Desomorfina(diidrodesoximorfina) é o nome abreviado de 4,5-epoxi-17-metilmorfinan-3-ol. É um análogo semissintético da morfina e um agonista dos receptores opioides, no qual o grupo 6-hidroxila e a ligação de carbono (em 7 e 8) são reduzidos. A desomorfina contém uma ponte de éter entre dois anéis R4 e R5 por meio de um grupo de oxigênio, contém um grupo hidroxi ligado a R3 e um grupo metil no átomo de nitrogênio por R17. É diferente da morfina devido à ausência de um grupo hidroxila secundário em R6. Ela existe em quatro isoformas: A, B, C e D. As duas últimas isoformas são usadas principalmente, sendo a D a mais frequente. A desomorfina é mais frequentemente produzida a partir de medicamentos de venda livre ou de prescrição médica, misturada com álcool etílico, gasolina, fósforo vermelho, iodo, ácido clorídrico e diluente. A substância em si foi descrita pela primeira vez por Small em 1932 e introduzida na Suíça em 1940 pela Hoffmann - La Roche com o nome comercial de Permonid. Inicialmente, estava disponível como um sal de brometo, mas seu uso foi descontinuado em 1952. Os efeitos perigosos da substância estão associados à sua produção caseira, ao baixo grau de purificação, à alta disponibilidade e ao baixo preço. Sabe-se que ela é 5 vezes mais barata que a heroína nos EUA. Esse fato permite que os usuários evitem interações com traficantes e policiais. A desomorfina é uma base orgânica incolor e bem cristalizada, semelhante à morfina e a outros alcaloides. Tem uma massa molar de 271,35 g/mol, um ponto de fusão de 189 graus Celsius e um valor de pKa de 9,69. A desomorfina passa pela barreira cérebro-sangue, ligando-se aos receptores opioides de forma semelhante à distribuição farmacocinética de todos os alcaloides de estrutura fenantrênica. Além disso, é pouco solúvel em água à temperatura ambiente na forma de uma base livre (solubilidade de cerca de 1,425 mg/l). Porém, em formas alotrópicas (que são frequentemente usadas para fins recreativos), é mais bem resolvido em água, acetona, acetato de etila e álcool.
Farmacocinética e farmacodinâmica.
A principal via metabólica da primeira fase é realizada principalmente pelo citocromo p450 CYP3A4, mas outras formas de citocromo também estão envolvidas: O CYP2C18 e o CYP2C8 estão parcialmente envolvidos nos estágios da primeira fase. As principais reações metabólicas são: N-desmetilação, hidroxilação e N-oxidação. Na segunda fase, a desomorfina sofre glucuronidação e sulfatação, e as enzimas envolvidas nesse processo são as seguintes: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 e UGT2B17, que produzem glucoronídeo de desomorfina. Vários metabólitos da desomorfina são descritos: nordesomorfina, desomorfina-N-óxido, noridroxidesomorfina e 5 metabólitos hidroxilados, que não têm importância prática. Ao mesmo tempo, a via 3A4 é a única responsável pela formação de levorfanol-N-óxido. A desomorfina é um agonista dos receptores opioides μ e δ. Assim, ela causa tolerância pronunciada, dependência e síndrome de abstinência. A noridroxidesomorfina é identificada exclusivamente durante os primeiros 20 a 30 minutos; depois disso, não pode ser detectada por espectrometria de massa in vivo. A tolerância à desomorfina é desenvolvida devido à rápida internalização estimulada pela fosforilação do domínio citoplasmático carboxil-terminal do receptor. A dependência é desenvolvida quase instantaneamente após o primeiro ou o segundo uso. O maior potencial analgésico (em comparação com outros opiáceos) está associado à presença de um grupo fenólico em C3, capaz de participar da fraca interação da ligação de hidrogênio com o receptor opioide. Além disso, a perda do grupo C6-OH aumenta a atividade farmacológica devido à ausência de uma ligação dupla entre C7 e C8 (que está presente na morfina e na codeína). O grupo fenólico B C3 desempenha um papel importante na atividade farmacológica, assim como o grupo C6H, que aumenta a lipofilicidade da desomorfina. De acordo com os resultados da pesquisa, foi revelado que a desomorfina tem efeitos 10 vezes maiores que os da morfina e é 3 a 4 vezes mais tóxica. A dose meio letal de desomorfina em camundongos é de 27 mg/kg. O efeito sedativo é o mais dominante entre os outros efeitos da desomorfina. Após a administração intravenosa, seu início de ação é rápido (quase instantâneo). O efeito analgésico da substância é de 8 a 10 vezes maior do que o da morfina, mas envolve um alto risco de desenvolvimento de depressão respiratória e está associado a uma síndrome de abstinência mais precoce (como mencionado acima). Os efeitos indesejáveis mais comuns da desomorfina são: miose, hiperemia, parestesia, constipação, retenção urinária, náusea, vômito, muitas vezes provoca reações alérgicas e convulsões, depressão respiratória, que pode levar à morte. A ausência de um grupo hidroxila na substância e sua substituição por hidrogênio, seguida de um aumento na lipofilicidade, pode explicar a maior toxicidade dessa substância em comparação com a morfina. Há também uma alta ocorrência de convulsões. Além disso, a desomorfina é um inibidor da colinesterase, o que leva a convulsões e outros sintomas neurológicos.
Efeitos clínicos da desomorfina.
Após a administração da desomorfina, assim como das outras substâncias psicoativas desse grupo, ocorre a reprodução dos efeitos clínicos de acordo com a taxa de interação da substância ativa principal com os receptores opioides. Assim, os primeiros efeitos se manifestam imediatamente após a administração intravenosa. Inicialmente, ocorrem sedação e euforia pronunciadas, que duram de dez minutos a algumas horas, com uma diminuição na intensidade dos efeitos. Esses sintomas clínicos são considerados efeitos positivos desejáveis. Além disso, a euforia cognitiva, a redução da ansiedade, o efeito de potencialização dos sonhos, a alucinação interna, que geralmente estão presentes após a administração de uma dose alta, caso não haja tolerância.
Quanto aos efeitos negativos indesejáveis, após a ingestão de desomorfina, há constipação, diminuição do apetite até sua completa ausência, comprometimento da focalização da visão com espasmo de acomodação e ocorrência de "visão dupla"náuseas e vômitos, depressão respiratória - uma diminuição na frequência dos movimentos respiratórios até a parada respiratória completa, o que é chamado de depressão respiratória induzida por opioides, associada a uma diminuição na reatividade central ao CO2, levando à hipoventilação, um aumento na pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial, o que em pacientes com depressão da consciência, causa asfixia, com diminuição do tônus do trato respiratório, vermelhidão da pele (e o aparecimento de outras alterações inflamatórias locais ou reações alérgicas), diminuição da libido, dificuldade para urinar, diminuição do reflexo da tosse, desenvolvimento de dependência física e mental, diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial.
Os efeitos gastrointestinais estão associados ao efeito da desomorfina sobre os receptores μ e σ. Há uma diminuição do peristaltismo gastrointestinal, deterioração do refluxo digestivo, diminuição da secreção biliar, secreções pancreáticas e intestinais. A congestão gástrica pode durar até 12 horas. Um aumento no tônus do esfíncter de Oddi leva a um aumento da pressão no trato biliar, até o nível de pressão no intestino. Os sintomas mais comuns são náuseas e vômitos, que podem levar a complicações por aspiração. Em pessoas com uso crônico de drogas, é descrita constipação, às vezes levando à obstrução.
Na maioria das vezes, na intoxicação aguda grave por opiáceos, a hipóxia é de natureza complexa, caracterizada pela interrupção de quase todos os elos do transporte de oxigênio. Assim, a manifestação mais frequente e grave do envenenamento agudo por opiáceos é o desenvolvimento de hipóxia mista causada por hipóxia hipóxica devido a distúrbios respiratórios, hipóxia circulatória como resultado de distúrbios da circulação sanguínea geral e regional e da microcirculação, hipóxia hemática e tecidual secundária. Em última análise, a hipóxia é o principal fator em vários distúrbios metabólicos que se manifestam nos níveis celular, subcelular e molecular.
Qualquer método enteral de administração de desomorfina não é usado devido à ineficácia e à impossibilidade de obter os efeitos necessários, biodisponibilidade mínima e efeitos colaterais instantâneos pronunciados que "sobrepõem" os efeitos positivos desejados em termos de gravidade (como regra, os efeitos colaterais se desenvolvem imediatamente após o uso oral ou intrarretal e são percebidos principalmente na forma de focos locais de inflamação reativa da membrana mucosa, a ocorrência de sintomas gastrointestinais). O método mais comum de administração é o intravenoso. A dose depende da saturação da solução preparada, da composição quantitativa e qualitativa dos componentes incluídos e varia de 0,03 a 0,08 mg / kg, sendo que 0,08 mg / kg é um limite de dose alto e implica um alto risco de efeitos colaterais graves.
Instruções especiais, interações com outras substâncias psicoativas.
O uso conjunto de desomorfina (bem como de outros agonistas de receptores opioides) com psicoestimulantes em pequenas doses não causa condições críticas se os opiáceos forem usados primeiro. No entanto, a cada aumento subsequente da dose, a isquemia miocárdica ocorre desproporcionalmente devido ao vasoespasmo resultante com bradicardia reflexa (que, por sua vez, é uma descompensação completa do coração, que pode levar a eventos cardiovasculares negativos até um distúrbio de condução atrioventricular e síndrome coronariana aguda).
A combinação de desomorfina e álcool é perigosa. Assim, ambas as substâncias potencializam os efeitos negativos (principalmente sedativos, eméticos e atáxicos), que podem levar a consequências graves, desde distúrbios transitórios da consciência (até o coma), terminando com um resultado fatal devido à obstrução do trato respiratório pelo vômito ou parada respiratória de gênese central.
As combinações mais perigosas da desomorfina, além do álcool, são as combinações com GHB, GBL, cetamina, tramadol e MXE, devido ao aumento do efeito depressivo no sistema nervoso central, bem como ao aumento do risco de distúrbios de condução cardíaca, sobrecarga de pressão do coração, hipercapnia e síndrome do desconforto respiratório. Quanto aos benzodiazepínicos e neurolépticos, quando usados em conjunto com a desomorfina, além do alto risco de comprometimento da consciência, há o perigo de um efeito miótico excessivo, bem como de efeitos sedativos e analgésicos. Também foram descritos vários casos de mioclonia.
Os inibidores da MAO e os derivados de fenotiazina causam complicações cardiovasculares negativas. Os efeitos analgésicos e hipotensivos aumentam, o risco de depressão respiratória aumenta até a parada respiratória completa. Os indutores da oxidação microssomal durante o uso sistêmico (incluindo barbitúricos e carbamazepina) reduzem o efeito analgésico da desomorfina e também levam ao desenvolvimento de tolerância cruzada. Atualmente, os antagonistas do receptor NK1 representam uma nova geração de antieméticos que podem ser usados para o tratamento e a prevenção de náuseas e vômitos quando se usa a desomorfina, em vez da metoclopramida. As combinações de antieméticos podem ser mais eficazes do que a monoterapia. É preferível a prevenção de vômitos por meio de uma combinação de um antagonista do receptor 5HT3 e dexametasona. Com o uso prolongado da desomorfina, as principais complicações centrais que se desenvolvem são: tolerância, neurotoxicidade e hiperalgesia induzida por opioides. Uma apresentação clínica específica inclui hiperalgesia, mioclonia, alodinia e confusão transistorizada ou permanente, e é uma indicação para terapia farmacológica preventiva.
A apresentação clássica de uma overdose de opiáceos (sem levar em consideração a gravidade e os estágios)
1. Consciência prejudicada (qualquer estágio de atordoamento ou coma).
2. Constrição excessiva das pupilas (miose persistente), diminuição da reação à luz, ptose, nistagmo e insuficiência de convergência.
3. Hipotensão muscular e diminuição do reflexo do tendão (às vezes pode haver hipertensão muscular).
4. Redução ou ausência de sensibilidade à dor.
5. Redução da frequência dos movimentos respiratórios para 12-10 por minuto ou parada respiratória.
Algoritmo de primeiros socorros para overdose:
1. Se a pessoa estiver inconsciente ou com a consciência prejudicada em qualquer estágio, chame os paramédicos (911) ou mais uma pessoa para ajudar.
2. Se a pessoa não estiver respirando, estiver inconsciente e não tiver pulso, é obrigatório limpar a cavidade oral de corpos estranhos (remover dentes falsos, dentes, muco, vômito) e iniciar medidas de ressuscitação com massagem cardíaca indireta e respiração artificial de acordo com as regras de higiene.
3. Se houver naloxona, injete 2 mg por via intranasal ou 0,4 mg por via intramuscular. Após dois minutos, você deve repetir a administração de uma dose de 0,4 mg até que o efeito apareça. Se a pessoa reagir a estímulos de alguma forma, faça uma estimulação intensiva da consciência e da respiração (até a irritação da dor). Ao mesmo tempo, você deve monitorar a condição da pessoa.
4. Implemente o algoritmo antes da chegada dos paramédicos.
Toxicologia da desomorfina.
Os viciados administram o "Krokodil" com mais frequência por via oral, subcutânea ou intravenosa, sendo a via intravenosa a mais usada pelos usuários dessa droga. Os efeitos são observados muito rapidamente, cerca de 15 a 30 segundos após a injeção intravenosa e cerca de 3 a 5 minutos após a administração subcutânea. Como observado acima, a substância ativa do "Krokodil" é a desomorfina e, por meio do uso intravenoso do "Krokodil", outros componentes altamente tóxicos dessa droga podem entrar na corrente sanguínea junto com a desomorfina. Então, a injeção intravenosa de "Krokodil" caseiro e de rua pode causar várias patologias, como ruptura da artéria coronária, septicemia e outros danos sistêmicos devido a infecções, como pneumonia e meningite. Além disso, infecções por HIV e hepatite A, B e C são relatadas em viciados em "Krokodil" que usam agulhas contaminadas. Esses vírus podem causar danos sistêmicos, especialmente o HIV, que causa várias complicações no sistema imunológico. A incidência de hepatite C (HCV) é muito alta, enquanto a prevalência do HIV é significativamente menor. Uma possível explicação para esse fato é que a acidez das soluções de drogas caseiras e de rua pode tornar o HIV inativo quando armazenado em seringas, enquanto essa inativação do HCV exigiria concentrações mais altas de ácido ou tempos de exposição mais longos. Outro efeito que pode ser observado em usuários de "Krokodil" é devido às condições insalubres na preparação dessa droga; é comum que os usuários desenvolvam infecções como Staphylococcus aureus resistente à meticilina.
De fato, como o "Krokodil" é injetado rotineiramente com pouca ou nenhuma purificação, ele pode causar irritação e úlceras imediatas na pele, destruição da pele e de músculos graves e danos ao tecido cartilaginoso. Entretanto, foi demonstrado que as lesões observadas após a exposição ao "Krokodil" podem incluir várias partes do corpo que não são normalmente usadas como locais para injeção de drogas. Isso sugere que os efeitos nocivos do "Krokodil" não se limitam a lesões localizadas, mas se espalham por todo o corpo, com danos neurológicos, endócrinos e orgânicos associados a produtos químicos comuns à produção do "Krokodil". Essas alterações consistem em deficiências motoras e de fala, mudanças de memória e personalidade, anormalidades na tireoide e danos ao fígado e aos rins. Além disso, Lemon (2013) descreve o uso do "Krokodil" caseiro como uma possível causa de alucinações. Como o "Krokodil" apresenta um efeito analgésico, o usuário muitas vezes não reconhece imediatamente essas consequências deletérias.
Em relação às impurezas observadas na produção do "Krokodil", vários efeitos tóxicos são observados devido ao líquido de cor alaranjada contaminado com vários subprodutos ou resíduos tóxicos e corrosivos, como solventes orgânicos (gasolina, acetato de etila ou diluente), bem como ácido clorídrico, iodo e fósforo vermelho. De acordo com o estudo, o excesso de iodo está associado a danos ao sistema endócrino e aos músculos. Além disso, a osteonecrose da mandíbula se desenvolve como uma complicação em pacientes que usam "Krokodil" e uma das principais causas da osteonecrose da mandíbula é a exposição a compostos de fósforo. Essa patologia é uma condição dolorosa caracterizada por necrose avascular do osso na cavidade oral, comumente associada a inchaço localizado e, às vezes, secreção purulenta. A presença de gasolina e ácido clorídrico na produção do "Krokodil" pode contribuir para o dano local induzido por esse medicamento, causando irritação da pele, úlceras e tromboflebite. Além disso, a exposição crônica à gasolina e ao diluente pode causar encefalopatia e danos neurológicos. Além disso, sabe-se que a exposição ao chumbo induz a danos hematológicos, renais e hepáticos no corpo humano. Além disso, esse metal pesado pode afetar o hipocampo, causando comprometimento da memória e do aprendizado, e induzir distúrbios reprodutivos no corpo humano.
Efeitos tóxicos locais: abscessos, gangrena, tromboflebite, ulceração e amputação de membros, osteonecrose da mandíbula, descoloração da pele, úlceras pretas e abertas, necrose, infecção da pele e dos tecidos moles, necrose, sangramento, apodrecimento de gengivas e orelhas, crostas, lesões cutâneas com estalos.
Efeitos tóxicos sistêmicos: danos aos vasos sanguíneos, músculos, cartilagens e ossos, falência de múltiplos órgãos, hipotireoidismo, inflamação do fígado e dos rins, dor, inchaço, endocardite, pneumonia, meningite, pele pálida, pressão arterial e batimentos cardíacos baixos, mãos inchadas, morte.
Neurotoxicidade: perda de funções cognitivas, dificuldade de fala e mudanças de personalidade, perda de memória, alucinações.
Sabe-se que o ácido hidriódico e o fósforo vermelho são substâncias muito corrosivas e perigosas, especialmente quando administrados por via intravenosa. A formação de fósforo branco talvez seja outra explicação plausível para os danos observados nos tecidos. No entanto, a produção de fósforo branco a partir da modificação alotrópica vermelha em um meio ácido e quente na presença de ácido hidriódico e fósforo vermelho ainda precisa ser confirmada. Além disso, uma forma cristalina diferente de fósforo (agulhas vermelho-escuras) é obtida quando o fósforo vermelho é submetido à recristalização com iodo em baixas temperaturas. Isso indica que algumas modificações podem ocorrer nas moléculas de fósforo vermelho durante a preparação do krokodil. O fósforo vermelho é o reagente da formação do ácido hidriódico, que é o principal responsável pela reação de formação da desomorfina. Entretanto, grandes quantidades de fósforo são usadas e ele não é totalmente consumido durante a reação. Esse é um processo de purificação ineficaz e, portanto, espera-se que haja fósforo no krokodil. Além disso, tem sido sugerido que o fósforo vermelho induz deformidades permanentes no crânio facial, como o aparecimento de osteonecrose da mandíbula. O mecanismo exato é desconhecido, mas a apoptose dos osteoclastos, o distúrbio da diferenciação das células progenitoras dos osteoclastos, o distúrbio da atividade enzimática dos osteoclastos, a destruição da microestrutura óssea causada pela deposição de fósforo e a antineovascularização foram sugeridos. Embora existam revestimentos de fósforo disponíveis a partir de riscadores de caixas de fósforos (ou seja, "fósforos seguros") sem oxidantes, eles são mais caros e não são comumente usados para a síntese de "krokodil". Além dos efeitos tóxicos relatados para os usuários, aqueles que produzem apenas "krokodil" também correm risco devido à produção de iodo gasoso durante o processo de aquecimento da síntese. De fato, o excesso de iodo está associado a danos ao sistema endócrino e aos músculos.
Por fim, a exposição crônica a resíduos de solventes, como a gasolina (incluindo chumbo e/ou outros aditivos) ou diluente de tinta e o limpador de ralos alcalino usado na extração de codeína, pode causar encefalopatia e danos neurológicos. A exposição ao chumbo induz disfunções neurológicas e hematológicas (devido à sua capacidade de inibir as enzimas que contêm zinco), danos renais e hepáticos, bem como distúrbios reprodutivos no corpo humano. A ação neurológica do chumbo danifica as células do hipocampo, uma parte do cérebro envolvida na memória, e interfere na liberação de neurotransmissores, especialmente o glutamato, que é responsável por muitas funções, inclusive o aprendizado.
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