Synteza leku Prozac (fluoksetyna)

[G.Patton]

Wprowadzenie

Fluoksetyna to najlepiej sprzedający się środek farmaceutyczny stosowany w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) i innych schorzeń. Fluoksetyna (znana również jako Prozac, Adofen i Sarafem; N-metylo-3-fenylo-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propan-1-amina) należy do klasy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w grupie leków przeciwdepresyjnych. Ze względu na sukces i znaczenie tych leków, kilka grup było zainteresowanych ich przygotowaniem. Warto zauważyć, że fluoksetyna, mimo że jest związkiem chiralnym, jest sprzedawana jako racemiczna sól HCl. Jednak badania ujawniły dowody na różne właściwości farmakologiczne i farmakokinetyczne w zależności od enancjomeru fluoksetyny. Dowody te sugerują, że (S)-enancjomer fluoksetyny jest bardziej aktywny w hamowaniu serotoniny niż (R)-enancjomer. Dodatkowo, jeden z głównych metabolitów fluoksetyny, norfluoksetyna (demetylowana fluoksetyna), jest znacznie bardziej aktywna jako inhibitor. W niniejszym artykule opisujemy wydajną, katalityczną, asymetryczną syntezę fluoksetyny z kluczowymi etapami, które obejmują: (1) tworzenie iminy in situ, (2) katalizowany miedzią asymetryczny protokół β-borylacji, który wymaga specyficznej nieporęcznej aminy do blokowania funkcjonalności iminy i zapobiegania 1,2 addycji w porównaniu z 1,4 addycją układu Cu-Bpin, (3) sekwencyjną reakcję transeliminacji, (4) redukcję wiązania CvN i (5) protokół utleniania C-B. Co ciekawe, ponieważ asymetria jest indukowana w drugim etapie przy użyciu taniego chiralnego liganda (R/S)-dimetylo-BINAP [(R/S)-DM-BINAP], kolejnym kluczowym punktem jest przewaga asymetrycznej indukcji w kolejnych etapach syntezy w kierunku produktu docelowego.

Przedstawiono tutaj wydajną, katalityczną, asymetryczną drogę do (R)-Fluoksetyny (45% wydajność ogólna) poprzez asymetryczną β-borylację α, β-nienasyconych imin z udziałem miedzi. Chociaż strategia ta obejmuje sześć etapów, pierwsze pięć etapów przeprowadza się zgodnie ze strategią jednopotową, co znacznie upraszcza część instrumentalną. Co ważne, asymetryczna indukcja zapewniana przez CuCl, zmodyfikowany tanim chiralnym ligandem (R/S)-DM-BINAP L1/L2, jest wysoka i jest stała wzdłuż następującej transformacji w kierunku docelowych farmaceutyków.

Sprzęt i szkło.

• Kolba okrągłodenna w kształcie gruszki o pojemności 50 lub 100 ml.
• Probówka Schlenka 100 mL.
• Balon z azotem (wystarczy 5 l).
• Podgrzewanemieszadło magnetyczne.
• Statyw retortowy i zacisk do mocowania aparatury.
• Waga laboratoryjna (odpowiednia 0,01 - 100 g).
• Zestaw do chromatografii błyskowej (opcjonalnie).
• Pipeta Pasteura.
• Aspirator strumienia wody.
• Kolba Buchnera i lejek (lub mały filtr Schotta).
• Lejek konwencjonalny.
• Lejek ociekowy 50 ml.
• Wyparka obrotowa (opcjonalnie).
• Chłodnica zwrotna (mała).
• Lejek rozdzielający, 500 ml.
• Zlewki 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Szpatułka.

Odczynniki.

• Aldehyd cynamonowy (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhydryloamina 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Sito molekularne 3 Å-MS 5,0 g.
• [aby otrzymać racemiczną fluoksetynę] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [aby otrzymać (R)-Fluoksetynę] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) i B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 ml.
• Metyloamina (MeNH2) 8 ml, 16,0 mmol, 2 M roztwór THF.
• Borowodorek sodu (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Wodorotlenek sodu (NaOH) 2,4 ml, w/v 20%.
• Nadtlenek wodoru (H2O2) 1,1 ml, w/v 35%.
• Dimetyloacetamid (DMA) 2,8 ml.
• Wodorek sodu (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% w oleju mineralnym.
• 4-chlorobenzotrifluorek 354 μl, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Chlorek sodu.
• Siarczan magnezu MgSO4.
• DCM i Et3N (opcjonalnie).

Temperatura wrzenia: 395,1±42,0 przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 158,4-158,9 °C;
Masa cząsteczkowa: 309,33 g/mol;
Gęstość: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 54910-89-3.

Procedura

Synteza 3-(metyloamino)-1-fenylopropano-1-olu (9a)
1. Benzhydryloaminę (0,86 mL, 5,00 mmol) i aldehyd cynamonowy (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) dodano do mieszającego się roztworu THF (20 mL) i suszonego w piecu 3 Å-MS (5,0 g) (sito molekularne) przez 6 h, aby utworzyć α, β-nienasyconą iminę (2) in situ w 50 lub 100 ml kolbie okrągłodennej w kształcie gruszki.

2. Po 6 h, porcję roztworu zawierającą iminę (2) utworzoną in situ (16,0 ml, 4,00 mmol) przeniesiono do probówki Schlenka (pod argonem lub azotem) zawierającej [w celu otrzymania racemicznej fluoksetyny] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) lub [aby otrzymać (R)-Fluoksetynę] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) i B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Po 5 minutach do roztworu dodano MeOH (400 μl, 10,0 mmol) i reakcję mieszano przez noc.

3. Metyloaminę (8 mL, 16,0 mmol, 2 M roztwór THF) dodano pod argonem (lub azotem) i otrzymany roztwór mieszano przez 1,5 h.

4. Dodano NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), a następnie kroplami dodano MeOH (8,0 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 h, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

5. Do powstałej pozostałości dodano THF (20 mL), a następnie NaOH (2,4 mL, w/v 20%) i H2O2 (1,1 mL, w/v 35%), a roztwór ogrzewano do wrzenia przez 1 h.

Po schłodzeniu otrzymany roztwór podzielono między EtOAc i solankę. Warstwę wodną ekstrahowano dalej EtOAc (3×). Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po filtracji fazę organiczną usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt.

Oczyszczanie za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) dało czysty produkt w postaci bezbarwnego oleju, który po odstaniu utworzył bezbarwne ciało stałe [356 mg, 54% przy użyciu PPh3 i 402 mg, 61% przy użyciu (R)-DM-BINAP].

Synteza fluoksetyny, N-metylo-3-fenylo-3-[4-(trifluorometylo)fenoksy]propan-1-aminy (1)
6. 3-(metyloamino)-1-fenylo-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) rozpuszczono w suchym dimetyloacetamidzie (2,8 ml) i przeniesiono do suszonej w piecu rurki Schlenka i przedmuchano argonem (lub azotem). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60% w oleju mineralnym) przeniesiono bezpośrednio do roztworu i ogrzewano (70 °C) pod argonem lub azotem przez 30-40 minut lub do ustania wydzielania wodoru. Dodawano 4-chlorobenzotrifluorek (354 μl, 2,4 mmol) pod argonem lub azotem, a powstały roztwór ogrzewano (100 °C) przez 3 godziny.

Po schłodzeniu roztwór rozdzielono między toluen i H2O i przemyto (3× H2O). Fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po filtracji fazę organiczną usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surowy produkt. Oczyszczanie za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) dało czysty produkt w postaci żółtego oleju (7), (458 mg, 74%).