Introdução
Neste tópico, você aprenderá a maneira mais fácil de sintetizar a oxicodona a partir da codeína. Há vários caminhos para sua síntese com mais etapas, mas descrevo aqui o mais simples. Esse procedimento é simples e rápido e usa apenas reagentes muito disponíveis. Você pode encontrar o método de extração da codeína nos seguintes tópicos: "Extração de codeína em água fria de analgésicos de venda livre" ou esta "Síntese de morfina a partir da codeína".
Equipamento e material de vidro.
- Balão de fundo redondo de 250 mL.
- Balão de fundo redondode três gargalos de 250 mL.
- Banhos de óleo e água gelada.
- Agitador magnético com superfície de aquecimento.
- Balança de laboratório (0,1 a 100 g é adequada).
- Balão de nitrogênio ou argônio de 10 a 20 L é suficiente.
- Bastão de vidro.
- Termômetro de laboratório (0 °C a 200 °C) com adaptador de frasco;.
- Funil de separação de 0,5 ou 1L.
- Funil deadição.
- Adaptador de entrada de nitrogênio.
- Béqueres de 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Evaporador rotativo (opcional).
- Papel indicador de pH.
- Funil de Buchner e frasco de 500 ml.
Reagentes.
- 30 g de codeína.
- ~500 mL de água destilada.
- 192 g de ácido acético.
- 20 g de dicromato de sódio.
- Solução de amônia (NH4OHaq).
- 75 ml de clorofórmio (CHCl3).
- Cloreto de sódio (NaCl) (opcional).
- 5% de Pd/C (50% úmido em água, 3,0 g).
- 6,0 g de hipofosfito de sódio (NaPO2H2).
- 540 mL de acetato de etila.
Ponto de ebulição: 454,92 °C a 760 mm Hg;
Ponto de fusão: 218 - 220 °C;
Peso molecular: 315,36 g/mole;
Densidade: 1,2164 g/ml (20 °C);
Número CAS: 76-42-6.
14-Hidroxicodeinona da codeína
1. Dissolva 30 g de codeína em 80 mL de água com 25 g de ácido acético em um balão de fundo redondo de 250 mL e coloque-o em um banho de água gelada com agitação.
2. Agora que está frio, pipete lentamente os 20 g de dicromato de sódio em 25 mL de água. A solução torna-se imediatamente laranja/amarela leitosa.
3. Agora, remova o gelo e coloque-o no banho de óleo em uma placa de aquecimento e instale o condensador resfriado a água na parte superior. Usei uma placa de aquecimento com controle de temperatura, portanto, apenas marquei a temperatura para ~83 °C e me certifiquei de que ficasse assim por aproximadamente 20 minutos. Se você colocar um termômetro no banho de óleo, deve conseguir fazer mais ou menos o mesmo. O calor é ruim para os opiáceos, mas não achei que deixá-lo cozinhar a 80-90 °C por 30 minutos fosse terrivelmente prejudicial. De qualquer forma, você pode dizer que a reação está completa quando não houver mais mudança de cor. A nova cor deve ser marrom escuro/vermelho.
2. Agora que está frio, pipete lentamente os 20 g de dicromato de sódio em 25 mL de água. A solução torna-se imediatamente laranja/amarela leitosa.
3. Agora, remova o gelo e coloque-o no banho de óleo em uma placa de aquecimento e instale o condensador resfriado a água na parte superior. Usei uma placa de aquecimento com controle de temperatura, portanto, apenas marquei a temperatura para ~83 °C e me certifiquei de que ficasse assim por aproximadamente 20 minutos. Se você colocar um termômetro no banho de óleo, deve conseguir fazer mais ou menos o mesmo. O calor é ruim para os opiáceos, mas não achei que deixá-lo cozinhar a 80-90 °C por 30 minutos fosse terrivelmente prejudicial. De qualquer forma, você pode dizer que a reação está completa quando não houver mais mudança de cor. A nova cor deve ser marrom escuro/vermelho.
4. Com uma pipeta, despeje a solução em um funil de separação, lave o frasco com um pouco de água e despeje-a também. Haverá algum sedimento preto e insolúvel no frasco. Não se preocupe com esse sedimento.
5. Agora basifique com amônia (NH4OHaq). Não é preciso ser exato, apenas certifique-se de que o pH esteja acima de 10.
6. Em seguida, extraia três vezes x25 ml com clorofórmio. Se você obtiver uma emulsão, basta lidar com ela adicionando uma grande quantidade de clorofórmio ou NaCl (isso aumentará a densidade da solução de água e dividirá as camadas) e retirando apenas o clorofórmio não emulsionado em cada separação.
7. Pegue suas soluções de clorofórmio e faça a extração com água duas vezes para garantir que você não tenha trazido Cr desagradável com seu produto. O produto é amarelo quando dissolvido em uma grande quantidade de solvente e marrom escuro/vermelho quando concentrado. Você acabou de converter o grupo hidroxila da codeína em uma cetona e colocou um grupo hidroxila sob a ponte de nitrogênio.
8. Evapore o solvente.
5. Agora basifique com amônia (NH4OHaq). Não é preciso ser exato, apenas certifique-se de que o pH esteja acima de 10.
6. Em seguida, extraia três vezes x25 ml com clorofórmio. Se você obtiver uma emulsão, basta lidar com ela adicionando uma grande quantidade de clorofórmio ou NaCl (isso aumentará a densidade da solução de água e dividirá as camadas) e retirando apenas o clorofórmio não emulsionado em cada separação.
7. Pegue suas soluções de clorofórmio e faça a extração com água duas vezes para garantir que você não tenha trazido Cr desagradável com seu produto. O produto é amarelo quando dissolvido em uma grande quantidade de solvente e marrom escuro/vermelho quando concentrado. Você acabou de converter o grupo hidroxila da codeína em uma cetona e colocou um grupo hidroxila sob a ponte de nitrogênio.
8. Evapore o solvente.
Oxicodona a partir de 14-hidroxicodeinona
9. A 14-hidroxicodeinona (4,98 g) e o ácido acético (137 g) foram adicionados a um balão de reação (3 gargalos, 250 mL) equipado com agitador mecânico/magnético, funil de adição, termopar/termômetro e adaptador de entrada de nitrogênio. O sistema foi evacuado e o frasco preenchido com nitrogênio.
10. Em seguida, 5% de Pd/C (50% de água úmida, 3,0 g) em uma porção foi adicionado sob a atmosfera de nitrogênio.
11. Enquanto a mistura era agitada por cerca de 5 minutos à temperatura ambiente (22 ± 5 °C), foi preparada uma solução de hipofosfito de sódio (6,0 g) em água deionizada (25 g).
12. A solução aquosa de hipofosfito de sódio foi transferida para o funil de adição e adicionada à mistura de reação por um período de cerca de 30 minutos, mantendo-se a temperatura do conteúdo em cerca de 22 ± 5 °C. A mistura foi então aquecida a cerca de 45 °C e agitada por cerca de 1 hora.
Para determinar a completude da reação, uma pequena amostra foi retirada do lote e a amostra foi filtrada por um filtro de seringa em uma mistura de acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a extração, a camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido com a fase móvel do HPLC. O desaparecimento da 14-hidroxicodeinona foi determinado. Se a reação fosse considerada incompleta, o lote era agitado por um período adicional de 2 horas a 45 °C, e a verificação por HPLC era realizada mais uma vez.
10. Em seguida, 5% de Pd/C (50% de água úmida, 3,0 g) em uma porção foi adicionado sob a atmosfera de nitrogênio.
11. Enquanto a mistura era agitada por cerca de 5 minutos à temperatura ambiente (22 ± 5 °C), foi preparada uma solução de hipofosfito de sódio (6,0 g) em água deionizada (25 g).
12. A solução aquosa de hipofosfito de sódio foi transferida para o funil de adição e adicionada à mistura de reação por um período de cerca de 30 minutos, mantendo-se a temperatura do conteúdo em cerca de 22 ± 5 °C. A mistura foi então aquecida a cerca de 45 °C e agitada por cerca de 1 hora.
Para determinar a completude da reação, uma pequena amostra foi retirada do lote e a amostra foi filtrada por um filtro de seringa em uma mistura de acetato de etila e solução saturada de bicarbonato de sódio. Após a extração, a camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido com a fase móvel do HPLC. O desaparecimento da 14-hidroxicodeinona foi determinado. Se a reação fosse considerada incompleta, o lote era agitado por um período adicional de 2 horas a 45 °C, e a verificação por HPLC era realizada mais uma vez.
13. Após a determinação de que a reação estava completa, o lote foi resfriado à temperatura ambiente (22 ± 5 °C) sob a atmosfera de nitrogênio, e o conteúdo foi filtrado sobre uma almofada de filtragem Hyflo-Supercel (3,0 g, umedecida com água).
14. O frasco e o bolo úmido foram lavados com ácido acético (20 g). O filtrado foi concentrado no vácuo em uma máquina rotavap até quase secar a uma temperatura < 50 °C.
15. O resíduo foi dissolvido com água deionizada (50 g) e o pH foi ajustado para 11,0 a 12,0 com solução aquosa de KOH a 20% e hidróxido de amônio concentrado (cerca de 4 g).
16. A mistura foi então extraída com acetato de etila (4 x 135 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura no vácuo. Aoxicodona bruta com uma pureza de HPLC superior a 85% foi obtida em um rendimento de 70,0 a 85,0% (3,51 a 4,26 g).
14. O frasco e o bolo úmido foram lavados com ácido acético (20 g). O filtrado foi concentrado no vácuo em uma máquina rotavap até quase secar a uma temperatura < 50 °C.
15. O resíduo foi dissolvido com água deionizada (50 g) e o pH foi ajustado para 11,0 a 12,0 com solução aquosa de KOH a 20% e hidróxido de amônio concentrado (cerca de 4 g).
16. A mistura foi então extraída com acetato de etila (4 x 135 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura no vácuo. Aoxicodona bruta com uma pureza de HPLC superior a 85% foi obtida em um rendimento de 70,0 a 85,0% (3,51 a 4,26 g).
Last edited by a moderator:
