"Bezpieczny" fentanyl

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
256
Reaction score
279
Points
63
O1zTxQXoMb


Dzisiejsze środki przeciwbólowe mogą leczyć praktycznie każdy rodzaj bólu, od zwykłego bólu zęba po rozdzierające odczucia towarzyszące nowotworom. Obecnie pytanie nie dotyczy tego, jak pozbyć się bólu, ale ile pacjent i lekarz są skłonni za to zapłacić. Im silniejszy lek, tym bardziej niebezpieczne skutki uboczne.

Opowiemci, jak farmakolodzy planują zakończyć kryzys opioidowy poprzez "oswajanie" niebezpiecznych leków przeciwbólowych i czy możliwe jest pozbycie się bólu bez stosowania leków.

Dlaczego potrzebujemy nowych leków przeciwbólowych?
Dla większości ludzi bezpośrednia znajomość środków przeciwbólowych ogranicza się do leków dostępnych bez recepty, takich jak tabletki na ból głowy. Nie każdy wybrałby takie leki ostrożnie: czasami pożyczamy środki przeciwbólowe od znajomych lub prosimy w aptece o "coś na głowę", a środki nadal działają. Po co więc inwestować ogromne sumy w rozwój coraz większej liczby środków przeciwbólowych?

Jednym z powodów, dla których cały świat mówi o potrzebie nowych środków przeciwbólowych, jest amerykański kryzys opioidowy. Zaczął on nabierać tempa w latach 90. ubiegłego wieku, a obecnie osiągnął skalę "sytuacji kryzysowej, z jaką kraj nigdy wcześniej
nie miał do czynienia" (jak opisał sytuację Donald Trump w 2017 r.).
8aZSWfQgLX

Dziesiątki tysięcy Amerykanów umiera każdego roku z powodu przedawkowania: według szacunków National Center for Health Statistics, w 2016 roku narkotyki spowodowały śmierć prawie 64 000 obywateli USA, w 2017 roku ich ofiarą padło co najmniej 70 000 mieszkańców, a w 2021 roku liczba ta gwałtownie wzrosła do 106 000 obywateli USA. W tym momencie najnowsze statystyki za kilka miesięcy 2023 r. wskazują już na około 60 000 zgonów spowodowanych przedawkowaniem (pozostało jeszcze 6 miesięcy), a liczba ta wykazuje szybką tendencję wzrostową).

Naukowcy z University of Pittsburgh odkryli niedawno, że liczba zgonów spowodowanych przedawkowaniem w Stanach
Zjednoczonychrośnie wykładniczo: liczba zgonów podwaja się mniej więcej co dziewięć lat. Zgodnie z oczekiwaniami naukowców, najbardziej niebezpiecznymi substancjami były różne opioidy.

Syntetyczne opioidy, z wyjątkiem metadonu, znalazły się na szczycie listy zabójczych narkotyków.Heroina znalazła się na drugim miejscu pod względem liczby zgonów. Natrzecim miejscu uplasowały się opioidy na receptę, czyli leki przeciwbólowe stosowane w medycynie.

Leki te mają wiele skutków ubocznych, z których najgroźniejszym są problemy z oddychaniem, które najczęściej są przyczyną śmierci.

Wielu ekspertów uważa, że w Stanach Zjednoczonych leki te są często przepisywane w przypadkach, w których możliwe byłoby obejście się bez leku na receptę. Jednak lekarzom, którzy podejmują takie decyzje, nie można zarzucić nieprofesjonalizmu - czasami po prostu nie mają innego wyboru.

Wiele popularnych planów ubezpieczeniowych pozwala na leczenie niektórych rodzajów bólu wyłącznie tabletkami, nawet jeśli inne metody byłyby bardziej skuteczne dla danego pacjenta, takie jak fizykoterapia. Jeśli pacjenta nie stać na opłacenie procedur lub długo czeka na zatwierdzenie ubezpieczenia, lekarz musi wybrać mniejsze zło: receptę na leki przeciwbólowe
.
MJ6WOvwHFQ

Innym powodem jest reklama "poważnych" leków w telewizji: Stany Zjednoczone pozostają jednym z niewielu krajów na świecie, w których jest to dozwolone. Tak czy inaczej, kryzys opioidowy jest rzeczywistością, a nowe rozwiązania problemu są potrzebne "na wczoraj".

W innych krajach na całym świecie występują przeciwne problemy ze środkami przeciwbólowymi. Zarówno uzyskanie, jak i przepisanie odpowiedniego leku jest bardzo trudne: procedura wymaga wielu formalności, a lekarze często obawiają się odpowiedzialności karnej za nawet drobne błędy w obchodzeniu się z opioidowymi lekami przeciwbólowymi - na przykład za przypadkowe zgubienie ampułki leku.

Ciało kontra ból: receptory opioidowe
Jak działają opioidowe leki przeciwbólowe? Na początek przypomnijmy, że nasz organizm posiada własne, ugruntowane mechanizmy radzenia sobie z bólem - są one nazywane układem antynocyceptywnym.

Aby chronić się przed możliwym szokiem bólowym, organizm wydziela różne związki, w tym endogenne peptydy opioidowe: słynne endorfiny i mniej znane enkefaliny. Substancje te wiążą się z receptorami opioidowymi i uruchamiają procesy hamowania pre- i postsynaptycznego, "uspokajając" włókna nerwowe, które przekazują sygnały bólowe.

Te same receptory są również manipulowane przez roślinne lub syntetyczne opioidy. Właściwości przeciwbólowe pochodnych maku opium były znane na długo przed odkryciem endorfin i enkefalin:
to właśnie dlatego receptory zaangażowane w regulację bólu otrzymały swoją nazwę.
PeACsaIQWH

Obecnie wyróżnia się co najmniej cztery typy receptorów opioidowych: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) i nocyceptyny. Pierwsze trzy typy są uwzględnione w tłumieniu bólu. Różne opioidy mogą wiązać się ze wszystkimi typami, ale to receptory μ-opioidowe są najczęściej w centrum uwagi farmakologów: to właśnie te receptory są na przykład "uderzane" przez morfinę.

Niestety, receptory tego układu nie tylko uwalniają organizm od nieprzyjemnych doznań - biorą udział w procesach, które powodują euforię i fizyczne uzależnienie od substancji.

Leki na bazie opioidów są bardzo skuteczne i mogą oswoić najgorszy ból, ale mają wysoką cenę, biorąc pod uwagę ryzyko uzależnienia, zadławienia i innych skutków ubocznych
.

XuJCSGByz4


Jak "oswoić" lek: Opioidy bez uzależnienia
Większość naukowców zgadza się, że opioidy mogą być niezwykle niebezpieczne, ale nie ma sposobu, aby się bez nich obejść, przynajmniej nie w ciągu najbliższych kilku lat. W przypadku niektórych pacjentów ból jest tak nieznośny, że inne środki zaradcze po prostu nie działają.

Dlatego badacze pracujący nad nowymi środkami przeciwbólowymi najczęściej próbują "oswoić " opioidy na różne sposoby. Ich celem jest usunięcie składników substancji, które mogą powodować uzależnienie i inne skutki uboczne, pozostawiając jedynie składniki przeciwbólowe.

Takie leki, podobnie jak nowoczesne narkotyczne leki przeciwbólowe, celują w receptory opioidowe naszych komórek, najczęściej te należące do grupy μ.
Obejmuje onatrzy podtypy receptorów: jeden z nich zapewnia ulgę w bólu, drugi hamuje oddychanie, wpływa na skurcze ścian przewodu pokarmowego i powoduje euforię, a w dłuższej perspektywie uzależnienie; funkcja trzeciego jest nadal niejasna.
BYuqCek7Sr


Receptory μ-opioidowe, podobnie jak inne, wykonują swoją pracę poprzez interakcję z białkami G. Białka te są zaangażowane w przekazywanie sygnałów wpływających na szybkość i aktywność różnych procesów w komórce, działając jako pośrednik między receptorami błony komórkowej a białkami powodującymi ostateczną odpowiedź komórkową.

W 2016 roku w czasopiśmie Nature opublikowano opis nowego opioidu o niskiej masie cząsteczkowej, który nie powoduje prawie żadnych poważnych skutków ubocznych. Twórcy leku wykorzystali jedną z cech działania białka G: jego aktywność jest regulowana przez białka należące do niewielkiej rodziny arestyny, w szczególności β-arestyny.

Wcześniejsze badania wykazały, że to właśnie one decydują o tym, czy pojawią się skutki uboczne działania receptora μ, w tym depresja oddechowa, najczęstsza przyczyna śmierci w wyniku przedawkowania.

II8ylpwnRX


Naukowcy poszukiwali więc substancji, która mogłaby aktywować szlak sygnałowy białek G bez "budzenia" czujnych β-aresztyn. Łatwiej byłoby znaleźć Kopciuszka w kryształowym pantofelku: przetestowano ponad trzy miliony cząsteczek pod kątem roli nowego środka przeciwbólowego - potrzebowaliśmy tej, która mogłaby najskuteczniej oddziaływać z trójwymiarową strukturą receptora . Cząsteczka PZM21 wygrała; maksymalnie aktywowała szlak białka G i minimalnie aktywowała szlak związany z β-arrestynami.

Substancja została udoskonalona i przetestowana na myszach.PZM21 nie tylko działał dłużej niż równoważna dawka morfiny: nie powodował duszenia się gryzoni i nie sprawiał, że chciały wrócić po drugą dawkę.

Nie wiadomo jeszcze, czy lekarze będą mogli kiedykolwiek stosować leki przeciwbólowe oparte na PZM21: związek musi najpierw przejść serię badań klinicznych, które wykażą, czy jest bezpieczny dla ludzi
.

YduLRESkON

Środki przeciwbólowe, które tłumią uzależnienie
Inny rodzaj środka przeciwbólowego, który potencjalnie mógłby zastąpić nowoczesne opioidy, zostałniedawno pomyślnie przetestowany na makakach rezus. Związek AT-121 działa jednocześnie z dwoma receptorami opioidowymi, μ i receptorem nocyceptyny (NOP).

Potencjalny lek ma podwójne działanie: nie tylko łagodzi ból, ale także osłabia procesy uzależniające.

NOPkontroluje wiele procesów: wraz z innymi receptorami reguluje ból i lęk, uczestniczy w funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego i nerek oraz zapewnia aktywność motoryczną.

Ponadtojest powiązany z układem nagrody: te struktury układu nerwowego pomagają wzmocnić zachowanie, które organizm "uważa" za przydatne dla siebie. Kilka lat temu
naukowcy odkryli, że ze względu na tę cechę receptor NOP może odgrywać rolę w mechanizmach powodujących uzależnienie chemiczne od narkotyków.

HB0bsUTL47


Związek AT-121 został znaleziony w bibliotece substancji zdolnych do wiązania się z NOP, a następnie udoskonalony tak, aby skutecznie oddziaływał zarówno z nim, jak i z receptorem μ.

Testy na małpach wykazały, że AT-121 łagodził ból nie gorzej niż morfina, a nowa substancja wymagała dziesiątki razy mniej, aby osiągnąć wynik w porównaniu z morfiną. Ponadto, nowylek nie zakłócał oddychania zwierząt.

Uzależnienie nie rozwinęło się u makaków: gdy małpom pozwolono przyjmować lek w dowolnej ilości poprzez naciśnięcie przycisku, nie nadużywały one środka przeciwbólowego. Co więcej, gdy AT-121 podano makakom już uzależnionym od półsyntetycznego opioidu oksykodonu, nowy lek zmniejszył stopień uzależnienia.

Nowy związek może okazać się obiecującym nowym lekiem, jeśli uda mu się przejść serię badań klinicznych.Naukowcy będą musieli sprawdzić, czy AT-121 nie uszkadza struktur organizmu niezwiązanych z odczuwaniem bólu.

Jednocześnie twórcy leku poszukują innych substancji, które mogą wiązać się
z receptorami μ- i NOP: być może wśród nich znajdzie się jeszcze skuteczniejszy środek przeciwbólowy.

8Vc4fnwWka


Na celowniku: znieczulenie miejscowe
Innym sposobem na uczynienie opioidów bezpieczniejszymi jest sprawienie, by działały miejscowo, minimalnie wpływając na zdrowe tkanki organizmu. Jedna z takich metod została opracowana w 2017 r. przez niemieckich naukowców. Ich lek jest przeznaczony do silnego znieczulenia miejscowego podczas operacji lub urazów.

Wiadomo, że tkanki objęte stanem zapalnym tworzą bardziej kwaśne środowisko niż zdrowe tkanki. Ta zmiana równowagi kwasowo-zasadowej - lub kwasica - zwiększa aktywację receptorów opioidowych, powodując, że białka G skuteczniej przekazują sygnały do komórki.

Kwasica pomaga również w protonowaniu opioidów - czyli przyłączaniu protonów "dawcy" do substancji: proces ten pozwala lekom lepiej wiązać się z receptorami.

Niemieccy naukowcy postanowili stworzyć opioid, który działałby tylko z receptorami zlokalizowanymi w kwaśnych obszarach objętych stanem zap
alnym.
KYSuIlah2d

Takie podejście pomoże uniknąć wielu skutków ubocznych. Na przykład, zapobiegnie to wpływowi leku na receptory komórek przewodu pokarmowego i ochroni pacjentów przed zaparciami, które są częstą konsekwencją przyjmowania opioidowych leków przeciwbólowych.

Nowy lek uzyskano poprzez modyfikację fentanylu, popularnego syntetycznego opioidowego leku przeciwbólowego. Niektóre atomy wodoru zostały zastąpione fluorem, który "przyciąga" protony.

Związek o nazwie NFEPP został przetestowany na szczurach laboratoryjnych z różnymi urazami oraz ostrym i przewlekłym stanem zapalnym. Lek działał równie skutecznie jak zwykły fentanyl, ale miał znacznie mniej skutków ubocznych.

Szczury, którym zapewniono nieograniczony dostęp do NFEPP , nie były uzależnione od środków przeciwbólowych i nie cierpiały z powodu zadławienia lub zaparć. Dodatkowe eksperymenty wykazały, że nowy lek jest naprawdę aktywny tylko w uszkodzonych tkankach i nie wpływa na zdrowe tkanki.

Wszystkie opisane leki są obecnie testowane na zwierzętach i minie trochę czasu, zanim zostaną przetestowane na ludziach. Nowe środki przeciwbólowe muszą być testowane pod kątem różnych parametrów, aby leki te rzeczywiście przynosiły korzyści, a nie powodowały nowe problemy
.
MndgQ6s2aS

Oszukiwanie mózgu: metody alternatywne
Innym podejściem sugerowanym przez naukowców do radzenia sobie z kryzysem opioidowym jest, w niektórych przypadkach, całkowita rezygnacja z leków.

Pacjenci nie muszą znosić nieprzyjemnych doznań: autorzy takich metod starają się zmniejszyć subiektywne odczucie bólu, odwracając od niego uwagę. Choć może się to wydawać dziwne, metody te działają. Nie mogą złagodzić nieznośnego bólu "nowotworowego", ale mogą ułatwić życie na przykład pacjentom chirurgicznym.


Nieoczekiwanym, ale przyjemnym sposobem na powrót do zdrowia po operacji jest muzyka.


Metaanaliza ponad 80 badań wykazała, że muzykoterapia przed interwencją zmniejsza subiektywną ocenę intensywności bólu, która występuje po zabiegu. Zarówno koncerty na żywo na oddziałach szpitalnych, jak i nagrania ulubionych piosenek działają w ten sposób.

Pacjenci oceniali swój ból na wizualnej skali analogowej: zostali poproszeni o umieszczenie swoich odczuć między "brak bólu w ogóle" a "maksymalny ból nie do zniesienia" na dziesięciocentymetrowej linii. Ci, którzy słuchali muzyki przed, w trakcie lub po operacji, umieszczali swój wynik średnio o jeden centymetr bliżej punktu
"brak bólu".

CUs9RPco6Y


Naukowcy uważają, że jest to związane ze zdolnością muzyki do uspokajania osoby i zmniejszania niepokoju.

Inną "rozrywkową" metodą analgezji bez leków jest wykorzystanie wirtualnej rzeczywistości. Badania pokazują, że zanurzenie się w świecie VR działa równie dobrze jak tradycyjne leki, nawet w przypadku ostrego bólu. Pod koniec lat 90. rzeczywistość wirtualna zaczęła być wykorzystywana w leczeniu oparzeń.


Specjalnie zaprojektowane gry i wycieczki VR pomagają pacjentom znosić ekstremalny dyskomfort, podczas gdy specjalista leczy ranę lub stosuje fizykoterapię
.

YtXW7aGmqx


Jedna z najsłynniejszych gier VR stworzonych dla pacjentów oddziałów oparzeń zasługuje na swoją nazwę: Snow World. Gracz podróżuje przez malowane krajobrazy pokryte śniegiem i używa lekkich ruchów głowy, aby rzucać wirtualnymi śnieżkami w pingwiny, bałwany i mamuty.

Technika ta jest stosowana od ponad 20 lat, a pacjenci zauważyli, że podczas zabiegu połączonego z grą ból wydaje się mniej dotkliwy.

Inna gra VR pomaga osobom z przewlekłym bólem.
Fabuła aplikacji "Cool!" jest podobnado Snow World: podczas spaceru po wirtualnym parku z wieloma rozpraszającymi szczegółami, musisz rzucać mieniącymi się bańkami mydlanymi do celu.

Badanie z 2016 roku wykazało, że gra była w stanie zmniejszyć objawy przewlekłego bólu u wszystkich trzydziestu uczestników eksperymentu.

UoNwlsTMez


Oczywiście żadna z nowych metod uśmierzania bólu nie będzie panaceum: lek może nie przejść badań klinicznych, a metoda nielekowa może być całkowicie bezużyteczna dla niektórych pacjentów.

Czy brzmi to beznadziejnie?
Wcale nie.

To właśnie ta nieprzewidywalność eksperymentalnych środków przeciwbólowych sprawia, że naukowcy poszukują coraz to nowych środków - co oznacza, że coraz więcej osób cierpiących z powodu bólu zyskuje nadzieję na znalezienie odpowiedniego lekarstwa
.
 
Top