Utilização clínica da canábis

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A cannabis contém cerca de 500 moléculas, em 18 classes químicas, incluindo cerca de 100 compostos de cannabis derivados de plantas (fitocanabinóides), terpenos e flavonóides. Os fitocanabinóides mais caracterizados são o Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD).

O principal canabinóide é o delta-9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), amplamente conhecido pelos seus efeitos psicoactivos. As plantas de cannabis com elevado teor de Δ9-THC são designadas por marijuana, enquanto as plantas de cannabis com elevado teor de canabidiol (CBD) e pouco ou nenhum teor de Δ9-THC são conhecidas por cânhamo. O CBD tem efeitos psicotrópicos menos potentes.

Outros canabinóides incluem o ∆9-tetrahidrocanabinol e outros canabinóides menos estudados, incluindo o canabinol (CBD) e a ∆8-tetrahidrocanabivarina.

Sistema endocanabinóide
O sistema endocanabinóide é um sistema de sinalização lipídica muito difundido, com uma vasta gama de funções reguladoras no organismo.

O sistema é constituído pelos receptores canabinóides 1 (CB1) e 2 (CB2), bem como pelos ligandos de sinalização endógenos, a N-araquidonil-etanolamida (AEA) e o sn-2-araquidonoil-glicerol (2-AG).

Recetor CB1

• O recetor acoplado à proteína G mais comum no cérebro está localizado principalmente nos axónios e nas terminações nervosas pré-sinápticas.
• O recetor é particularmente abundante no neocórtex, no hipocampo, nos gânglios basais, no cerebelo e no tronco cerebral.
• Também está presente em alguns locais não pertencentes ao SNC

Recetor CB2

• Encontram-se principalmente na periferia, onde influenciam as citocinas e a migração celular.
• No SNC, a expressão do recetor CB2 está associada à inflamação e localizada principalmente na microglia.

A ativação dos receptores CB1 no terminal nervoso pré-sináptico resulta em:

• Ativação dos canais de potássio e encerramento dos canais de cálcio dependentes da voltagem.
• Hiperpolarização do terminal pré-sináptico (conhecida como supressão da inibição induzida pela despolarização (DSI))
• A hiperpolarização inibe diretamente a libertação de neurotransmissores inibitórios e excitatórios, como o glutamato, a acetilcolina e a dopamina.
• Supressão indireta de outros neurotransmissores, incluindo a serotonina, o N-metil-D-aspartato (NMDA), os opiáceos e o ácido γ-aminobutírico (GABA).
• Inibição da ativação excessiva dos neurotransmissores acima referidos, proporcionando assim neuroprotecção contra a excitotoxicidade.

Atualmente, observou-se que os endocanabinóides regulam, direta e indiretamente, vários processos fisiológicos importantes:
Apetite e digestãot.

• Metabolismo energético
• Termogénese
• Função imunitária e inflamação
• Função cardiovascular.
• Desenvolvimento neural
• Plasticidade sináptica, aprendizagem e memória
• Dor e nocicepção
• Movimento e comportamento psicomotor
• Ciclos de sono/vigília
• Regulação do stress e das emoções

Farmacologia clínica dos canabinóides
Grande parte da informação sobre a farmacologia clínica dos canabinóides foi obtida utilizando o canabinóide exógeno, Δ9-THC, e os seus efeitos durante o consumo recreativo de canábis.

Farmacodinâmica
Os canabinóides estudados incluem principalmente o Δ9-THC, mas tem havido alguma investigação sobre o CBD, o canabinol (CBN), o canabigerol (CBG) e a tetrahidrocanabivarina (THCV):

Δ9-THC.

• O Δ9-THCassemelha-se à anandamida na sua afinidade CB1 e é um agonista parcial dos receptores CB1, embora com menor eficácia do que a anandamida
• Eficácia ainda menor nos receptores CB2 do que nos receptores CB1
• Como agonista parcial, em função do nível de expressão e da eficácia do acoplamento destes receptores, o THC ativa-os ou bloqueia a sua ativação por outros canabinóides.
• É responsável pelos efeitos psicoactivos da marijuana. As propriedades psicoactivas são mediadas pelo recetor CB1.
• Possui também fortes propriedades antioxidantes, mais potentes do que o α-tocoferol e o ascorbato.
• Possui também qualidades neuroprotectoras.

CBD.

• Não tem psicoactividade detetável e tem uma baixa afinidade para os receptores CB1 ou CB2.
• Embora tenha uma baixa afinidade por estes receptores, provas recentes sugerem o seu papel como antagonista do CB2 através do agonismo inverso no recetor CB2. O antagonismo do CB2 contribui para a atividade anti-inflamatória através da inibição da migração das células imunitárias.
• Sugere-se que tenha atividade anti-inflamatória, analgésica, anti-náusea, anti-emética, anti-psicótica e ansiolítica.

11-hidroxi-▵9-THC: o metabólito ativo primário do THC e, em parte, responsável pelos efeitos psicoativos do THC.

CBN: é produzido a partir da reação oxidativa de Δ9 -THC e mostra algumas propriedades imunossupressoras.

CBG: possui atividade agonista parcial dos receptores CB1 e CB2 e está associado a propriedades analgésicas e anti-inflamatórias.

THCV: actua como antagonista dos receptores CB1 e agonista parcial dos receptores CB2 e pode ter algumas propriedades anticonvulsivas.

Cannabichromene - sem propriedades psicoactivas

Embora o THC e o CBD actuem através dos receptores CB1 e CB2, é provável que existam várias acções farmacológicas adicionais.

Farmacocinética
No entanto, a informação farmacocinética sobre os canabinóides refere-se quase exclusivamente ao seu principal constituinte, o Δ9-THC. Este tem atividade agonista parcial nos receptores CB1 e CB2 e tem atividade em receptores não CB e noutros alvos em todo o corpo.

• Fumar - Início de ação mais rápido (em minutos), níveis sanguíneos mais elevados de canabinóides e curta duração dos efeitos farmacodinâmicos.
• Vaporização - Concentrações plasmáticas comparáveis às obtidas fumando canábis; contudo, a absorção é um pouco mais rápida.
• Administração oral - Início de ação mais lento, níveis sanguíneos máximos mais baixos de canabinóides e uma duração muito mais longa dos efeitos farmacodinâmicos.
• O Δ9-THCé altamente lipofílico e distribui-se no tecido adiposo, fígado, pulmão e baço.
• No entanto, a quantidade de Δ9-THC libertada pelos produtos de canábis não é uniforme, o que constitui uma variável significativa na avaliação da farmacocinética do medicamento.
• A meia-vida do Δ9-THC para um consumidor pouco frequente é de 1,3 dias e de 5 a 13 dias para os consumidores frequentes.
• A distribuição do Δ9-THC pelo organismo também depende do tempo, mas começa imediatamente após a absorção.
• A maior parte do metabolismo dos canabinóides ocorre no fígado e são produzidos diferentes metabolitos; no entanto, tal depende da qualidade da preparação e da via de administração. Por exemplo, o Δ9-THC é metabolizado no fígado por hidroxilação microssomal e oxidação catalisada por enzimas do complexo citocromo P450 (CYP).

Produtos medicinais à base de canábis
Existem no mercado cerca de 150 produtos de canábis medicinal não aprovados, que devem respeitar as normas australianas relativas à canábis medicinal.

• Os produtos com predominância de CBD (≥98% de CBD puro) são da Lista 4 [medicamentos sujeitos a receita médica quando prescritos a pacientes com doenças que requerem supervisão médica].
• Em contraste, os produtos de THC são medicamentos controlados da Tabela 8 [o que significa que as prescrições exigem aprovações do departamento de saúde do estado ou território, pois o THC é classificado como uma droga de dependência].

Muitos produtos contêm diferentes rácios de CBD e THC, por exemplo, 10:1, 20:1 ou 50:1.

Alguns produtos contêm CBD ou THC isoladamente como um ingrediente farmacêutico ativo (API) altamente purificado - contendo formulações, muitas vezes referidas como isolados. Estas formulações não contêm outros canabinóides, terpenos ou flavonóides.

Outros produtos contêm CBD e/ou THC com um espetro completo de constituintes da planta de canábis, incluindo outros fitocanabinóides (por exemplo, canabicromeno, canabigerol, ácido ∆9-tetrahidrocanabinólico ou ácido canabidiólico), bem como terpenos e flavonóides, todos eles susceptíveis de ter efeitos terapêuticos. Para saber exatamente o que contém o produto de canábis medicinal, pode ser solicitado ao fabricante um certificado de análise. As doses terapêuticas diárias de CBD situam-se normalmente entre 50 mg e 1500 mg, sendo superiores às do THC, que se situam entre 5 mg e 20 mg.

Os únicos medicamentos à base de cannabis registados pela TGA australiana são o Nabiximols (Sativex) e o CBD (Epidyolex).

Nabiximols (Sativex).

• Este extrato especificamente formulado apresenta-se sob a forma de um spray oro-mucoso com um pico médio de concentração plasmática em 2 a 4 horas.
• 80 mg de extractos (nabiximols) em óleo de hortelã-pimenta de Cannabis sativa L., folium cum flore (folha e flor de Cannabis), correspondendo a 27 mg de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e 25 mg de canabidiol (CBD) e quantidades menores de outros canabinóides (56 mg de canabinóides totais).
• É indicado para o tratamento da espasticidade associada à esclerose múltipla.

Epidyolex.

• Via oral através de uma seringa.
• Indicado para o tratamento de epilepsias infantis intratáveis
• O Epidyolex contém 100 mg de CBD/ml de óleo de sésamo e é desprovido de THC.
• O Epidyolex foi recentemente incluído na lista do Pharmaceutical Benefits Scheme (PBS) e o governo australiano subsidia o seu custo.

Outros medicamentos à base de cannabis que foram registados por entidades reguladoras fora da Austrália, mas não estão registados na Austrália, incluem:

Dronabinol (Marinol).

• Um isómero de THC que se apresenta como uma preparação à base de óleo que pode depois ser administrada como cápsula ou líquido. O nome "dronabinol" é utilizado para o delta-9-tetrahidrocanabinol puro, derivado sinteticamente, em vez do delta-9-tetrahidrocanabinol extraído presente no Sativex.
• Registada pela FDA para o tratamento da anorexia em doentes com SIDA e para o tratamento de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia, quando os tratamentos anti-náuseas padrão falharam.

Nabilona.

• Análogo sintético de canabinóide para administração oral que atinge o pico de concentração plasmática em 1 a 4 horas.
• Fabricado sinteticamente e registado nos EUA pela FDA para o tratamento de náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia.

Utilização da canábis em doenças mentais

Perturbações de ansiedade

A interação com o recetor CB1 tem um efeito modulador sobre:

• Transmissão GABAérgica e Glutamatérgica
• Eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)
• Ativação do sistema imunitário
• Neuroplasticidade.
• Os efeitos ansiolíticos (e antidepressivos) podem também ser mediados pelos efeitos serotoninérgicos do CBD através da ativação do recetor 5-HT1A e do agonismo do recetor CB1 do THC.
• A modulação das zonas límbicas e paralímbicas do cérebro é também postulada.
• O CBD pode inibir parcialmente os efeitos psicoactivos do THC, resultando em ansiólise.
• Os estudos não mostram uma relação causal entre a ansiedade e o consumo de canábis
• Um pequeno estudo mostrou benefícios na perturbação de ansiedade social.
• Na ansiedade social, o pré-tratamento com CBD reduziu significativamente a ansiedade, o défice cognitivo e o desconforto no desempenho do discurso do grupo de ansiedade social e diminuiu significativamente a hiperalerta no seu discurso antecipatório, em comparação com o grupo placebo.

TEPT

Existem concentrações elevadas de receptores endocanabinóides no córtex pré-frontal, na amígdala, na PAG e no hipocampo, desempenhando assim um papel na aquisição e extinção do medo.

Um pequeno estudo retrospetivo de 80 pacientes que analisou os sintomas de PTSD identificou uma redução superior a 75% nas pontuações dos sintomas da Escala Pós-Traumática Administrada pelo Clínico para o DSM-IV (CAPS) quando os pacientes com PTSD consumiam cannabis em comparação com os que não consumiam. Estão a decorrer mais estudos.

A nabilona foi eficaz na redução dos pesadelos na PSPT, mas ocorreu uma recorrência após a cessação.

• Dose em PTSD: 5 mg 1 hora antes de deitar e titulada até 4,0 mg.
• A tolerabilidade tem sido mista.
• A segurança a longo prazo não foi estabelecida
• Precaução em doentes com psicose ou DBPAD.

Depressão

• Os potenciais efeitos antidepressivos são mediados pela modulação do sistema endocanabinóide e do recetor 5-HT1A.
• Os resultados da utilização de canabinóides na depressão são mistos.
• Um estudo que envolveu doentes com cancro que utilizaram nabiximóis mostrou uma redução significativa do humor nos doentes que utilizaram a dose mais elevada (11-16 pulverizações por dia) em comparação com o placebo.
• Devido a uma relação causal entre a canábis e a depressão, as doses mais elevadas de THC devem ser evitadas em pessoas com perturbação depressiva major (MDD) ou humor baixo.
• Apesar dos potenciais danos, um inquérito transversal aos utilizadores de cannabis medicinal (1429 utilizadores) mostrou que cerca de 50% a utilizavam para a depressão e 58% para a ansiedade, com uma perceção de eficácia e como substituto das prescrições farmacêuticas.

Insónias

• Apenas um ensaio clínico randomizado foi realizado para a insónia crónica. O estudo mostrou que duas semanas de administração sublingual nocturna de um extrato de canabinóide (ZTL-101) foram bem toleradas e melhoraram os sintomas de insónia e a qualidade do sono em indivíduos com sintomas de insónia crónica.
• Os canabinóides apresentam efeitos benéficos secundários sobre o sono em doentes com dor, ansiedade e PTSD, mas as provas são fracas.

Psicose e esquizofrenia

• O THC, o componente psicoativo e agonista dos receptores CB1, está fortemente associado à psicose, e os dados sugerem uma relação causal.
• Dados de 11 locais na Europa e no Brasil, envolvendo pacientes com psicose de primeiro episódio, mostraram que o consumo diário de cannabis estava associado a uma maior probabilidade de perturbação psicótica em comparação com os que nunca consumiram, com uma probabilidade quase cinco vezes maior de consumo diário de tipos de cannabis com THC de elevada potência.
• A exposição ao THC aumenta a dopamina e o glutamato extracelulares e diminui as concentrações de GABA no córtex pré-frontal, estando o aumento do glutamato no estriado associado à psicose aguda induzida pela cannabis.
• O canabidiol (CBD), por outro lado, não ativa fortemente o recetor CB1, o que contribui para que os seus efeitos psicomiméticos adversos sejam mínimos.
• O CBD aumenta indiretamente a sinalização da anandamida endógena, inibindo a degradação intracelular da anandamida catalisada pela enzima amida hidrolase de ácidos gordos (FAAH), o que contribui para os efeitos antipsicóticos.
• Mecanismos alternativos à inibição da FAAH que contribuem para os efeitos antipsicóticos incluem interações com os receptores 5-HT1A da serotonina, os receptores GPR55 e os receptores vanilóides-1 de potencial recetor transitório.
• O CBD demonstrou ser benéfico nos sintomas psicóticos positivos e na esquizofrenia resistente ao tratamento, em doses de 600-1500 mg/dia. Os estudos prescreveram o CBD como adjuvante e compararam-no isoladamente com os antipsicóticos. O CBD foi bem tolerado nos estudos. Além disso, um aumento dos níveis de anandamida pelo CBD foi associado a uma melhoria clínica.
• Um recente ensaio clínico randomizado de dose única revelou que 600 mg de CBD normalizaram temporariamente a atividade cerebral aberrante nas áreas parahipocampal, estriatal e mesencéfalo, que está associada a um risco acrescido de psicose, oferecendo potencial como agente protetor em doentes jovens com alto risco clínico (CHR) de psicose.
• Um ensaio clínico em curso no Reino Unido está a avaliar a eficácia de 600 mg de CBD por dia na redução dos sintomas de psicose em jovens com alto risco clínico de psicose.

Perturbação bipolar

• O consumo de canábis pode aumentar o risco de mania e de perturbação bipolar, embora as provas não sejam tão fortes como no caso da psicose.
• Os relatos de casos sobre o uso de CBD são mistos.
• Existe um papel postulado para os agonistas dos receptores CB2 na estabilização do humor.
• DHD
• Uma análise qualitativa dos debates em fóruns em linha sobre o consumo de cannabis e a PHDA mostrou que um quarto considera a cannabis terapêutica na PHDA.
• Os adultos com DDAH podem representar um subgrupo de indivíduos que experimentam uma redução dos sintomas e não apresentam deficiências cognitivas após a utilização de canabinóides, tal como demonstrado num ensaio clínico piloto que utilizou spray oromucoso de nabiximol (combinação de canabinóides/terpenos) em 30 adultos com DDAH durante 6 semanas .