writeup by beagle and rhodium, taken from the vespiary. check the link 4 references!!!
Introdução
Esta é uma das áreas mais promissoras de pesquisa sobre análogos da cocaína que já encontrei. No artigo [1], os autores estavam tentando criar um equivalente à metadona para viciados em cocaína. Ou seja, uma substância que teria alguns dos efeitos da cocaína sem toda a euforia (Coke-Lite®, acho que será chamada de [nota de fidelidade: acho que seria engraçado se a chamassem de diet coke rs]). A pesquisa foi baseada em um trabalho realizado em 1973 (por Clarke [2]), no qual uma série de compostos semelhantes foi produzida e descobriu-se que não causava estimulação em camundongos (ou seja, não era divertido). Entretanto, nesse estudo, descobriu-se que os compostos tinham até 30 vezes a potência da cocaína no bloqueio do transporte de dopamina ou na ligação da cocaína ao seu receptor. Portanto, os resultados são um tanto confusos. É possível que os pesquisadores tenham realmente encontrado uma pista em sua busca por cocaína-adona, ou talvez tenham encontrado uma série de análogos da cocaína altamente potentes e ridiculamente fáceis de sintetizar. De qualquer forma, é um trabalho interessante. Atualmente, eles estão matando macacos para ver se gostam ou não, mas pode levar anos até que publiquem seu trabalho. Talvez alguém por aí possa ajudá-los. Eu sempre digo: nunca envie um macaco para fazer o trabalho de um homem.
No artigo de Clarke de 1973 [2], uma série de análogos de cocaína estruturalmente reduzidos é sintetizada, na qual dois carbonos e um grupo éster foram removidos do esqueleto do tropano, dando origem a 4-fenil-piperidinas com um grupo éster na posição 3. O composto mais ativo de sua série tem cerca de 30 vezes a potência da cocaína (no bloqueio da captação de dopamina). A síntese é muito mais fácil do que a de qualquer outro análogo ativo da cocaína e começa com reagentes não exóticos.
O principal material de partida usado pelos autores é a Arecolina (éster metílico do ácido 3,4-insaturado N-metil-piperidina-3-carboxílico), o princípio ativo da popular noz de bétel vermelha. O tratamento desse éster alfa,beta-insaturado com o reagente de Grignard brometo de 4-clorofenilmagnésio deu origem a quatro produtos, facilmente agrupados em duas formas racêmicas de cada isômero cis e trans. O isômero racêmico cis é duas vezes mais potente que a cocaína, enquanto o isômero racêmico trans é apenas metade da potência.
Os autores começam com a arecolina (o composto ativo da noz de bétel): éster metílico do ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico com uma ligação dupla entre as posições 3 e 4). A reação desse composto com um reagente de Grignard de brometo de 4-clorofenilmagnésio resulta em uma mistura de um total de quatro entidades distintas: Uma mistura cis e trans em uma proporção de 3:1, cada uma consistindo de dois isômeros, sendo que cada isômero também é racêmico, todos os quais os autores resolvem por meio de cristalização fracionada como seus ácidos dibenzoiltartáricos, mas isso não é estritamente necessário, pois cada um dos isômeros é ativo. O hidrobrometo de arecolina é um material inicial comercial bastante barato, US$ 80/50g da Aldrich. Além disso, acho que ele é usado na medicina veterinária.
Esboço sintético
A base livre de arecolina foi preparada tratando o bromidrato de arecolina do comércio com bicarbonato de sódio aquoso concentrado, seguido de extração com cloreto de metileno, secagem completa dos extratos sobre sulfato de magnésio anidro, seguida de filtração por sucção e evaporação do solvente no vácuo. A base livre foi então usada como está na próxima etapa.
A uma solução de 166 ml de brometo de 4-clorofenilmagnésio 1M em 700 ml de éter foram adicionados 12,9 g de base livre de arecolina em 300 ml de éter a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C por 30 minutos, despejada em gelo e tratada com 200 ml de HCl a 10%. A camada aquosa foi separada, lavada com 200 ml de éter, resfriada em um banho de gelo e adicionados 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi extraída com 2x100 ml de éter, lavada com salmoura, seca e concentrada no vácuo. A mistura bruta foi cristalizada a partir de EtOAc/hexano para dar o cis-isômero racêmico como um sólido branco (5g, 22%). O cis-isômero adicional (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), bem como 2,0g (18%) do trans-isômero foram obtidos por cromatografia flash do licor-mãe.
Introdução
Esta é uma das áreas mais promissoras de pesquisa sobre análogos da cocaína que já encontrei. No artigo [1], os autores estavam tentando criar um equivalente à metadona para viciados em cocaína. Ou seja, uma substância que teria alguns dos efeitos da cocaína sem toda a euforia (Coke-Lite®, acho que será chamada de [nota de fidelidade: acho que seria engraçado se a chamassem de diet coke rs]). A pesquisa foi baseada em um trabalho realizado em 1973 (por Clarke [2]), no qual uma série de compostos semelhantes foi produzida e descobriu-se que não causava estimulação em camundongos (ou seja, não era divertido). Entretanto, nesse estudo, descobriu-se que os compostos tinham até 30 vezes a potência da cocaína no bloqueio do transporte de dopamina ou na ligação da cocaína ao seu receptor. Portanto, os resultados são um tanto confusos. É possível que os pesquisadores tenham realmente encontrado uma pista em sua busca por cocaína-adona, ou talvez tenham encontrado uma série de análogos da cocaína altamente potentes e ridiculamente fáceis de sintetizar. De qualquer forma, é um trabalho interessante. Atualmente, eles estão matando macacos para ver se gostam ou não, mas pode levar anos até que publiquem seu trabalho. Talvez alguém por aí possa ajudá-los. Eu sempre digo: nunca envie um macaco para fazer o trabalho de um homem.
No artigo de Clarke de 1973 [2], uma série de análogos de cocaína estruturalmente reduzidos é sintetizada, na qual dois carbonos e um grupo éster foram removidos do esqueleto do tropano, dando origem a 4-fenil-piperidinas com um grupo éster na posição 3. O composto mais ativo de sua série tem cerca de 30 vezes a potência da cocaína (no bloqueio da captação de dopamina). A síntese é muito mais fácil do que a de qualquer outro análogo ativo da cocaína e começa com reagentes não exóticos.
O principal material de partida usado pelos autores é a Arecolina (éster metílico do ácido 3,4-insaturado N-metil-piperidina-3-carboxílico), o princípio ativo da popular noz de bétel vermelha. O tratamento desse éster alfa,beta-insaturado com o reagente de Grignard brometo de 4-clorofenilmagnésio deu origem a quatro produtos, facilmente agrupados em duas formas racêmicas de cada isômero cis e trans. O isômero racêmico cis é duas vezes mais potente que a cocaína, enquanto o isômero racêmico trans é apenas metade da potência.
Os autores começam com a arecolina (o composto ativo da noz de bétel): éster metílico do ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico com uma ligação dupla entre as posições 3 e 4). A reação desse composto com um reagente de Grignard de brometo de 4-clorofenilmagnésio resulta em uma mistura de um total de quatro entidades distintas: Uma mistura cis e trans em uma proporção de 3:1, cada uma consistindo de dois isômeros, sendo que cada isômero também é racêmico, todos os quais os autores resolvem por meio de cristalização fracionada como seus ácidos dibenzoiltartáricos, mas isso não é estritamente necessário, pois cada um dos isômeros é ativo. O hidrobrometo de arecolina é um material inicial comercial bastante barato, US$ 80/50g da Aldrich. Além disso, acho que ele é usado na medicina veterinária.
Esboço sintético
A base livre de arecolina foi preparada tratando o bromidrato de arecolina do comércio com bicarbonato de sódio aquoso concentrado, seguido de extração com cloreto de metileno, secagem completa dos extratos sobre sulfato de magnésio anidro, seguida de filtração por sucção e evaporação do solvente no vácuo. A base livre foi então usada como está na próxima etapa.
A uma solução de 166 ml de brometo de 4-clorofenilmagnésio 1M em 700 ml de éter foram adicionados 12,9 g de base livre de arecolina em 300 ml de éter a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C. A mistura foi agitada a -10°C por 30 minutos, despejada em gelo e tratada com 200 ml de HCl a 10%. A camada aquosa foi separada, lavada com 200 ml de éter, resfriada em um banho de gelo e adicionados 100 ml de solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi extraída com 2x100 ml de éter, lavada com salmoura, seca e concentrada no vácuo. A mistura bruta foi cristalizada a partir de EtOAc/hexano para dar o cis-isômero racêmico como um sólido branco (5g, 22%). O cis-isômero adicional (Total: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), bem como 2,0g (18%) do trans-isômero foram obtidos por cromatografia flash do licor-mãe.
