Síntese do Prozac (fluoxetina)

[G.Patton]

Introdução

A fluoxetina é um dos produtos farmacêuticos mais vendidos, usado para o tratamento de transtorno depressivo maior (TDM) e outras condições. A fluoxetina (também conhecida como Prozac, Adofen e Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina) pertence à classe de antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS). Devido ao sucesso e à importância desses medicamentos, vários grupos têm se interessado em sua preparação. É interessante observar que a fluoxetina, apesar de ser um composto quiral, é comercializada como o sal HCl racêmico. No entanto, estudos revelaram evidências de propriedades farmacológicas e farmacocinéticas diferentes, dependendo do enantiômero da fluoxetina. Essas evidências sugerem que o (S)-enantiômero da fluoxetina é mais ativo na inibição da serotonina do que o (R)-enantiômero. Além disso, um dos principais metabólitos da fluoxetina, a norfluoxetina (fluoxetina desmetilada), é significativamente mais ativo como inibidor. Aqui, relatamos uma síntese eficiente, catalítica e assimétrica de fluoxetina com etapas-chave que envolvem: (1) uma formação de imina in situ, (2) um protocolo de β-borrilação assimétrica catalisada por cobre que requer uma amina volumosa específica para bloquear a funcionalidade da imina e evitar a adição de 1,2 versus adição de 1,4 do sistema Cu-Bpin, (3) uma reação de transiminação sequencial, (4) uma redução da ligação CvN e (5) um protocolo de oxidação C-B. É interessante notar que, como a assimetria é induzida na segunda etapa com o uso de um ligante quiral barato (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], outro ponto importante é a prevalência da indução assimétrica ao longo das etapas sintéticas seguintes em direção ao produto-alvo.

Aqui está representada uma rota eficiente, catalítica e assimétrica para a (R)-Fluoxetina (45% de rendimento geral) por meio da β-borilação assimétrica mediada por cobre de iminas α, β-insaturadas. Embora essa estratégia envolva seis etapas, as cinco primeiras etapas são conduzidas seguindo uma estratégia de um único pote, o que simplifica muito a parte instrumental. É importante ressaltar que a indução assimétrica fornecida pelo CuCl, modificado com um ligante quiral barato (R/S)-DM-BINAP L1/L2, é alta e constante ao longo da transformação seguinte em direção aos produtos farmacêuticos visados.

Equipamento e material de vidro.

• Em frascos de fundo redondo em forma de pera de 50 ou 100 mL.
• Tubo de Schlenk de 100 mL.
• Balão de nitrogênio (5 L é suficiente).
• Agitador magnético aquecido.
• Suporte para retorta e braçadeira para fixar o aparelho.
• Balança de laboratório (0,01 - 100 g é adequado).
• Kit de cromatografia flash (opcional).
• Pipetas de Pasteur.
• Aspirador de jato de água.
• Balão de Buchner e funil (ou filtro Schott pequeno).
• Funil convencional.
• Funil de gotejamento de 50 mL.
• Evaporador rotativo (opcional).
• Condensador de refluxo (pequeno).
• Funil de separação, 500 ml.
• Béqueres de 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Espátula.

Reagentes.

• Cinamaldeído (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benzidrilamina 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Peneira molecular 3 Å-MS 5,0 g.
• [para obter fluoxetina racêmica] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [para obter (R)-Fluoxetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) e B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 mL.
• Metilamina (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, solução 2 M THF.
• Borohidreto de sódio (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hidróxido de sódio (NaOH) 2,4 mL, p/v 20%.
• Peróxido de hidrogênio (H2O2) 1,1 mL, p/v 35%.
• Dimetilacetamida (DMA) 2,8 mL.
• Hidreto de sódio (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% em óleo mineral.
• 4-Clorobenzotrifluoreto 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Cloreto de sódio.
• Sulfato de magnésio MgSO4.
• DCM e Et3N (opcional).

Ponto de ebulição: 395,1±42,0 a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 158,4-158,9 °C;
Peso molecular: 309,33 g/mol;
Densidade: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Número CAS: 54910-89-3.

Procedimento

Síntese de 3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol (9a)
1. A benzidrilamina (0,86 mL, 5,00 mmol) e o cinamaldeído (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de THF (20 mL) e 3 Å-MS (5,0 g) (peneira molecular) seco no forno por 6 h, para formar a imina α, β-insaturada (2) in situ em um balão de fundo redondo de 50 ou 100 ml em forma de pera.

2. Após 6 h, uma alíquota da solução contendo a imina formada in situ (2) (16,0 mL, 4,00 mmol) foi transferida para um tubo de Schlenk (sob argônio ou nitrogênio) contendo [para obter fluoxetina racêmica] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) ou [para obter (R)-Fluoxetina] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) e B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Após 5 minutos, MeOH (400 μL, 10,0 mmol) foi adicionado à solução e a reação foi agitada durante a noite.

3. Metilamina (8 mL, 16,0 mmol, solução de THF 2 M) foi adicionada sob argônio (ou nitrogênio) e a solução resultante foi agitada por 1,5 h.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de MeOH (8,0 mL). A mistura foi agitada por 3 h, seguida pela remoção do solvente sob pressão reduzida.

5. THF (20 mL) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido por NaOH (2,4 mL, p/v 20%) e H2O2 (1,1 mL, p/v 35%), e a solução foi aquecida ao refluxo por 1 h.

Após o resfriamento, a solução resultante foi dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (3×). A fase orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Após a filtração, a fase orgânica foi removida sob pressão reduzida para obter um produto bruto.

A purificação por cromatografia em gel de sílica (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) deu origem ao produto puro como um óleo incolor, que formou um sólido incolor ao repousar [356 mg, 54% ao usar PPh3 e 402 mg, 61% ao usar (R)-DM-BINAP].

Síntese de fluoxetina, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amina (1)
6. O 3-(metilamino)-1-fenil-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) foi dissolvido em dimetilacetamida seca (2,8 mL) e transferido para um tubo de Schlenk seco em estufa e purgado com argônio (ou nitrogênio). O NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% em óleo mineral) foi transferido diretamente para a solução e aquecido (70 °C) sob argônio ou nitrogênio por 30-40 minutos ou até que a evolução do hidrogênio tenha cessado. O 4-clorobenzotrifluoreto (354 μL, 2,4 mmol) foi adicionado sob argônio ou nitrogênio, e a solução resultante foi aquecida (100 °C) por 3 h.

Após o resfriamento, a solução foi dividida entre tolueno e H2O e lavada (3× H2O). A fase orgânica foi separada e seca sobre MgSO4 anidro. Após a filtração, a fase orgânica foi removida sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. A purificação por cromatografia em gel de sílica (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) resultou no produto puro como um óleo amarelo (7), (458 mg, 74 %).