Uma equipe de pesquisadores liderada por Yuxin Yang e colegas desenvolveu uma estrutura inovadora de aprendizagem profunda, chamada LISA-*****I, que combina imagens moleculares e representações estruturais de proteínas para identificar possíveis candidatos a medicamentos para o tratamento da dor.
A dor crônica é um importante problema de saúde global, e as opções tradicionais de tratamento da dor, como os opioides, estão associadas a efeitos colaterais graves, como a dependência. Para enfrentar esse desafio, Yang et al. introduziram um novo método que utiliza inteligência artificial (IA) para acelerar a descoberta de analgésicos não opioides, visando receptores específicos acoplados à proteína G (GPCRs) envolvidos nas vias de sinalização da dor.
O LISA-*****I é único, pois integra imagens moleculares de compostos semelhantes a medicamentos e representações estruturais em 3D de proteínas do algoritmo avançado Evoformer do AlphaFold2. Essa abordagem permite previsões altamente precisas de interações composto-proteína (*****Is), com o modelo treinado em mais de 10 milhões de moléculas não rotuladas e avaliado em 104.969 ligantes que interagem com 33 GPCRs relacionados à dor. Em comparação com os modelos existentes, o LISA-*****I apresentou uma melhoria notável de 20% na precisão da previsão, destacando seu potencial para revolucionar o campo da descoberta computacional de medicamentos.
Uma das principais descobertas desse estudo é a capacidade do LISA-*****I de identificar medicamentos reaproveitáveis, ou seja, medicamentos que foram originalmente desenvolvidos para outras condições, mas que também podem ser eficazes no controle da dor. Entre os compostos identificados estavam a metilergometrina e os metabólitos intestinais, como a citicolina, que apresentaram interações promissoras com os GPCRs relacionados à dor. Essas descobertas abrem novos caminhos para a terapia da dor, especialmente com foco em alvos não opioides, o que poderia reduzir significativamente o risco de dependência e outros efeitos adversos associados aos medicamentos atuais para dor.
O modelo de aprendizagem profunda foi rigorosamente testado em uma ampla gama de dados dos bancos de dados ChEMBL e GLASS, e superou consistentemente outros métodos de aprendizagem de máquina, como o ImageMol e o CHEM-BERT. A precisão superior do LISA-*****I decorre de seu foco duplo no conhecimento químico por meio de imagens de ligantes e na compreensão detalhada da estrutura proteica por meio de representações de pares de resíduos de proteínas em 3D. Essa combinação o torna uma ferramenta poderosa para explorar as interações entre medicamentos e proteínas que são essenciais na percepção da dor e em outras doenças complexas.
Além do reaproveitamento de medicamentos, o LISA-*****I também explorou o potencial dos metabólitos derivados da microbiota intestinal no tratamento da dor. A saúde intestinal tem sido cada vez mais associada a várias doenças crônicas, incluindo a dor. Usando o LISA-*****I, a equipe descobriu que determinados metabólitos, como a citicolina e o NAD, produzidos por bactérias intestinais como a Bacteroides, podem ter potencial terapêutico na modulação da dor, tendo como alvo os GPCRs. Essa percepção acrescenta uma nova camada de complexidade ao tratamento da dor, sugerindo que a manipulação do microbioma intestinal pode se tornar uma nova abordagem para o controle da dor.
Esse estudo representa um avanço significativo na descoberta de medicamentos com base em IA, especialmente para sua aplicação no tratamento da dor. O uso de modelos sofisticados como o LISA-*****I não apenas melhora a precisão das previsões, mas também acelera o processo de identificação de novas opções terapêuticas, tornando-o um recurso valioso na busca por métodos mais eficazes e seguros de alívio da dor. O estudo completo, incluindo todos os dados e previsões, está disponível na revista *Cell Reports Methods* e pode ser acessado on-line por meio do seguinte link (clearnet).
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