Skopiowane z The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Metoda ta daje około 50% wydajność dla THC i około 90% dla analogu 1',1'- dimetylopentylu. Olivetol 4,74 g (lub równomolowa ilość analogu), 4,03 g (+) cis lub trans p-metadienu (2,8)-ol-1 (można użyć związku racemicznego, ale wydajność będzie o połowę mniejsza), 0,8 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml benzenu; wrzenia przez dwie godziny (lub użyć 0,004 mola kwasu trifluorooctowego i wrzenia przez pięć godzin). Schłodzić, dodać eter, przemyć NaHCO3 i wysuszyć, odparować w próżni, aby uzyskać około 9 g mieszaniny (chromatograf na 350 g żelu krzemionkowego benzen eluuje THC; benzen:eter 98:2 eluuje nieaktywny produkt; następnie benzen:eter 1:1 eluuje nieprzereagowany olivetol; odparować w próżni, aby odzyskać olivetol).
Metoda 2
Rozpuścić olivetol lub analog i p-menthadienol lub p-metatriene (1,5,8) w 8 ml ciekłego SO2 w bombie i poddać fuzji przez 70 godzin w temperaturze pokojowej. Postępować jak wyżej, aby uzyskać około 20% wydajność. L (-)-delta-1(6)- THC. Przekształcić (-) alfa-pinen w (-) werbenol. Dodać 1M(-) werbenolu (racemiczny werbenol da połowę wydajności), 1M olivetolu lub analogu z chlorkiem metylenu jako rozpuszczalnikiem. Dodać eter BF3 i odstawić w temperaturze pokojowej na pół godziny, aby uzyskać około 35% wydajność po odparowaniu w próżni lub oczyszczeniu jak wyżej w celu odzyskania nieprzereagowanego olivetolu. Rozpuszczalnik i katalizator użyte w metodzie 1 powyżej prawdopodobnie również zadziałają. Można użyć werbenolu cis lub trans. W artykule JCS dodano 1 g eteru BF3 do roztworu 1 g olivetolu i 1,1 g werbenolu w 200 ml chlorku metylenu i pozostawiono na dwie godziny w temperaturze pokojowej. JACS 94,6164(1972) zaleca dwie godziny w temperaturze -10°C, a następnie pół godziny w temperaturze pokojowej i użycie werbenolu cis zamiast trans (ten ostatni stopniowo rozkłada się w temperaturze pokojowej). Reakcję przeprowadza się również pod azotem, stosując dwa razy więcej werbenolu niż olivetolu, 0,85 ml eteratu BF3 i 85 ml chlorku metylenu/g werbenolu (oba świeżo oddestylowane nad wodorkiem wapnia), aby uzyskać ok. 50% wydajność. 50% wydajność. Patrz również JACS 94,6159(1972) dla zastosowania cytralu i Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) dla użycia p-TSA. W syntezie THC z werbenolem, izomer cis jest korzystniejszy niż trans, ponieważ ten ostatni rozkłada się w temperaturze pokojowej. Pinen lub cawon dają aktywne THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 i delta-1(6) THC. 1M tlenku (+)-trans-2-carene (2-epoxycarene), 1M olivetolu lub analogu, 0.05 M kwasu p-toluenosulfonowego w 10L benzenu; refluks przez dwie godziny i odparowanie w próżni (lub można oddzielić nieprzereagowany olivetol jak powyżej), aby uzyskać około 30% wydajność THC. Olivetol można również oddzielić w sposób opisany poniżej. Synteza 2-epoksykarenu (tlenku delta-4-karenu) z delta-4-karenu (przygotowanie podane później) - patrz przygotowanie p-metadienolu (Metoda 2). Tlenek 3-karenu daje 20% wydajność delta-1(6) THC.
Metody otrzymywania racemicznego THC
Delta-3 THC
1M pulegonu, 1M olivetolu lub analogu, 0,3 M POCl3, cztery godziny w temperaturze wrzenia w 1 L benzenu i odparować w próżni lub wlać do nadmiaru nasyconego NaHCO3 i ekstrahować rozcieńczonym NaOH w celu odzyskania nieprzereagowanego olivetolu. Wysuszyć i odparować próżniowo warstwę benzenu, aby otrzymać THC.
Delta-1(6) THC z kannabidiolu
Refluks 1 g kannabidiolu, 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego (lub 0,003 M kwasu trifluorooctowego) w 50 ml benzenu przez 1 1/2 godziny. Odparować w próżni, aby uzyskać około 0,7 g THC. Alternatywnie, dodaj 1,8 g kannabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl i utrzymuj w temperaturze wrzenia przez cztery godziny. Postępuj jak powyżej, aby uzyskać około 0,5 g THC.
Azotowe analogi delta-3 THC
5,4 g olivetolu lub 0,03M analogu, 5,8 g chlorowodorku 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidone lub 0,03M analogu daje starą i niezdarną syntezę, a Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), część 3, rozdz. IX-XII (1962) zawiera informacje na temat pokrewnych związków) w 10 ml stężonego kwasu siarkowego. Stężony kwas siarkowy należy dodawać kroplami, z chłodzeniem. Dodać 3 ml POCl3 i mieszać w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Zneutralizować NaHCO3 do wytrącenia 2,3 g (I). Przefiltrować; przemyć osad NaHCO3 i rekrystalizować z acetonitrylu. Rozpuścić 4,3 g (I) w 30 ml anizolu i dodać 0,1 M metylu MgI w 50 ml anizolu. Mieszać 12 godzin i odparować w próżni lub zakwasić kwasem siarkowym, zobojętnić NaHCO3 i przefiltrować; przemyć, aby otrzymać 2,4 g N-benzylowego analogu THC. Odzyskać nieprzereagowany olivetol w zwykły sposób.
Analogi 5-aza podane w ref. JOC wydają się być aktywne, ale jako prekursora używają półproduktu pironu z niektórych szlaków syntezy THC.
Delta-1(6) THC
Ta droga syntezy pozwala na przejście od eteru dimetylowego alkilorezorcynolu bez użycia związku typu werbenolu lub cykloheksanonu.
Synteza aldehydu oliwetolowego
Do mieszanego roztworu fenylolitu (1,6 g bromobenzenu i 0,16 g Li) w 50 ml eteru dodać 0,01 M eteru dimetylowego olivetolu (lub analogu - sposób przygotowania patrz tutaj) w 5 ml eteru i utrzymywać wrzenia przez 4 godziny. Dodać 5 ml N-metyloformanilidu, refluksować 1 godzinę i przemyć 2x50 ml rozcieńczonego kwasu siarkowego, 50 ml wody, 25 ml nasyconego NaCl i wysuszyć, odparować w próżni eter (można rozpuścić w benzenie i przefiltrować przez 100 g tlenku glinu), aby uzyskać 60% wydajność aldehydu dimetyloliwetolowego (I) (rekrystalizować z eteru-pentanu). Można odzyskać nieprzereagowany materiał wyjściowy przez refluksowanie destylatu próżniowego przez 3 godziny z nadmiarem 10% HCl, usunięcie warstwy organicznej i ekstrakcję warstwy wodnej eterem: przemyć i wysuszyć, odparować w próżni połączone warstwy eterowe. Do kolby okrągłodennej o pojemności 200 ml z 3 szyjkami, wyposażonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną, wkraplacz i rurkę wlotową azotu, wprowadzić szybki strumień azotu i w strumieniu wypływającym z centralnej szyjki pociąć 1,5 g litu na ok. 70 kawałków i wrzucić do kolby zawierającej ok. 25 ml suchego eteru. Umieścić złączki na miejscu, zwolnić strumień azotu i dodać 1/2 roztworu 9,2 g chlorku n-butylu w 25 ml suchego eteru. Rozpocząć mieszanie i dodawać resztę chlorku n-butylu w tempie zapewniającym łagodny refluks. Kontynuować mieszanie i odparowywać przez 2 godziny, a następnie dodać 15 ml eteru dimetylowego olivetolu w 25 ml suchego eteru. Refluksować 2 godziny i dodawać kroplami roztwór 15 ml N-metyloformanilidu w 25 ml suchego eteru, mieszając z szybkością wystarczającą do uzyskania refluksu. Kontynuować mieszanie przez 1 godzinę, potraktować 3% kwasem siarkowym, a następnie wlać nadmiar tego kwasu. Usunąć górną warstwę i dwukrotnie ekstrahować warstwę wodną eterem. Przemyć połączone warstwy eteru rozcieńczonym wodnym NaHCO3 i wodą i wysuszyć, odparować w próżni eter (można destylować 148-52/0.3) do otrzymania 78% (I). JACS 65,361(1943). Mieszaninę 6,5 g (I) (lub analogu), 20 ml pirydyny, 1 ml piperydyny i 9 g kwasu malonowego ogrzewa się na łaźni parowej przez 1 godzinę. Dodać kolejny 1 g kwasu malonowego i ogrzewać kolejne 1/2 godziny. Refluksować 1/2 godziny i wlać do nadmiaru lodowatego 10% HCl, mieszając od czasu do czasu przez 2 godziny. Przefiltrować i wysuszyć, otrzymując 6 g kwasu 2,6-dimetoksy-4-n-amycynamonowego (II) (rekrystalizować z etanolu). 10 g (II), 40 ml 80% izoprenu i 40 ml suchego ksylenu lub toluenu ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 185°C przez 15 godzin. Schłodzić, rozcieńczyć 160 ml eteru naftowego i wstrząsnąć 100 ml nasyconego aq. Na2CO3. Odstawić i oddzielić warstwę środkową. Przemyć warstwę środkową mieszaniną eteru naftowego i rozcieńczonego wodnego roztworu Na2CO3, ponownie oddzielić warstwę środkową i potraktować 75 ml 10% HCl i 75 ml eteru. Wstrząsnąć, oddzielić warstwę wodną i przemyć eter 3 razy wodą. Wysuszyć i odparować w próżni eter, a pozostałość rozpuścić w eterze naftowym. Ciało stałe, które oddziela się po około 10 minutach, jest niezmienione (II). Przefiltrować i pozostawić na noc w lodówce, a następnie wysuszyć i odparować w próżni, aby wytrącić około 7 g 1-metylo-5 (2,6-dimetoksy-4-n-amylofenylo)-1-cyklohekseno-4-COOH (III) (rekrystalizować z eteru naftowego). 1 g (III) w 5 ml suchego eteru dodaje się do 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg i 1,2 g jodku metylu) w eterze, ogrzewa do 130 ° C w celu odparowania rozpuszczalnika i oleju utrzymywanego w temperaturze kąpieli 165 ° C przez 1/2 godziny. Schłodzić w suchej łaźni lodowo-acetonowej i ostrożnie dodać mieszaninę chlorku amonu i wody lodowej, aby rozłożyć nadmiar odczynnika Grignarda. Zakwasić rozcieńczonym HCl i ekstrahować eterem. Przemyć NaCl, rozcieńczonym K2CO3, NaCl i wysuszyć, odparować w próżni w celu otrzymania pochodnej dimetylowej (IV). Refluks (IV) w 25 ml benzenu z 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego przez 1 godzinę z pułapką Dean-Stark i wysuszyć, odparować w próżni (lub najpierw przemyć NaHCO3, NaCl), aby otrzymać THC lub analog. Hydroliza benzopironów (synteza patrz tutaj) wytworzy związki typu (III), które będą działać w tej syntezie. Hydroliza przebiega w następujący sposób (JCS 926(1927)): Dodać 10 g benzopironu do 20 g 30% NaOH, schłodzić i wytrząsać 1 godzinę z 19 ml siarczanu metylu. Wyekstrahować olej eterem i wysuszyć, odparować w próżni, aby otrzymać ester. Zakwasić wodny roztwór i przefiltrować, przemyć, rozpuścić ppt. w węglanie sodu i zakwasić, przefiltrować, aby otrzymać wolny kwas. Zarówno kwas, jak i ester będą działać w tej syntezie.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimetylo))-heptylo rezorcynolu lub równoważna ilość olivetolu lub innego analogu, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyclohexanone (4-karbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanone), 5 g POCl3, 70 ml suchego benzenu (chronić przed wilgocią za pomocą probówki z CaCl2). Gotować 5 minut (ewolucja HCl) i pozostawić w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Wlać do 10% NaHCO3, oddzielić warstwę benzenu i przemyć 3x50 ml 10% NaHCO3. Wysuszyć i odparować w próżni benzen i rekrystalizować z 50 ml octanu etylu otrzymując 6,6 g pironu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzenu; dodać kroplami do roztworu przygotowanego z 7,8 g Mg, 18 ml jodku metylu i 90 ml eteru. Refluksować 20 godzin i dodać 45 ml nasyconego NH4Cl. Oddzielić warstwę organiczną i ekstrahować fazę wodną benzenem. Połączyć warstwę organiczną z benzenem i wysuszyć, odparować w próżni, aby otrzymać analog THC.
Analogi delta-3 THC z rezorcynolu
22 g rezorcynolu, 36 g 4-karbetoksy-1-metylo-3-cykloheksanonu, 20 g kwasu polifosforowego; podgrzać do 105 ° C, a gdy zachodząca reakcja egzotermiczna ustąpi, podgrzewać w 140 ° C przez pół godziny. Wylać na lodowatą wodę; przefiltrować; przemyć wodą i rekrystalizować w etanolu, otrzymując 34 g pironu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproilu-Cl lub analogu (przygotowanie patrz wyżej, strona 84); ogrzewać na łaźni olejowej (można użyć oleju mineralnego) w temperaturze 120°C, aż reakcja egzotermiczna ustąpi (wydzielanie HCl). Schłodzić i wlać do etanolu. Przefiltrować, aby otrzymać 8 g osadu (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchego AlCl3; ogrzewać na łaźni olejowej w 170°C przez godzinę. Schłodzić i dodać HCl; przefiltrować i rozpuścić osad w 7 ml 2N NaOH. Przefiltrować i zakwasić HCl, aby wytrącić 1,4 g (III) (rekrystalizować w etanolu). Przetestować pod kątem aktywności. Użyj benzoilu-Cl lub bezwodnika benzoesowego do estryfikacji grupy OH (może to nie być konieczne), metylu MgBr lub metylu MgI do metylowania grupy ketonowej i kwasu siarkowego do odwodnienia i uwodornienia, jak opisano w innym miejscu, aby uzyskać analog THC. Ponieważ otrzymany analog THC ma łańcuch boczny w pozycji 6', może nie być aktywny. W artykule tym podano również syntezę analogów THC z łańcuchem bocznym w pozycji 4', ale ich aktywność u człowieka jest nieznana. Verbenol itp. powinien działać w tej syntezie, eliminując w ten sposób potrzebę etapu metylacji.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolu lub analogu, 1 M cytralu w 10% eterze BF3 w benzenie przez około osiem godzin w temperaturze 5-10°C. Wyekstrahować nieprzereagowany olivetol rozcieńczonym NaOH i odparować w próżni eter, aby uzyskać około 20% wydajności trans THC i 20% cis THC, który można przekształcić w aktywny izomer trans w reakcji z BBr3 w chlorku metylenu w temperaturze -20°C przez 1 1/2 godziny. Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić w 1% eterze BF3 w chlorku metylenu, aby uzyskać 20% Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptylorezorcynolu lub analogu w ilości równomolowej, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksy-1-metylo-3-cykloheksanonu lub analogu, 5,8 g POCl3 w 60 ml benzenu. Refluksować 5 godzin, schłodzić i wlać do NaHCO3, aby otrzymać około 6 g analogu THC i 1 g więcej przez zatężenie roztworu macierzystego, lub postępować zgodnie z opisem w innym miejscu w celu odzyskania nieprzereagowanego rezorcynolu. 3-karbetoksy-1-metylo-2 lub 4-cykloheksanon, 2-karbetoksy-cykloheksanon itp. prawdopodobnie również dadzą aktywne analogi THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g kwasu 2-Br-4-metylo-benzoesowego, 1,5 g olivetolu lub analogu, 10 ml 1N Na OH i podgrzać do wrzenia; dodać 0,5 ml CuSO4. Przefiltrować; przemyć etanolem i rekrystalizować z etanolu w celu otrzymania (I). 10 g (I) w 150 ml benzenu; dodać do metylo-MgI przygotowanego z 47,5 g jodku metylu, 8 g Mg, 120 ml eteru. Piętnaście godzin chłodnicy zwrotnej, ostudzić i wylać na lód. Dodać nasycony NH4Cl i oddzielić eter. Przemyć dwa razy wodą, wysuszyć i odparować w próżni eter, aby otrzymać THC.
Prekursory do syntezy THC
(-)Werbenol
Racemiczny alfa-pinen da racemiczny werbenol, który da o połowę mniejszą wydajność (-)werbenolu.
27 g (-)alfa-pinenu w 500 ml suchego benzenu; podgrzać i utrzymywać temperaturę 60-65°C przez cały czas. Dodawać mieszając przez 20 minut 84 g suchego (suchego nad P2O5) tetraoctanu ołowiu. Mieszać przez pół godziny; ostudzić, przefiltrować i dodać filtrat do wody. Przefiltrować i odparować w próżni warstwę benzenu (można destylować 96-7/9), aby otrzymać 21,2 g cis-2-acetoksy-pin-3-enu(I). 5 g (I) w 25 ml lodowatego kwasu octowego; utrzymywać w temperaturze 20°C przez pół godziny, dodać wodę i ekstrahować eterem. Przemyć ekstrakt wodnym Na2CO3 i odparować w próżni eter (można destylować 97-8/9), aby otrzymać 4,3 g octanu trans werbenylu (II). Hydrolizować (II) za pomocą NaOH, aby otrzymać (-) cis i trans werbenol.
Związki I-III mogą być w stanie dawać aktywne analogi THC, jeśli zostaną użyte zamiast olivetolu do syntezy.
45 g 1-(3,5-dimetoksyfenylo)-1-heksanonu (I) lub analogu (przygotowanie patrz poniższe metody) w 400 ml eteru i 0,3 M metylo-MgI w 150 ml eteru reaguje dając 49 g 2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-heptanolu (II). Ogrzewać 49 g (II) z 1 ml 20% kwasu siarkowego do 105-125 ° C / 30 mm przez 1 1/2 godziny, aby otrzymać 34 g związku 2-heptenowego (III). 33 g (III) w 100 ml etanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI wodoru, 150°C, aby otrzymać 26 g 2-heptanu (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% jodku wodoru; dodać 156 ml bezwodnika octowego i ogrzewać w 155o C przez dwie godziny, aby otrzymać 22 g rezorcynolu.
Olivetol
Zredukować kwas 3,5-dimetoksybenzoesowy wodorkiem litowo-glinowym do alkoholu 3,5-dimetoksybenzylowego (I). Do 10,5 g (I) w 100 ml chlorku metylenu o temperaturze 0°C dodać 15 g PBr3; ogrzać do temperatury pokojowej i mieszać przez godzinę. Dodać trochę lodowatej wody, a następnie więcej chlorku metylenu. Oddzielić, a następnie wysuszyć, odparować w próżni chlorek metylenu. Dodać eter naftowy, aby wytrącić około 11,5 g bromku benzylu (II). Do 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eteru w temperaturze 0ø C, dodać butyl (lub inny alkilo)-Li (16% w heksanie) i mieszać przez cztery godziny w temperaturze 0ø C. Dodać nasycony NH4Cl i ekstrahować eterem. Wysuszyć i odparować w próżni eter (można destylować 100/0,001), aby otrzymać około 4,5 g eteru dimetylowego olivetolu (III) lub analogu. Oddestylować wodę z mieszaniny 90 ml pirydyny, 100 ml stężonego HCl do temperatury 21°C. Schłodzić do 140°C i dodać 4,4 g (III); utrzymywać w temperaturze wrzenia przez dwie godziny pod N2. Schłodzić i wlać do wody. Ekstrahować eterem i przemyć NaHCO3. Doprowadzić do pH 7 i wysuszyć, odparować w próżni, otrzymując 3,8 g olivetolu, który można chromatografować na 200 g żelu krzemionkowego (eluować CHCl3) lub destylować (130/0,001) w celu oczyszczenia.
Olivetol
Rozpuścić 100 g kwasu malonowego w 360 g suchej pirydyny i ogrzewać w temperaturze 48-52°C przez 40 godzin z dodatkiem 100 g n-heksaldehydu (n-kapronaldehydu) lub homologu. Schłodzić w łaźni lodowej i dobrze mieszając dodać kroplami 150 ml lodowato zimnego stężonego kwasu siarkowego (utrzymywać temperaturę poniżej 5°C). Po dodaniu dodać wodę do rozpuszczenia osadu i dwukrotnie ekstrahować eterem. Wysuszyć, odparować w próżni eter i destylować (70/0,7 lub 102/5) do otrzymania około 98 g kwasu 2-oktenowego (I). 95 g (I) w 300 ml eteru; schłodzić do -5°C i powoli dodać roztwór nadmiaru diazometanu w eterze suszonym nad KOH i pozostawić do przereagowania na około godzinę. Odstawić na dwanaście godzin, odparować w próżni i oddestylować (91/17), otrzymując około 94 g klarownego 2-oktanianu metylu (II). Do 16,3 g Na w 210 ml etanolu dodać 93 g acetylooctanu etylu (etylo-3-okso-butanianu), podgrzać do wrzenia i dodać kroplami 92 g (II) w ciągu 20 minut. Przefiltrować, przemyć etanolem i rozpuścić osad w 800 ml wody. Schłodzić do 0 ° C i powoli dodać 80 ml lodowato zimnego stężonego HCl do osadu. Przefiltrować, przemyć wodą i ligroiną, aby otrzymać około 108 g 6-karbetoksy-4,5-dihydro-oliwetolu (III) (rekrystalizować z eteru naftowego). Do 104 g (III) w 260 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze pokojowej, dobrze mieszając, dodawać kroplami przez godzinę 69 ml bromu. Ogrzewać cztery do pięciu godzin w temperaturze 60o C, ostudzić, dodać 300 ml wody i odstawić na dwanaście godzin. Oddzieli się olej, który wytrąci się podczas mieszania i pocierania. Przefiltrować, przemyć wodą do uzyskania bezbarwnego osadu (rekrystalizować z ligroiny, rekrystalizować z lodowatego kwasu octowego i wytrącić za pomocą wody), aby otrzymać około 86 g 6-karbetoksy-2,4-dibromo-oliwetolu (IV). 0,035 g katalizatora palladowo-węglowego w 25 ml butelce do uwodorniania. Nasycić H2 (ciśnienie - 2,8 Kg/cm2) i dodać 0,33 g (IV) w 5 ml lodowatego kwasu octowego, który zajmuje 39,5 cm3 H2 pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 1 1/2 godziny w temperaturze 60-70°C. Przefiltrować i zakwasić w temperaturze 0°C lodowatym 6N HCl. Ekstrahować eterem i wysuszyć, odparować w próżni. Rekrystalizować olej z ligroiny, a następnie z lodowatego kwasu octowego przez dodanie wody, aby otrzymać około 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) można również uwodornić w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym nad 1/2 g katalizatora palladowo-węglowego, rozpuszczając 70 g w 500 ml 1 N NaOH. Ogrzewać 35 g (V) z 45 g NaOH w 170 ml wody przez dwie godziny lub do momentu, gdy przestanie wydzielać się CO2. Schłodzić, zakwasić 6N HCl i gotować 3 minuty. Wyekstrahować olej za pomocą eteru i wysuszyć, odparować eter w próżni (można destylować na kolumnie Vigreux 123/0.01, łaźnia olejowa 160o C) i pozostawić olej w lodówce do uzyskania krystalicznej postaci, aby uzyskać około 21 g olivetolu.
Olivetol
Przygotować kwas 3,5-dimetoksybenzoesowy, jak opisano w innym miejscu, i do roztworu 18,2 g w 250 ml suchego tetrahydrofuranu pod N2 dodać 1 g 85% LiH, mieszać przez 14 godzin, a następnie odparowywać przez pół godziny. Dodać roztwór około 1,3 M butylolitu w eterze, mieszając i chłodząc lodem, aż mieszanina reakcyjna da pozytywny wynik testu Gilmana. Następnie dodać 500 ml lodowatej wody, ekstrahować eterem i wysuszyć, odparować w próżni fazę organiczną, aby otrzymać żółty olej, który rozpuszcza się w takiej samej ilości absolutnego etanolu; pozostawić w lodówce na dwanaście godzin do wytrącenia. Przefiltrować i odparować w próżni etanol do połowy objętości, aby uzyskać więcej osadu, w sumie 18 g 1-(3,5-dimetoksyfenylo)-1 pentanonu (I). 5,64 g (I) w 200 ml metanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na węglu i uwodornić w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez dwie do trzech godzin (lub użyć innej metody redukcji, jak opisano tutaj). Przefiltrować i odparować w próżni, aby otrzymać eter dimetylowy olivetolu (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (gęstość 1,7, odbarwiony czerwonym fosforem) i mieszać trzy godziny w temperaturze 115-125 ° C pod N. Wysuszyć, odparować w próżni lub wlać do 100 ml lodowatej wody i ekstrahować chlorkiem metylenu; przemyć chlorek metylenu wodą i wysuszyć, odparować w próżni (można destylować 160-170/3-4), aby otrzymać 3,5 g olivetolu.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metoda I
Metoda ta daje około 50% wydajność dla THC i około 90% dla analogu 1',1'- dimetylopentylu. Olivetol 4,74 g (lub równomolowa ilość analogu), 4,03 g (+) cis lub trans p-metadienu (2,8)-ol-1 (można użyć związku racemicznego, ale wydajność będzie o połowę mniejsza), 0,8 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml benzenu; wrzenia przez dwie godziny (lub użyć 0,004 mola kwasu trifluorooctowego i wrzenia przez pięć godzin). Schłodzić, dodać eter, przemyć NaHCO3 i wysuszyć, odparować w próżni, aby uzyskać około 9 g mieszaniny (chromatograf na 350 g żelu krzemionkowego benzen eluuje THC; benzen:eter 98:2 eluuje nieaktywny produkt; następnie benzen:eter 1:1 eluuje nieprzereagowany olivetol; odparować w próżni, aby odzyskać olivetol).
Metoda 2
Rozpuścić olivetol lub analog i p-menthadienol lub p-metatriene (1,5,8) w 8 ml ciekłego SO2 w bombie i poddać fuzji przez 70 godzin w temperaturze pokojowej. Postępować jak wyżej, aby uzyskać około 20% wydajność. L (-)-delta-1(6)- THC. Przekształcić (-) alfa-pinen w (-) werbenol. Dodać 1M(-) werbenolu (racemiczny werbenol da połowę wydajności), 1M olivetolu lub analogu z chlorkiem metylenu jako rozpuszczalnikiem. Dodać eter BF3 i odstawić w temperaturze pokojowej na pół godziny, aby uzyskać około 35% wydajność po odparowaniu w próżni lub oczyszczeniu jak wyżej w celu odzyskania nieprzereagowanego olivetolu. Rozpuszczalnik i katalizator użyte w metodzie 1 powyżej prawdopodobnie również zadziałają. Można użyć werbenolu cis lub trans. W artykule JCS dodano 1 g eteru BF3 do roztworu 1 g olivetolu i 1,1 g werbenolu w 200 ml chlorku metylenu i pozostawiono na dwie godziny w temperaturze pokojowej. JACS 94,6164(1972) zaleca dwie godziny w temperaturze -10°C, a następnie pół godziny w temperaturze pokojowej i użycie werbenolu cis zamiast trans (ten ostatni stopniowo rozkłada się w temperaturze pokojowej). Reakcję przeprowadza się również pod azotem, stosując dwa razy więcej werbenolu niż olivetolu, 0,85 ml eteratu BF3 i 85 ml chlorku metylenu/g werbenolu (oba świeżo oddestylowane nad wodorkiem wapnia), aby uzyskać ok. 50% wydajność. 50% wydajność. Patrz również JACS 94,6159(1972) dla zastosowania cytralu i Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) dla użycia p-TSA. W syntezie THC z werbenolem, izomer cis jest korzystniejszy niż trans, ponieważ ten ostatni rozkłada się w temperaturze pokojowej. Pinen lub cawon dają aktywne THC.
Metoda 3
L(-)-delta-1 i delta-1(6) THC. 1M tlenku (+)-trans-2-carene (2-epoxycarene), 1M olivetolu lub analogu, 0.05 M kwasu p-toluenosulfonowego w 10L benzenu; refluks przez dwie godziny i odparowanie w próżni (lub można oddzielić nieprzereagowany olivetol jak powyżej), aby uzyskać około 30% wydajność THC. Olivetol można również oddzielić w sposób opisany poniżej. Synteza 2-epoksykarenu (tlenku delta-4-karenu) z delta-4-karenu (przygotowanie podane później) - patrz przygotowanie p-metadienolu (Metoda 2). Tlenek 3-karenu daje 20% wydajność delta-1(6) THC.
Metody otrzymywania racemicznego THC
Delta-3 THC
1M pulegonu, 1M olivetolu lub analogu, 0,3 M POCl3, cztery godziny w temperaturze wrzenia w 1 L benzenu i odparować w próżni lub wlać do nadmiaru nasyconego NaHCO3 i ekstrahować rozcieńczonym NaOH w celu odzyskania nieprzereagowanego olivetolu. Wysuszyć i odparować próżniowo warstwę benzenu, aby otrzymać THC.
Delta-1(6) THC z kannabidiolu
Refluks 1 g kannabidiolu, 60 mg kwasu p-toluenosulfonowego (lub 0,003 M kwasu trifluorooctowego) w 50 ml benzenu przez 1 1/2 godziny. Odparować w próżni, aby uzyskać około 0,7 g THC. Alternatywnie, dodaj 1,8 g kannabidiolu do 100 ml 0,005 N HCl i utrzymuj w temperaturze wrzenia przez cztery godziny. Postępuj jak powyżej, aby uzyskać około 0,5 g THC.
Azotowe analogi delta-3 THC
5,4 g olivetolu lub 0,03M analogu, 5,8 g chlorowodorku 4-karbethoxy-N-benzyl-3- piperidone lub 0,03M analogu daje starą i niezdarną syntezę, a Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), część 3, rozdz. IX-XII (1962) zawiera informacje na temat pokrewnych związków) w 10 ml stężonego kwasu siarkowego. Stężony kwas siarkowy należy dodawać kroplami, z chłodzeniem. Dodać 3 ml POCl3 i mieszać w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Zneutralizować NaHCO3 do wytrącenia 2,3 g (I). Przefiltrować; przemyć osad NaHCO3 i rekrystalizować z acetonitrylu. Rozpuścić 4,3 g (I) w 30 ml anizolu i dodać 0,1 M metylu MgI w 50 ml anizolu. Mieszać 12 godzin i odparować w próżni lub zakwasić kwasem siarkowym, zobojętnić NaHCO3 i przefiltrować; przemyć, aby otrzymać 2,4 g N-benzylowego analogu THC. Odzyskać nieprzereagowany olivetol w zwykły sposób.
Analogi 5-aza podane w ref. JOC wydają się być aktywne, ale jako prekursora używają półproduktu pironu z niektórych szlaków syntezy THC.
Delta-1(6) THC
Ta droga syntezy pozwala na przejście od eteru dimetylowego alkilorezorcynolu bez użycia związku typu werbenolu lub cykloheksanonu.
Synteza aldehydu oliwetolowego
Do mieszanego roztworu fenylolitu (1,6 g bromobenzenu i 0,16 g Li) w 50 ml eteru dodać 0,01 M eteru dimetylowego olivetolu (lub analogu - sposób przygotowania patrz tutaj) w 5 ml eteru i utrzymywać wrzenia przez 4 godziny. Dodać 5 ml N-metyloformanilidu, refluksować 1 godzinę i przemyć 2x50 ml rozcieńczonego kwasu siarkowego, 50 ml wody, 25 ml nasyconego NaCl i wysuszyć, odparować w próżni eter (można rozpuścić w benzenie i przefiltrować przez 100 g tlenku glinu), aby uzyskać 60% wydajność aldehydu dimetyloliwetolowego (I) (rekrystalizować z eteru-pentanu). Można odzyskać nieprzereagowany materiał wyjściowy przez refluksowanie destylatu próżniowego przez 3 godziny z nadmiarem 10% HCl, usunięcie warstwy organicznej i ekstrakcję warstwy wodnej eterem: przemyć i wysuszyć, odparować w próżni połączone warstwy eterowe. Do kolby okrągłodennej o pojemności 200 ml z 3 szyjkami, wyposażonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną, wkraplacz i rurkę wlotową azotu, wprowadzić szybki strumień azotu i w strumieniu wypływającym z centralnej szyjki pociąć 1,5 g litu na ok. 70 kawałków i wrzucić do kolby zawierającej ok. 25 ml suchego eteru. Umieścić złączki na miejscu, zwolnić strumień azotu i dodać 1/2 roztworu 9,2 g chlorku n-butylu w 25 ml suchego eteru. Rozpocząć mieszanie i dodawać resztę chlorku n-butylu w tempie zapewniającym łagodny refluks. Kontynuować mieszanie i odparowywać przez 2 godziny, a następnie dodać 15 ml eteru dimetylowego olivetolu w 25 ml suchego eteru. Refluksować 2 godziny i dodawać kroplami roztwór 15 ml N-metyloformanilidu w 25 ml suchego eteru, mieszając z szybkością wystarczającą do uzyskania refluksu. Kontynuować mieszanie przez 1 godzinę, potraktować 3% kwasem siarkowym, a następnie wlać nadmiar tego kwasu. Usunąć górną warstwę i dwukrotnie ekstrahować warstwę wodną eterem. Przemyć połączone warstwy eteru rozcieńczonym wodnym NaHCO3 i wodą i wysuszyć, odparować w próżni eter (można destylować 148-52/0.3) do otrzymania 78% (I). JACS 65,361(1943). Mieszaninę 6,5 g (I) (lub analogu), 20 ml pirydyny, 1 ml piperydyny i 9 g kwasu malonowego ogrzewa się na łaźni parowej przez 1 godzinę. Dodać kolejny 1 g kwasu malonowego i ogrzewać kolejne 1/2 godziny. Refluksować 1/2 godziny i wlać do nadmiaru lodowatego 10% HCl, mieszając od czasu do czasu przez 2 godziny. Przefiltrować i wysuszyć, otrzymując 6 g kwasu 2,6-dimetoksy-4-n-amycynamonowego (II) (rekrystalizować z etanolu). 10 g (II), 40 ml 80% izoprenu i 40 ml suchego ksylenu lub toluenu ogrzewa się w autoklawie w temperaturze 185°C przez 15 godzin. Schłodzić, rozcieńczyć 160 ml eteru naftowego i wstrząsnąć 100 ml nasyconego aq. Na2CO3. Odstawić i oddzielić warstwę środkową. Przemyć warstwę środkową mieszaniną eteru naftowego i rozcieńczonego wodnego roztworu Na2CO3, ponownie oddzielić warstwę środkową i potraktować 75 ml 10% HCl i 75 ml eteru. Wstrząsnąć, oddzielić warstwę wodną i przemyć eter 3 razy wodą. Wysuszyć i odparować w próżni eter, a pozostałość rozpuścić w eterze naftowym. Ciało stałe, które oddziela się po około 10 minutach, jest niezmienione (II). Przefiltrować i pozostawić na noc w lodówce, a następnie wysuszyć i odparować w próżni, aby wytrącić około 7 g 1-metylo-5 (2,6-dimetoksy-4-n-amylofenylo)-1-cyklohekseno-4-COOH (III) (rekrystalizować z eteru naftowego). 1 g (III) w 5 ml suchego eteru dodaje się do 10 ml 3M MeMgI (z 0,21 g Mg i 1,2 g jodku metylu) w eterze, ogrzewa do 130 ° C w celu odparowania rozpuszczalnika i oleju utrzymywanego w temperaturze kąpieli 165 ° C przez 1/2 godziny. Schłodzić w suchej łaźni lodowo-acetonowej i ostrożnie dodać mieszaninę chlorku amonu i wody lodowej, aby rozłożyć nadmiar odczynnika Grignarda. Zakwasić rozcieńczonym HCl i ekstrahować eterem. Przemyć NaCl, rozcieńczonym K2CO3, NaCl i wysuszyć, odparować w próżni w celu otrzymania pochodnej dimetylowej (IV). Refluks (IV) w 25 ml benzenu z 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego przez 1 godzinę z pułapką Dean-Stark i wysuszyć, odparować w próżni (lub najpierw przemyć NaHCO3, NaCl), aby otrzymać THC lub analog. Hydroliza benzopironów (synteza patrz tutaj) wytworzy związki typu (III), które będą działać w tej syntezie. Hydroliza przebiega w następujący sposób (JCS 926(1927)): Dodać 10 g benzopironu do 20 g 30% NaOH, schłodzić i wytrząsać 1 godzinę z 19 ml siarczanu metylu. Wyekstrahować olej eterem i wysuszyć, odparować w próżni, aby otrzymać ester. Zakwasić wodny roztwór i przefiltrować, przemyć, rozpuścić ppt. w węglanie sodu i zakwasić, przefiltrować, aby otrzymać wolny kwas. Zarówno kwas, jak i ester będą działać w tej syntezie.
Analogi delta-3 THC
11,6 g 5-(1,2-dimetylo))-heptylo rezorcynolu lub równoważna ilość olivetolu lub innego analogu, 9,2 g 2-karbethoxy-5-methyl cyclohexanone (4-karbethoxy- 1-methyl-3-cyclohexanone), 5 g POCl3, 70 ml suchego benzenu (chronić przed wilgocią za pomocą probówki z CaCl2). Gotować 5 minut (ewolucja HCl) i pozostawić w temperaturze pokojowej na 20 godzin. Wlać do 10% NaHCO3, oddzielić warstwę benzenu i przemyć 3x50 ml 10% NaHCO3. Wysuszyć i odparować w próżni benzen i rekrystalizować z 50 ml octanu etylu otrzymując 6,6 g pironu (I). 4,5 g (I), 150 ml benzenu; dodać kroplami do roztworu przygotowanego z 7,8 g Mg, 18 ml jodku metylu i 90 ml eteru. Refluksować 20 godzin i dodać 45 ml nasyconego NH4Cl. Oddzielić warstwę organiczną i ekstrahować fazę wodną benzenem. Połączyć warstwę organiczną z benzenem i wysuszyć, odparować w próżni, aby otrzymać analog THC.
Analogi delta-3 THC z rezorcynolu
22 g rezorcynolu, 36 g 4-karbetoksy-1-metylo-3-cykloheksanonu, 20 g kwasu polifosforowego; podgrzać do 105 ° C, a gdy zachodząca reakcja egzotermiczna ustąpi, podgrzewać w 140 ° C przez pół godziny. Wylać na lodowatą wodę; przefiltrować; przemyć wodą i rekrystalizować w etanolu, otrzymując 34 g pironu (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproilu-Cl lub analogu (przygotowanie patrz wyżej, strona 84); ogrzewać na łaźni olejowej (można użyć oleju mineralnego) w temperaturze 120°C, aż reakcja egzotermiczna ustąpi (wydzielanie HCl). Schłodzić i wlać do etanolu. Przefiltrować, aby otrzymać 8 g osadu (II). 3,2 g (II), 4,4 g suchego AlCl3; ogrzewać na łaźni olejowej w 170°C przez godzinę. Schłodzić i dodać HCl; przefiltrować i rozpuścić osad w 7 ml 2N NaOH. Przefiltrować i zakwasić HCl, aby wytrącić 1,4 g (III) (rekrystalizować w etanolu). Przetestować pod kątem aktywności. Użyj benzoilu-Cl lub bezwodnika benzoesowego do estryfikacji grupy OH (może to nie być konieczne), metylu MgBr lub metylu MgI do metylowania grupy ketonowej i kwasu siarkowego do odwodnienia i uwodornienia, jak opisano w innym miejscu, aby uzyskać analog THC. Ponieważ otrzymany analog THC ma łańcuch boczny w pozycji 6', może nie być aktywny. W artykule tym podano również syntezę analogów THC z łańcuchem bocznym w pozycji 4', ale ich aktywność u człowieka jest nieznana. Verbenol itp. powinien działać w tej syntezie, eliminując w ten sposób potrzebę etapu metylacji.
Delta-1(6) THC
1 M olivetolu lub analogu, 1 M cytralu w 10% eterze BF3 w benzenie przez około osiem godzin w temperaturze 5-10°C. Wyekstrahować nieprzereagowany olivetol rozcieńczonym NaOH i odparować w próżni eter, aby uzyskać około 20% wydajności trans THC i 20% cis THC, który można przekształcić w aktywny izomer trans w reakcji z BBr3 w chlorku metylenu w temperaturze -20°C przez 1 1/2 godziny. Alternatywnie, reakcję można przeprowadzić w 1% eterze BF3 w chlorku metylenu, aby uzyskać 20% Delta-1 THC.
Analogi Delta-3 THC
7,6 g 5-n-heptylorezorcynolu lub analogu w ilości równomolowej, 6,6 g (0,037 M) 4-karbetoksy-1-metylo-3-cykloheksanonu lub analogu, 5,8 g POCl3 w 60 ml benzenu. Refluksować 5 godzin, schłodzić i wlać do NaHCO3, aby otrzymać około 6 g analogu THC i 1 g więcej przez zatężenie roztworu macierzystego, lub postępować zgodnie z opisem w innym miejscu w celu odzyskania nieprzereagowanego rezorcynolu. 3-karbetoksy-1-metylo-2 lub 4-cykloheksanon, 2-karbetoksy-cykloheksanon itp. prawdopodobnie również dadzą aktywne analogi THC.
Analogi delta-3 THC
1,75 g kwasu 2-Br-4-metylo-benzoesowego, 1,5 g olivetolu lub analogu, 10 ml 1N Na OH i podgrzać do wrzenia; dodać 0,5 ml CuSO4. Przefiltrować; przemyć etanolem i rekrystalizować z etanolu w celu otrzymania (I). 10 g (I) w 150 ml benzenu; dodać do metylo-MgI przygotowanego z 47,5 g jodku metylu, 8 g Mg, 120 ml eteru. Piętnaście godzin chłodnicy zwrotnej, ostudzić i wylać na lód. Dodać nasycony NH4Cl i oddzielić eter. Przemyć dwa razy wodą, wysuszyć i odparować w próżni eter, aby otrzymać THC.
Prekursory do syntezy THC
(-)Werbenol
Racemiczny alfa-pinen da racemiczny werbenol, który da o połowę mniejszą wydajność (-)werbenolu.
27 g (-)alfa-pinenu w 500 ml suchego benzenu; podgrzać i utrzymywać temperaturę 60-65°C przez cały czas. Dodawać mieszając przez 20 minut 84 g suchego (suchego nad P2O5) tetraoctanu ołowiu. Mieszać przez pół godziny; ostudzić, przefiltrować i dodać filtrat do wody. Przefiltrować i odparować w próżni warstwę benzenu (można destylować 96-7/9), aby otrzymać 21,2 g cis-2-acetoksy-pin-3-enu(I). 5 g (I) w 25 ml lodowatego kwasu octowego; utrzymywać w temperaturze 20°C przez pół godziny, dodać wodę i ekstrahować eterem. Przemyć ekstrakt wodnym Na2CO3 i odparować w próżni eter (można destylować 97-8/9), aby otrzymać 4,3 g octanu trans werbenylu (II). Hydrolizować (II) za pomocą NaOH, aby otrzymać (-) cis i trans werbenol.
Związki I-III mogą być w stanie dawać aktywne analogi THC, jeśli zostaną użyte zamiast olivetolu do syntezy.
45 g 1-(3,5-dimetoksyfenylo)-1-heksanonu (I) lub analogu (przygotowanie patrz poniższe metody) w 400 ml eteru i 0,3 M metylo-MgI w 150 ml eteru reaguje dając 49 g 2-(3,5-dimetoksyfenylo)-2-heptanolu (II). Ogrzewać 49 g (II) z 1 ml 20% kwasu siarkowego do 105-125 ° C / 30 mm przez 1 1/2 godziny, aby otrzymać 34 g związku 2-heptenowego (III). 33 g (III) w 100 ml etanolu, 6 g Raney- Ni, 1500 PSI wodoru, 150°C, aby otrzymać 26 g 2-heptanu (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% jodku wodoru; dodać 156 ml bezwodnika octowego i ogrzewać w 155o C przez dwie godziny, aby otrzymać 22 g rezorcynolu.
Olivetol
Zredukować kwas 3,5-dimetoksybenzoesowy wodorkiem litowo-glinowym do alkoholu 3,5-dimetoksybenzylowego (I). Do 10,5 g (I) w 100 ml chlorku metylenu o temperaturze 0°C dodać 15 g PBr3; ogrzać do temperatury pokojowej i mieszać przez godzinę. Dodać trochę lodowatej wody, a następnie więcej chlorku metylenu. Oddzielić, a następnie wysuszyć, odparować w próżni chlorek metylenu. Dodać eter naftowy, aby wytrącić około 11,5 g bromku benzylu (II). Do 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eteru w temperaturze 0ø C, dodać butyl (lub inny alkilo)-Li (16% w heksanie) i mieszać przez cztery godziny w temperaturze 0ø C. Dodać nasycony NH4Cl i ekstrahować eterem. Wysuszyć i odparować w próżni eter (można destylować 100/0,001), aby otrzymać około 4,5 g eteru dimetylowego olivetolu (III) lub analogu. Oddestylować wodę z mieszaniny 90 ml pirydyny, 100 ml stężonego HCl do temperatury 21°C. Schłodzić do 140°C i dodać 4,4 g (III); utrzymywać w temperaturze wrzenia przez dwie godziny pod N2. Schłodzić i wlać do wody. Ekstrahować eterem i przemyć NaHCO3. Doprowadzić do pH 7 i wysuszyć, odparować w próżni, otrzymując 3,8 g olivetolu, który można chromatografować na 200 g żelu krzemionkowego (eluować CHCl3) lub destylować (130/0,001) w celu oczyszczenia.
Olivetol
Rozpuścić 100 g kwasu malonowego w 360 g suchej pirydyny i ogrzewać w temperaturze 48-52°C przez 40 godzin z dodatkiem 100 g n-heksaldehydu (n-kapronaldehydu) lub homologu. Schłodzić w łaźni lodowej i dobrze mieszając dodać kroplami 150 ml lodowato zimnego stężonego kwasu siarkowego (utrzymywać temperaturę poniżej 5°C). Po dodaniu dodać wodę do rozpuszczenia osadu i dwukrotnie ekstrahować eterem. Wysuszyć, odparować w próżni eter i destylować (70/0,7 lub 102/5) do otrzymania około 98 g kwasu 2-oktenowego (I). 95 g (I) w 300 ml eteru; schłodzić do -5°C i powoli dodać roztwór nadmiaru diazometanu w eterze suszonym nad KOH i pozostawić do przereagowania na około godzinę. Odstawić na dwanaście godzin, odparować w próżni i oddestylować (91/17), otrzymując około 94 g klarownego 2-oktanianu metylu (II). Do 16,3 g Na w 210 ml etanolu dodać 93 g acetylooctanu etylu (etylo-3-okso-butanianu), podgrzać do wrzenia i dodać kroplami 92 g (II) w ciągu 20 minut. Przefiltrować, przemyć etanolem i rozpuścić osad w 800 ml wody. Schłodzić do 0 ° C i powoli dodać 80 ml lodowato zimnego stężonego HCl do osadu. Przefiltrować, przemyć wodą i ligroiną, aby otrzymać około 108 g 6-karbetoksy-4,5-dihydro-oliwetolu (III) (rekrystalizować z eteru naftowego). Do 104 g (III) w 260 ml lodowatego kwasu octowego w temperaturze pokojowej, dobrze mieszając, dodawać kroplami przez godzinę 69 ml bromu. Ogrzewać cztery do pięciu godzin w temperaturze 60o C, ostudzić, dodać 300 ml wody i odstawić na dwanaście godzin. Oddzieli się olej, który wytrąci się podczas mieszania i pocierania. Przefiltrować, przemyć wodą do uzyskania bezbarwnego osadu (rekrystalizować z ligroiny, rekrystalizować z lodowatego kwasu octowego i wytrącić za pomocą wody), aby otrzymać około 86 g 6-karbetoksy-2,4-dibromo-oliwetolu (IV). 0,035 g katalizatora palladowo-węglowego w 25 ml butelce do uwodorniania. Nasycić H2 (ciśnienie - 2,8 Kg/cm2) i dodać 0,33 g (IV) w 5 ml lodowatego kwasu octowego, który zajmuje 39,5 cm3 H2 pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 1 1/2 godziny w temperaturze 60-70°C. Przefiltrować i zakwasić w temperaturze 0°C lodowatym 6N HCl. Ekstrahować eterem i wysuszyć, odparować w próżni. Rekrystalizować olej z ligroiny, a następnie z lodowatego kwasu octowego przez dodanie wody, aby otrzymać około 0,2 g 6-karbethoxyolivetolu (V). (IV) można również uwodornić w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym nad 1/2 g katalizatora palladowo-węglowego, rozpuszczając 70 g w 500 ml 1 N NaOH. Ogrzewać 35 g (V) z 45 g NaOH w 170 ml wody przez dwie godziny lub do momentu, gdy przestanie wydzielać się CO2. Schłodzić, zakwasić 6N HCl i gotować 3 minuty. Wyekstrahować olej za pomocą eteru i wysuszyć, odparować eter w próżni (można destylować na kolumnie Vigreux 123/0.01, łaźnia olejowa 160o C) i pozostawić olej w lodówce do uzyskania krystalicznej postaci, aby uzyskać około 21 g olivetolu.
Olivetol
Przygotować kwas 3,5-dimetoksybenzoesowy, jak opisano w innym miejscu, i do roztworu 18,2 g w 250 ml suchego tetrahydrofuranu pod N2 dodać 1 g 85% LiH, mieszać przez 14 godzin, a następnie odparowywać przez pół godziny. Dodać roztwór około 1,3 M butylolitu w eterze, mieszając i chłodząc lodem, aż mieszanina reakcyjna da pozytywny wynik testu Gilmana. Następnie dodać 500 ml lodowatej wody, ekstrahować eterem i wysuszyć, odparować w próżni fazę organiczną, aby otrzymać żółty olej, który rozpuszcza się w takiej samej ilości absolutnego etanolu; pozostawić w lodówce na dwanaście godzin do wytrącenia. Przefiltrować i odparować w próżni etanol do połowy objętości, aby uzyskać więcej osadu, w sumie 18 g 1-(3,5-dimetoksyfenylo)-1 pentanonu (I). 5,64 g (I) w 200 ml metanolu; 0,66 g 20% Pd(OH)2 na węglu i uwodornić w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez dwie do trzech godzin (lub użyć innej metody redukcji, jak opisano tutaj). Przefiltrować i odparować w próżni, aby otrzymać eter dimetylowy olivetolu (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (gęstość 1,7, odbarwiony czerwonym fosforem) i mieszać trzy godziny w temperaturze 115-125 ° C pod N. Wysuszyć, odparować w próżni lub wlać do 100 ml lodowatej wody i ekstrahować chlorkiem metylenu; przemyć chlorek metylenu wodą i wysuszyć, odparować w próżni (można destylować 160-170/3-4), aby otrzymać 3,5 g olivetolu.