Neurobiologia da dependência de longo prazo.
A dependência de drogas é um processo patológico realmente complexo e de longa duração que ocorre e continua no cérebro e é regulado por vários fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. A descoberta reprodutível mais importante no estudo da dependência de drogas foi o fato de que o abuso de substâncias psicoativas ativa o sistema dopaminérgico mesolímbico, que aumenta as fontes farmacológicas e naturais do sistema de recompensa. O sistema mesolímbico consiste nas seguintes estruturas: neurônios dopaminérgicos (área tegmental ventral), seus axônios (regiões terminais dos núcleos adjacentes e do córtex pré-frontal).
Os psicoestimulantes, o álcool, a nicotina, os opiáceos e o THC afetam esse sistema, o que leva a um aumento nas concentrações sinápticas de dopamina. Essas substâncias têm receptores específicos em determinadas partes do cérebro, e o efeito final de sua ação é um aumento no nível de dopamina no sistema mesolímbico. É um fato bem conhecido que o principal mecanismo do sistema mediador é a atividade mediada pelo receptor. Os mediadores químicos, nesse caso, são macromoléculas comuns (geralmente proteínas) que desempenham duas funções principais: reconhecimento e transformação (transdução). Dessa forma, cada receptor terá dois domínios: ligação do efetor e do ligante, há sítios hidro e lipofílicos no último, e a ligação do ligante contribui para uma mudança na estrutura do receptor.
Os tipos mais comuns de mecanismos efetores de receptores:
1. Receptores acoplados à proteína G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptores de canais iônicos;
3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulam a expressão gênica.
Uma das conquistas mais importantes e geralmente significativas em termos do estudo do abuso de substâncias psicoativas foi a identificação de alvos para os principais tipos de drogas, que é o resultado de inúmeros trabalhos sobre o desenvolvimento de métodos de ligação de radioligantes, estudo das características bioquímicas dos locais de ligação de drogas, biologia molecular de clonagem e identificação dessas estruturas. A Tabela 1 mostra os principais tipos de substâncias psicoativas e seus receptores-alvo.
As substâncias psicoativas têm a capacidade de aumentar e diminuir as propriedades reguladoras dos receptores (Tabela 2). Essas alterações, que são realizadas por meio de mecanismos genéticos, estão associadas ao desenvolvimento de tolerância às substâncias e/ou à síndrome de abstinência. Os resultados de pesquisas anteriores apoiaram a ideia de que a localização do efeito celular direto das substâncias psicoativas é exclusivamente homogênea. No entanto, até o momento, são conhecidos muitos tipos de interações entre as substâncias psicoativas e o receptor. Por exemplo, acreditava-se que a nicotina tinha uma única classe de centros de ligação. Agora, já se sabe da existência de muitos receptores oligoméricos que são ligados e ativados pela nicotina.
Tanto a variedade de tipos de receptores quanto as modalidades cruzadas de interações entre a substância psicoativa e o receptor estão se tornando cada vez mais significativas. Anteriormente, acreditava-se que o uso de drogas causava alterações em centros de ligação específicos, nos mecanismos de inativação ou nos níveis de ligantes endógenos. Atualmente, a variedade de receptores de drogas nos leva a descobrir se há mudanças na estrutura da molécula do receptor ou no número desses receptores na superfície do neurônio. O abuso de drogas também tem consequências de longo prazo devido à ativação da expressão gênica como resultado da ação da droga.
Dependência de opioides.
Vários mecanismos foram propostos para explicar a dependência de opioides.
A hipótese do AMPc. A ativação dos receptores opioides causa uma diminuição na atividade da adenilato ciclase, o que leva a uma diminuição no nível de AMPc intracelular. Isso foi descoberto por Shrama (juntamente com outros pesquisadores) quando eles demonstraram uma diminuição nos níveis de AMPc intracelular após a adição de morfina à cultura de células de neuroblastoma. Entretanto, com a exposição contínua, o nível de AMPc retorna ao normal e, com a ligação de um antagonista do receptor opioide, a concentração de AMPc excede os valores de controle. Isso mostrou que a resistência e a dependência foram formadas em nível celular.
Presumivelmente, os processos de adaptação na via de sinalização do AMPc contribuem para o surgimento da resistência aos opioides e da dependência deles. Isso foi chamado de hipótese AMPc da dependência de opioides. A exposição crônica aos opioides causou a indução da adenilato ciclase e da proteína quinase A, mas, após a retirada dos opioides, houve uma diminuição drástica na concentração dessas enzimas. Além disso, verificou-se que todos os três tipos de receptores de opioides haviam sofrido o desenvolvimento de resistência. Descobriu-se também que o mecanismo de desenvolvimento de resistência aos agonistas do receptor kappa consiste na desconexão do receptor da proteína G, mediada pela quinase do receptor beta-adrenérgico.
Alterações na condutividade dos íons. A ativação dos receptores opioides pode alterar a permeabilidade das membranas aos íons de potássio. A ativação da proteína quinase C pode enfraquecer a atividade dos receptores opioides e afetar a condutividade dos íons.
Alterações nos ligantes endógenos. O uso crônico de morfina causa uma resposta de inibição da síntese de opioides endógenos, o que leva ainda mais à dependência de opioides e à síndrome de abstinência. Foi demonstrado que os agonistas opioides reduzem a expressão do mRNA da proencefalina.
Dependência de álcool.
Sistema GABAérgico. Ao estudar os efeitos do álcool na captura de íons de cloro (CL-) mediada pelo GABA nas "microbolsas" do cérebro (membranas isoladas e fundidas de células cerebrais), verificou-se que a captura de CL- aumentou. Assim, o álcool poderia aumentar a inibição dos neurônios mediada pelo GABA. Cada receptor GABA consiste em cinco subunidades que formam um canal no centro do complexo. O consumo crônico de álcool reduziu a função do receptor GABA e, portanto, doses menores de antagonistas GABA foram necessárias para causar convulsões. Uma única ingestão de álcool aumentou a corrente de CL induzida por GABA nos microcircuitos do cérebro em camundongos, mas um efeito semelhante não ocorreu após a ingestão regular de álcool. Os resultados das análises mostraram que a ingestão regular de álcool por ratos levou a uma diminuição no nível de mRNA de uma das subunidades alfa do receptor (ou seja, subunidade alfa 1), bem como a uma diminuição no nível da proteína alfa 1. Esses dados confirmam a hipótese de que o desenvolvimento da resistência está associado a uma diminuição no número de receptores GABA.
O sistema glutamatérgico. O álcool reduz a transmissão de glutamato nos receptores NMDA. Foi observado que a expressão de determinadas subunidades do receptor NMDA no córtex está aumentada em pessoas com dependência de álcool. Os desvios no funcionamento dos receptores NMDA (avaliados pela resposta à cetamina) podem contribuir para uma resposta subjetiva à ingestão de etanol e aumentar o risco de desenvolver alcoolismo.
O sistema serotoninérgico. Os baixos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) no licor estão associados ao rápido desenvolvimento do alcoolismo, ao comportamento agressivo e à alta impulsividade. Há evidências de que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) - citalopram e flucosteína - reduzem o consumo de álcool. A densidade dos transportadores de serotonina foi menor no córtex alcoólico (no córtex pericoleal e no córtex cingulado anterior).
O sistema dopaminérgico. O consumo crônico de álcool foi associado a uma diminuição na atividade do sistema dopaminérgico mesostrial em roedores e na concentração de dopamina e seus metabólitos em pacientes alcoólatras. Uma diminuição na função do sistema dopaminérgico levou a mudanças adaptativas compensatórias nos receptores D2 (hipersensibilidade e um aumento em seu número). Os pacientes dependentes de álcool que tiveram uma recaída precoce apresentaram baixos níveis de dopamina e um número maior de receptores D2. Foi proposto o uso desse indicador como um marcador biológico de risco de recaída precoce em pacientes que sofrem de alcoolismo crônico. Uma pesquisa em todo o genoma para associações de polimorfismo de genes de neurotransmissores em alcoólatras europeus mostrou uma predominância significativa de polimorfismo do gene do receptor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
O sistema endocanabinoide. O alcoolismo crônico leva a uma diminuição do número de receptores CB1 do sistema endocanabinoide e de seu sistema de condução de sinais, além de causar um aumento nos canabinoides endógenos: araquidoniletanolamida e 2-araquidonoilglicerol. A remoção do receptor CB1 bloqueia o consumo voluntário de álcool em ratos. Além disso, o antagonista CB1, SR141716, reduz o consumo de álcool em roedores.
O sistema de glicina. Os receptores de glicina (GlyR) no núcleo accumbens podem atuar como alvos para o álcool quando ele afeta o sistema dopaminérgico mesolímbico. A glicina e a estricnina alteram a concentração de dopamina extracelular no núcleo accumbens, provavelmente por meio da ativação e inibição do GlyR. A glicina e a estricnina afetam mutuamente o consumo de álcool em ratos Wistar machos, que preferem mais o álcool.
Proteômica do alcoolismo. A peroxirredoxina, a creatina quinase e as proteínas de ligação a ácidos graxos são proteínas cuja expressão está aumentada em alcoólatras crônicos. A expressão de sinucleína, tubulina e enolase, por outro lado, é reduzida. Essas proteínas estão associadas à neurodegeneração no alcoolismo crônico, e algumas delas coincidem com alterações na doença de Alzheimer.
Dependência de nicotina.
O sistema colinérgico. A nicotina afeta os receptores colinérgicos dependentes de nicotina. Diferentes combinações de subunidades alfa e beta formam receptores com diferentes respostas a agonistas e antagonistas. A sensibilidade do receptor a agonistas e antagonistas depende das subunidades que compõem o receptor. Quando os receptores são estimulados pela nicotina, eles se tornam inativos. Assim, a estimulação dopaminérgica dos neurônios do sistema mesolímbico é interrompida rapidamente após a exposição a uma baixa concentração de nicotina. Consequentemente, os efeitos da nicotina são autorreguláveis, e seu efeito sobre o comportamento não é tão pronunciado quanto o da cocaína. O número de locais de ligação muda com o uso constante de nicotina. Quando a exposição à nicotina é interrompida em ratos, a adenilato ciclase é ativada na amígdala. A atividade da adenilato ciclase é estimulada pelo sistema cálcio-calmodulina (o mesmo que no caso da abstinência de opioides e canabinoides).
Receptores GABA e metabotrópicos de glutamato. A 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), um antagonista do receptor metabotrópico de glutamato subtipo 5 (mGluR5), reduziu a ingestão de nicotina em ratos. Assim, os antagonistas dos receptores de glutamato mGluR5 e os compostos que aumentam a transmissão gabaérgica podem ser usados como medicamentos antitabagismo.
O sistema opioidérgico. A abstinência de 24 horas do consumo de nicotina causou um aumento significativo no nível de mRNA da preproencefalina no hipocampo e no estriado. Com a administração prévia de mecamilamina aos ratos, esses efeitos foram bloqueados. Supõe-se que o sistema opioide do cérebro esteja envolvido na transmissão do sinal da nicotina e na ocorrência da síndrome de abstinência.
Dependência de cocaína.
O sistema monoaminérgico. A cocaína é um inibidor dos transportadores de monoamina, especialmente a dopamina, e também afeta levemente os transportadores de serotonina e norepinefrina. Hall (2004), em seu estudo, descreveu que os camundongos com nocaute do gene do transportador de dopamina continuavam a gostar de usar cocaína. Assim, foram gerados camundongos com nocaute dos genes do transportador de serotonina e norepinefrina. Quando os genes do transportador de dopamina e serotonina foram nocauteados, o sistema de recompensa não foi ativado pela ingestão de cocaína. Entretanto, quando os genes do transportador de serotonina e norepinefrina foram eliminados, observou-se um aumento na ativação do sistema de recompensa.
A função dos canabinoides no uso de cocaína. Os agonistas canabinoides, HU210, provocam o uso repetido de cocaína após a retirada da droga. Os antagonistas do receptor canabinóide evitam a recaída. Um antagonista seletivo do receptor CB1, SR141716A, atenua a recaída causada pela exposição repetida a estímulos relacionados à cocaína ou à ingestão de cocaína.
Efeito sobre o fator de transcrição FosB. A superexpressão do FosB aumenta a sensibilidade ao efeito locomotor da cocaína e da morfina, bem como ao sistema de recompensa. Além disso, o uso espontâneo de cocaína aumenta e o incentivo para procurá-la aumenta.
Atividade canabinoide
A cannabis afeta os receptores canabinoides CB1 (central) e CB2 (células imunológicas). Os receptores CB1 inibem a adenilato ciclase e os canais de cálcio, ativam os canais de potássio e a proteína quinase ativada por mitógeno. Os efeitos agudos dos canabinoides e o desenvolvimento de resistência são mediados por receptores associados às proteínas G. Para estudar o metabolismo hepático com resistência ao delta-9-tetrahidrocanabinol, o SKF-525A (inibidor da enzima microssomal) ou o fenobarbital (intensificador da enzima microssomal) foram administrados antes de animais de laboratório. Os dados obtidos nos permitiram supor (mas não demonstrar definitivamente) o mecanismo metabólico do desenvolvimento da resistência. Descobriu-se que o lítio previne a síndrome de abstinência de cannabis (aumento da expressão de proteínas Fos em neurônios imunorreativos à oxitocina, bem como um aumento na expressão de mRNA de oxitocina e na concentração de oxitocina no sangue periférico). Os efeitos do lítio enfraqueceram com a administração preventiva sistemática de antagonistas da oxitocina. A descoberta dos mecanismos moleculares da dependência de drogas levou à identificação de ligantes que podem ser opções confiáveis para o tratamento (Tabela 3).
Conclusão.
O principal mecanismo final da ação dos narcóticos está associado à dopamina no sistema límbico. O uso constante de drogas leva a alterações moleculares em muitos sistemas de neurotransmissores e, portanto, vários sistemas de neurotransmissores estão envolvidos no desenvolvimento da dependência de uma determinada droga. O estudo da base neurobiológica dos processos de dependência nos permite entender melhor a farmacoterapia existente e levará ao desenvolvimento de métodos de tratamento novos e mais eficazes no futuro.
A dependência de drogas é um processo patológico realmente complexo e de longa duração que ocorre e continua no cérebro e é regulado por vários fatores genéticos, epigenéticos e ambientais. A descoberta reprodutível mais importante no estudo da dependência de drogas foi o fato de que o abuso de substâncias psicoativas ativa o sistema dopaminérgico mesolímbico, que aumenta as fontes farmacológicas e naturais do sistema de recompensa. O sistema mesolímbico consiste nas seguintes estruturas: neurônios dopaminérgicos (área tegmental ventral), seus axônios (regiões terminais dos núcleos adjacentes e do córtex pré-frontal).
Os psicoestimulantes, o álcool, a nicotina, os opiáceos e o THC afetam esse sistema, o que leva a um aumento nas concentrações sinápticas de dopamina. Essas substâncias têm receptores específicos em determinadas partes do cérebro, e o efeito final de sua ação é um aumento no nível de dopamina no sistema mesolímbico. É um fato bem conhecido que o principal mecanismo do sistema mediador é a atividade mediada pelo receptor. Os mediadores químicos, nesse caso, são macromoléculas comuns (geralmente proteínas) que desempenham duas funções principais: reconhecimento e transformação (transdução). Dessa forma, cada receptor terá dois domínios: ligação do efetor e do ligante, há sítios hidro e lipofílicos no último, e a ligação do ligante contribui para uma mudança na estrutura do receptor.
Os tipos mais comuns de mecanismos efetores de receptores:
1. Receptores acoplados à proteína G (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Receptores de canais iônicos;
3. Receptores catalíticos;
4. Receptores que regulam a expressão gênica.
Uma das conquistas mais importantes e geralmente significativas em termos do estudo do abuso de substâncias psicoativas foi a identificação de alvos para os principais tipos de drogas, que é o resultado de inúmeros trabalhos sobre o desenvolvimento de métodos de ligação de radioligantes, estudo das características bioquímicas dos locais de ligação de drogas, biologia molecular de clonagem e identificação dessas estruturas. A Tabela 1 mostra os principais tipos de substâncias psicoativas e seus receptores-alvo.
As substâncias psicoativas têm a capacidade de aumentar e diminuir as propriedades reguladoras dos receptores (Tabela 2). Essas alterações, que são realizadas por meio de mecanismos genéticos, estão associadas ao desenvolvimento de tolerância às substâncias e/ou à síndrome de abstinência. Os resultados de pesquisas anteriores apoiaram a ideia de que a localização do efeito celular direto das substâncias psicoativas é exclusivamente homogênea. No entanto, até o momento, são conhecidos muitos tipos de interações entre as substâncias psicoativas e o receptor. Por exemplo, acreditava-se que a nicotina tinha uma única classe de centros de ligação. Agora, já se sabe da existência de muitos receptores oligoméricos que são ligados e ativados pela nicotina.
Tanto a variedade de tipos de receptores quanto as modalidades cruzadas de interações entre a substância psicoativa e o receptor estão se tornando cada vez mais significativas. Anteriormente, acreditava-se que o uso de drogas causava alterações em centros de ligação específicos, nos mecanismos de inativação ou nos níveis de ligantes endógenos. Atualmente, a variedade de receptores de drogas nos leva a descobrir se há mudanças na estrutura da molécula do receptor ou no número desses receptores na superfície do neurônio. O abuso de drogas também tem consequências de longo prazo devido à ativação da expressão gênica como resultado da ação da droga.
Dependência de opioides.
Vários mecanismos foram propostos para explicar a dependência de opioides.
A hipótese do AMPc. A ativação dos receptores opioides causa uma diminuição na atividade da adenilato ciclase, o que leva a uma diminuição no nível de AMPc intracelular. Isso foi descoberto por Shrama (juntamente com outros pesquisadores) quando eles demonstraram uma diminuição nos níveis de AMPc intracelular após a adição de morfina à cultura de células de neuroblastoma. Entretanto, com a exposição contínua, o nível de AMPc retorna ao normal e, com a ligação de um antagonista do receptor opioide, a concentração de AMPc excede os valores de controle. Isso mostrou que a resistência e a dependência foram formadas em nível celular.
Presumivelmente, os processos de adaptação na via de sinalização do AMPc contribuem para o surgimento da resistência aos opioides e da dependência deles. Isso foi chamado de hipótese AMPc da dependência de opioides. A exposição crônica aos opioides causou a indução da adenilato ciclase e da proteína quinase A, mas, após a retirada dos opioides, houve uma diminuição drástica na concentração dessas enzimas. Além disso, verificou-se que todos os três tipos de receptores de opioides haviam sofrido o desenvolvimento de resistência. Descobriu-se também que o mecanismo de desenvolvimento de resistência aos agonistas do receptor kappa consiste na desconexão do receptor da proteína G, mediada pela quinase do receptor beta-adrenérgico.
Alterações na condutividade dos íons. A ativação dos receptores opioides pode alterar a permeabilidade das membranas aos íons de potássio. A ativação da proteína quinase C pode enfraquecer a atividade dos receptores opioides e afetar a condutividade dos íons.
Alterações nos ligantes endógenos. O uso crônico de morfina causa uma resposta de inibição da síntese de opioides endógenos, o que leva ainda mais à dependência de opioides e à síndrome de abstinência. Foi demonstrado que os agonistas opioides reduzem a expressão do mRNA da proencefalina.
Dependência de álcool.
Sistema GABAérgico. Ao estudar os efeitos do álcool na captura de íons de cloro (CL-) mediada pelo GABA nas "microbolsas" do cérebro (membranas isoladas e fundidas de células cerebrais), verificou-se que a captura de CL- aumentou. Assim, o álcool poderia aumentar a inibição dos neurônios mediada pelo GABA. Cada receptor GABA consiste em cinco subunidades que formam um canal no centro do complexo. O consumo crônico de álcool reduziu a função do receptor GABA e, portanto, doses menores de antagonistas GABA foram necessárias para causar convulsões. Uma única ingestão de álcool aumentou a corrente de CL induzida por GABA nos microcircuitos do cérebro em camundongos, mas um efeito semelhante não ocorreu após a ingestão regular de álcool. Os resultados das análises mostraram que a ingestão regular de álcool por ratos levou a uma diminuição no nível de mRNA de uma das subunidades alfa do receptor (ou seja, subunidade alfa 1), bem como a uma diminuição no nível da proteína alfa 1. Esses dados confirmam a hipótese de que o desenvolvimento da resistência está associado a uma diminuição no número de receptores GABA.
O sistema glutamatérgico. O álcool reduz a transmissão de glutamato nos receptores NMDA. Foi observado que a expressão de determinadas subunidades do receptor NMDA no córtex está aumentada em pessoas com dependência de álcool. Os desvios no funcionamento dos receptores NMDA (avaliados pela resposta à cetamina) podem contribuir para uma resposta subjetiva à ingestão de etanol e aumentar o risco de desenvolver alcoolismo.
O sistema serotoninérgico. Os baixos níveis de ácido 5-hidroxiindolacético (CSF HIAA) no licor estão associados ao rápido desenvolvimento do alcoolismo, ao comportamento agressivo e à alta impulsividade. Há evidências de que os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) - citalopram e flucosteína - reduzem o consumo de álcool. A densidade dos transportadores de serotonina foi menor no córtex alcoólico (no córtex pericoleal e no córtex cingulado anterior).
O sistema dopaminérgico. O consumo crônico de álcool foi associado a uma diminuição na atividade do sistema dopaminérgico mesostrial em roedores e na concentração de dopamina e seus metabólitos em pacientes alcoólatras. Uma diminuição na função do sistema dopaminérgico levou a mudanças adaptativas compensatórias nos receptores D2 (hipersensibilidade e um aumento em seu número). Os pacientes dependentes de álcool que tiveram uma recaída precoce apresentaram baixos níveis de dopamina e um número maior de receptores D2. Foi proposto o uso desse indicador como um marcador biológico de risco de recaída precoce em pacientes que sofrem de alcoolismo crônico. Uma pesquisa em todo o genoma para associações de polimorfismo de genes de neurotransmissores em alcoólatras europeus mostrou uma predominância significativa de polimorfismo do gene do receptor D2 (alelo DRD2 TaqI B1).
O sistema endocanabinoide. O alcoolismo crônico leva a uma diminuição do número de receptores CB1 do sistema endocanabinoide e de seu sistema de condução de sinais, além de causar um aumento nos canabinoides endógenos: araquidoniletanolamida e 2-araquidonoilglicerol. A remoção do receptor CB1 bloqueia o consumo voluntário de álcool em ratos. Além disso, o antagonista CB1, SR141716, reduz o consumo de álcool em roedores.
O sistema de glicina. Os receptores de glicina (GlyR) no núcleo accumbens podem atuar como alvos para o álcool quando ele afeta o sistema dopaminérgico mesolímbico. A glicina e a estricnina alteram a concentração de dopamina extracelular no núcleo accumbens, provavelmente por meio da ativação e inibição do GlyR. A glicina e a estricnina afetam mutuamente o consumo de álcool em ratos Wistar machos, que preferem mais o álcool.
Proteômica do alcoolismo. A peroxirredoxina, a creatina quinase e as proteínas de ligação a ácidos graxos são proteínas cuja expressão está aumentada em alcoólatras crônicos. A expressão de sinucleína, tubulina e enolase, por outro lado, é reduzida. Essas proteínas estão associadas à neurodegeneração no alcoolismo crônico, e algumas delas coincidem com alterações na doença de Alzheimer.
Dependência de nicotina.
O sistema colinérgico. A nicotina afeta os receptores colinérgicos dependentes de nicotina. Diferentes combinações de subunidades alfa e beta formam receptores com diferentes respostas a agonistas e antagonistas. A sensibilidade do receptor a agonistas e antagonistas depende das subunidades que compõem o receptor. Quando os receptores são estimulados pela nicotina, eles se tornam inativos. Assim, a estimulação dopaminérgica dos neurônios do sistema mesolímbico é interrompida rapidamente após a exposição a uma baixa concentração de nicotina. Consequentemente, os efeitos da nicotina são autorreguláveis, e seu efeito sobre o comportamento não é tão pronunciado quanto o da cocaína. O número de locais de ligação muda com o uso constante de nicotina. Quando a exposição à nicotina é interrompida em ratos, a adenilato ciclase é ativada na amígdala. A atividade da adenilato ciclase é estimulada pelo sistema cálcio-calmodulina (o mesmo que no caso da abstinência de opioides e canabinoides).
Receptores GABA e metabotrópicos de glutamato. A 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), um antagonista do receptor metabotrópico de glutamato subtipo 5 (mGluR5), reduziu a ingestão de nicotina em ratos. Assim, os antagonistas dos receptores de glutamato mGluR5 e os compostos que aumentam a transmissão gabaérgica podem ser usados como medicamentos antitabagismo.
O sistema opioidérgico. A abstinência de 24 horas do consumo de nicotina causou um aumento significativo no nível de mRNA da preproencefalina no hipocampo e no estriado. Com a administração prévia de mecamilamina aos ratos, esses efeitos foram bloqueados. Supõe-se que o sistema opioide do cérebro esteja envolvido na transmissão do sinal da nicotina e na ocorrência da síndrome de abstinência.
Dependência de cocaína.
O sistema monoaminérgico. A cocaína é um inibidor dos transportadores de monoamina, especialmente a dopamina, e também afeta levemente os transportadores de serotonina e norepinefrina. Hall (2004), em seu estudo, descreveu que os camundongos com nocaute do gene do transportador de dopamina continuavam a gostar de usar cocaína. Assim, foram gerados camundongos com nocaute dos genes do transportador de serotonina e norepinefrina. Quando os genes do transportador de dopamina e serotonina foram nocauteados, o sistema de recompensa não foi ativado pela ingestão de cocaína. Entretanto, quando os genes do transportador de serotonina e norepinefrina foram eliminados, observou-se um aumento na ativação do sistema de recompensa.
A função dos canabinoides no uso de cocaína. Os agonistas canabinoides, HU210, provocam o uso repetido de cocaína após a retirada da droga. Os antagonistas do receptor canabinóide evitam a recaída. Um antagonista seletivo do receptor CB1, SR141716A, atenua a recaída causada pela exposição repetida a estímulos relacionados à cocaína ou à ingestão de cocaína.
Efeito sobre o fator de transcrição FosB. A superexpressão do FosB aumenta a sensibilidade ao efeito locomotor da cocaína e da morfina, bem como ao sistema de recompensa. Além disso, o uso espontâneo de cocaína aumenta e o incentivo para procurá-la aumenta.
Atividade canabinoide
A cannabis afeta os receptores canabinoides CB1 (central) e CB2 (células imunológicas). Os receptores CB1 inibem a adenilato ciclase e os canais de cálcio, ativam os canais de potássio e a proteína quinase ativada por mitógeno. Os efeitos agudos dos canabinoides e o desenvolvimento de resistência são mediados por receptores associados às proteínas G. Para estudar o metabolismo hepático com resistência ao delta-9-tetrahidrocanabinol, o SKF-525A (inibidor da enzima microssomal) ou o fenobarbital (intensificador da enzima microssomal) foram administrados antes de animais de laboratório. Os dados obtidos nos permitiram supor (mas não demonstrar definitivamente) o mecanismo metabólico do desenvolvimento da resistência. Descobriu-se que o lítio previne a síndrome de abstinência de cannabis (aumento da expressão de proteínas Fos em neurônios imunorreativos à oxitocina, bem como um aumento na expressão de mRNA de oxitocina e na concentração de oxitocina no sangue periférico). Os efeitos do lítio enfraqueceram com a administração preventiva sistemática de antagonistas da oxitocina. A descoberta dos mecanismos moleculares da dependência de drogas levou à identificação de ligantes que podem ser opções confiáveis para o tratamento (Tabela 3).
Conclusão.
O principal mecanismo final da ação dos narcóticos está associado à dopamina no sistema límbico. O uso constante de drogas leva a alterações moleculares em muitos sistemas de neurotransmissores e, portanto, vários sistemas de neurotransmissores estão envolvidos no desenvolvimento da dependência de uma determinada droga. O estudo da base neurobiológica dos processos de dependência nos permite entender melhor a farmacoterapia existente e levará ao desenvolvimento de métodos de tratamento novos e mais eficazes no futuro.
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