguinte.
A uma solução de 166 ml de brometo de 4-clorofenilmagnésio 1M em 700 ml de éter foram adicionados 12,9 g de base livre de arecolina em 300 ml de éter a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C durante 30 minutos, vertida em gelo e tratada com 200ml de HCl a 10%. A camada aquosa foi separada, lavada com 200 ml de éter, arrefecida num banho de gelo e adicionados 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi extraída com 2x100 ml de éter, lavada com salmoura, seca e concentrada no vácuo. A mistura em bruto foi cristalizada a partir de EtOAc/hexano para dar o isómero cis racémico como um sólido branco (5g, 22%). O cis-isómero adicional (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), bem como 2,0g (18%) do trans-isómero foram obtidos por cromatografia flash do licor-mãe.
