Wprowadzenie
Istnieją trzy dość bezpośrednie metody syntezy P***** i jego pochodnych: te wykorzystujące półprodukt nitrylowy (schematI), te wykorzystujące półprodukt enaminowy (schemat II). Wybór metody zależy od tego, który konkretny analog jest pożądany, a także od tego, jakie odczynniki są dostępne. Istnieją również inne obiecujące drogi otrzymywania analogów P*****, które pojawiły się w literaturze, ale nie cieszyły się tak dużym zainteresowaniem tajnych chemików. Droga III daje 1-fenylo-1-cykloheksyloaminę (PCA), która sama w sobie jest aktywnym lekiem i może być również stosowana jako półprodukt w syntezie P***** i innych silniejszych analogów. Schemat III zakłada wykorzystanie 1-fenylo-1-cykloheksanolu (PCOH) jako związku pośredniego. W schemacie III, PCOH jest poddawany reakcji z NaCN i H2SO4, dając N-formyl PCA (reakcja Rittera), który może być następnie hydrolizowany do PCA za pomocą kwasu lub zasady. PCOH stosowany w tych reakcjach może być przygotowany z cykloheksanonu i bromku fenylomagnezowego lub fenylolitu lub otrzymany komercyjnie. Prawdopodobnie najbardziej obiecującą alternatywną metodę syntezy przedstawiono na schemacie IV. W metodzie tej N-benzoilopiperydyna jest poddawana reakcji z litową lub magnezową pochodną 1,5-dibromopentanu w celu otrzymania P***** w jednym etapie.
Temperatura wrzenia: 340 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 233-235 °C (sól chlorowodorkowa);
Masa cząsteczkowa: 279,85 g/mol;
Gęstość: 1,013 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 956-90-1.
Temperatura wrzenia: 340 °C przy 760 mm Hg;
Temperatura topnienia: 233-235 °C (sól chlorowodorkowa);
Masa cząsteczkowa: 279,85 g/mol;
Gęstość: 1,013 g/ml (20 °C);
Numer CAS: 956-90-1.
Schemat I. Synteza PCC
Najczęściej stosowana metoda produkcji P***** w tajnych laboratoriach opiera się na reakcji Bruylantów, czyli wyparciu alfa-amino nitrylu przez odczynnik metaloorganiczny. Ogólny zarys tej reakcji pokazano na schemacie I. Istnieją dwa etapy: przygotowanie półproduktu nitrylowego (PCC) i reakcja tego półproduktu z odczynnikiem Grignarda. Półprodukt PCC może być syntetyzowany na kilka sposobów, z których dwa zostały tutaj zilustrowane. Typowa tajna operacja wsadowa może być prowadzona w skali od 3 do 5 molowej i jest zwykle ograniczona ilością piperydyny, która ma być użyta (zwykle maksymalnie 500 g). Ta metoda charakteryzuje się ogólną wydajnością na poziomie ~60%, oceną trudności 2 na 10 i oceną zagrożenia 4 na 10.
Metoda 1:
Pierwsza metoda obejmuje reakcję cykloheksanonu z solą chlorowodorkową piperydyny i wodnym NaCN lub KCN (ref. 11). Jest to najbardziej bezpośrednia metoda i najczęściej stosowana w tajnych laboratoriach. Chociaż nie zostało to zgłoszone, wydaje się, że istnieje pewne niebezpieczeństwo wytworzenia śmiertelnego gazu HCN podczas wykonywania tej procedury. Aby zmniejszyć to niebezpieczeństwo, reakcja powinna być przeprowadzana przy bardzo dobrej wentylacji, a ilość kwasu dokładnie regulowana, tak aby roztwór znajdował się w odpowiednim zakresie pH. Jeśli roztwór stanie się zbyt kwaśny, niebezpieczeństwo wydzielania się HCN wzrośnie. Po odstawieniu roztworu na noc, PCC zazwyczaj krystalizuje w pięknych lodowych formach. Jeśli PCC nie krystalizuje po nocy, powszechną procedurą w tajnych laboratoriach jest ekstrakcja roztworu białą benzyną (paliwo Colemana) lub benzenem i wysuszenie roztworu przez dodanie bezwodnej soli, takiej jak siarczan magnezu, chlorek wapnia lub węglan potasu. Ten roztwór PCC w rozpuszczalniku może być teraz użyty bezpośrednio w następnym kroku do dodania do bromku fenylomagnezowego.
Procedura
Piperydyna, 85 g (99 mL, 1 mol) jest ostrożnie mieszana z 84 ml konk. HCl i 200 g wody z lodem, a pH jest regulowane do 3-4. Do tego roztworu dodaje się 98 g (104 mL, 1 mol) cykloheksanonu, a następnie 68 g (1,0 mol) KCN w 150 mL H2O (lub 116 mL 40% wodnego NaCN) bez zewnętrznego chłodzenia, ale z wydajnym mieszaniem. Po 2 godzinach roztwór pozostawia się na noc, krystaliczny osad zbiera się, przemywa zimną wodą i suszy. Wydajność PCC wystarczająco czystego do następnego etapu wynosi 169-182 g (88-95%) mp 63-68 °C.
Metoda 1:
Pierwsza metoda obejmuje reakcję cykloheksanonu z solą chlorowodorkową piperydyny i wodnym NaCN lub KCN (ref. 11). Jest to najbardziej bezpośrednia metoda i najczęściej stosowana w tajnych laboratoriach. Chociaż nie zostało to zgłoszone, wydaje się, że istnieje pewne niebezpieczeństwo wytworzenia śmiertelnego gazu HCN podczas wykonywania tej procedury. Aby zmniejszyć to niebezpieczeństwo, reakcja powinna być przeprowadzana przy bardzo dobrej wentylacji, a ilość kwasu dokładnie regulowana, tak aby roztwór znajdował się w odpowiednim zakresie pH. Jeśli roztwór stanie się zbyt kwaśny, niebezpieczeństwo wydzielania się HCN wzrośnie. Po odstawieniu roztworu na noc, PCC zazwyczaj krystalizuje w pięknych lodowych formach. Jeśli PCC nie krystalizuje po nocy, powszechną procedurą w tajnych laboratoriach jest ekstrakcja roztworu białą benzyną (paliwo Colemana) lub benzenem i wysuszenie roztworu przez dodanie bezwodnej soli, takiej jak siarczan magnezu, chlorek wapnia lub węglan potasu. Ten roztwór PCC w rozpuszczalniku może być teraz użyty bezpośrednio w następnym kroku do dodania do bromku fenylomagnezowego.
Procedura
Piperydyna, 85 g (99 mL, 1 mol) jest ostrożnie mieszana z 84 ml konk. HCl i 200 g wody z lodem, a pH jest regulowane do 3-4. Do tego roztworu dodaje się 98 g (104 mL, 1 mol) cykloheksanonu, a następnie 68 g (1,0 mol) KCN w 150 mL H2O (lub 116 mL 40% wodnego NaCN) bez zewnętrznego chłodzenia, ale z wydajnym mieszaniem. Po 2 godzinach roztwór pozostawia się na noc, krystaliczny osad zbiera się, przemywa zimną wodą i suszy. Wydajność PCC wystarczająco czystego do następnego etapu wynosi 169-182 g (88-95%) mp 63-68 °C.
Druga metoda syntezy PCC polega na dodaniu cykloheksanonu do wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu (NaHSO3), z wytworzeniem adduktu wodorosiarczynu. Dodanie KCN lub NaCN powoduje utworzenie PCC. Metoda ta jest bardzo prosta i pozwala uniknąć wydzielania HCN.
Procedura
12,6 g wodorosiarczynu sodu rozpuszcza się w 42 ml H2O. Dodaje się 10,6 g cykloheksanonu, energicznie mieszając. Addukt wodorosiarczynu tworzy się natychmiast w postaci gęstej białej zawiesiny. Następnie zawiesinę chłodzi się w łaźni lodowej i dodaje roztwór 7,86 g KCN i 9,48 g piperydyny. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, a następnie schłodzeniu w łaźni lodowej, PCC krystalizuje. Produkt jest następnie odfiltrowywany, przemywany wodą i suszony (w próżni w temperaturze 30°C, jeśli to możliwe) w celu otrzymania 10,9 g (86,6%) materiału, mp 70-71,5°C, bp 118°C (2,5 mm Hg). Destylacja nie jest zalecana ani konieczna. Jeśli PCC nie krystalizuje, można go ekstrahować rozpuszczalnikiem i wysuszyć, jak powyżej.
Procedura
12,6 g wodorosiarczynu sodu rozpuszcza się w 42 ml H2O. Dodaje się 10,6 g cykloheksanonu, energicznie mieszając. Addukt wodorosiarczynu tworzy się natychmiast w postaci gęstej białej zawiesiny. Następnie zawiesinę chłodzi się w łaźni lodowej i dodaje roztwór 7,86 g KCN i 9,48 g piperydyny. Po całonocnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, a następnie schłodzeniu w łaźni lodowej, PCC krystalizuje. Produkt jest następnie odfiltrowywany, przemywany wodą i suszony (w próżni w temperaturze 30°C, jeśli to możliwe) w celu otrzymania 10,9 g (86,6%) materiału, mp 70-71,5°C, bp 118°C (2,5 mm Hg). Destylacja nie jest zalecana ani konieczna. Jeśli PCC nie krystalizuje, można go ekstrahować rozpuszczalnikiem i wysuszyć, jak powyżej.
1-fenylocykloheksylopiperydyna (P*****) metodą nitrylową
ProceduraRoztwór 39 g (0,203 mola) PCC przygotowuje się w stosunku 50:50 eter:benzen lub lepszych rozpuszczalnikach, takich jak THF, heksan/eter lub toluen/eter. Dodaje się go powoli do bromku fenylomagnezowego przygotowanego z 79 g (57 ml, 0,53 mola) bromobenzenu i 12,3 g (0,505 mola) toczenia Mg w 200 ml suchego eteru. Mieszaninę ogrzewa się i miesza przez 3 godziny, a następnie chłodzi. Po schłodzeniu powoli dodaje się 175 ml (0,7 równoważnika) 4 N wodnego HBr, a następnie chłodzi przez noc w lodówce. Wytrącony bromowodorek P***** odfiltrowuje się, suszy na powietrzu i rozpuszcza w minimalnej ilości gorącego etanolu. Gorący roztwór jest bazowany etanolowym NaOH, który osadza ciężki żółty olej, który szybko krystalizuje. Po schłodzeniu kryształy zasady P***** z niewielkimi ilościami substancji nieorganicznych są odfiltrowywane, suszone i rozpuszczane w benzenie (lub toluenie). Jedna trzecia benzenu jest destylowana w celu usunięcia wody z roztworu poprzez suszenie azeotropowe. Po schłodzeniu roztworu rozcieńcza się go 2 objętościami suchego eteru. Po nasyceniu suchym HCl powstaje chlorowodorek P*****, który jest odfiltrowywany, dając około 40 g (70%), mp 243-244 °C.
Właściwości fizyczne analogu pirolidyny (P*****y) przygotowanego tą metodą to bp 114-123 °C przy 0,14 mm Hg i mp. 44-45 °C po rekrystalizacji z i*****ktanu. Mp soli chlorowodorkowej wynosi 235-237 °C.
Właściwości fizyczne analogu pirolidyny (P*****y) przygotowanego tą metodą to bp 114-123 °C przy 0,14 mm Hg i mp. 44-45 °C po rekrystalizacji z i*****ktanu. Mp soli chlorowodorkowej wynosi 235-237 °C.
Uwagi dotyczące reakcji.
Tworzenie odczynnika Grignarda: Reakcję najwygodniej jest przeprowadzić w kolbie dwuszyjnej, ale sprawdzi się też kolba z pojedynczą szyjką. Do uprzednio wysuszonej kolby okrągłodennej wprowadza się wióry magnezowe i mieszadło magnetyczne. Kolba jest następnie trzymana nad płomieniem gazowym i obracana, aż magnez będzie dość gorący. Spowoduje to usunięcie wody z jej powierzchni. Do kolby podłącza się skraplacz i rurkę suszącą, po czym kolbę pozostawia się do ostygnięcia. W drugiej kolbie bromobenzen (lub równomolową ilość chlorobenzenu) miesza się z THF lub eterem i wlewa do lejka addycyjnego. Do kolby dodaje się wystarczającą ilość rozpuszczalnika, aby przykryć wióry Mg. Około jedna czwarta roztworu bromobenzenu jest dodawana do kolby z mieszaniem, a woda chłodząca do skraplacza jest włączana. Jeśli reakcja nie rozpocznie się w ciągu 10 minut, podejmowane są kroki w celu jej zainicjowania (Uwaga 1). Początek reakcji można rozpoznać po obecności pęcherzyków, tworzeniu się szarawego osadu i rozpoczęciu refluksu rozpuszczalnika.
Gdy reakcja przebiega płynnie, eter/bromobenzen dodaje się powoli z szybkością wystarczającą do utrzymania refluksu bez zewnętrznego ogrzewania. Po dodaniu całości, kolba jest delikatnie ogrzewana pod chłodnicą zwrotną, aż prawie cały magnez zniknie.
Uwaga 1. Inicjacja reakcji Grignarda: Jeśli reakcja nie rozpocznie się w ciągu 10 minut, istnieje kilka sposobów na jej zainicjowanie. Ważne jest, aby nie dodawać więcej bromobenzenu przed rozpoczęciem reakcji. W przeciwnym razie reakcja może nagle się rozpocząć i gwałtownie wymknąć się spod kontroli. W takim przypadku należy mieć pod ręką naczynie wypełnione lodowatą wodą, aby schłodzić kolbę. Należy również zauważyć, że odczynnik może gwałtownie reagować z wodą po utworzeniu i może się zapalić. Jeśli kolba pęknie wewnątrz łaźni wodnej, skutki mogą być katastrofalne.
Różne techniki stosowane do zainicjowania reakcji.
Gdy reakcja przebiega płynnie, eter/bromobenzen dodaje się powoli z szybkością wystarczającą do utrzymania refluksu bez zewnętrznego ogrzewania. Po dodaniu całości, kolba jest delikatnie ogrzewana pod chłodnicą zwrotną, aż prawie cały magnez zniknie.
Uwaga 1. Inicjacja reakcji Grignarda: Jeśli reakcja nie rozpocznie się w ciągu 10 minut, istnieje kilka sposobów na jej zainicjowanie. Ważne jest, aby nie dodawać więcej bromobenzenu przed rozpoczęciem reakcji. W przeciwnym razie reakcja może nagle się rozpocząć i gwałtownie wymknąć się spod kontroli. W takim przypadku należy mieć pod ręką naczynie wypełnione lodowatą wodą, aby schłodzić kolbę. Należy również zauważyć, że odczynnik może gwałtownie reagować z wodą po utworzeniu i może się zapalić. Jeśli kolba pęknie wewnątrz łaźni wodnej, skutki mogą być katastrofalne.
Różne techniki stosowane do zainicjowania reakcji.
- Suchy szklany pręt jest wkładany do szyjki kolby i używany do zgniatania wiórów Mg o dno.
- Kilka gramów wiórów Mg dodaje się do suszonej płomieniem probówki, a następnie dodaje się po kilka ml eteru i bromobenzenu. Następnie do probówki wkłada się suchy szklany pręt, a część wiórków Mg miażdży się o jego dno. Ta reakcja na małą skalę powinna rozpocząć się niemal natychmiast. Po jej rozpoczęciu zawartość wlewa się do naczynia reakcyjnego.
- Mieszanie zostaje zatrzymane, do kolby dodawany jest DROBNY kryształ jodu, a reakcję pozostawia się do rozpoczęcia.
- Kolba jest delikatnie podgrzewana, aż rozpuszczalnik zacznie się ulatniać. Ciepło jest następnie usuwane, a kolba jest obserwowana pod kątem oznak reakcji.
Uwagi dotyczące reakcji PCC i odczynnika Grignarda:
Jeśli jako rozpuszczalnika używa się THF, PCC rozpuszcza się w nim w małej kolbie. Jeśli używany jest eter, do rozpuszczenia PCC niezbędny będzie współrozpuszczalnik. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są suchy heksan, toluen, benzen, benzyna ciężka lub benzyna biała (destylowana). Biała benzyna jest rozpuszczalnikiem powszechnie stosowanym w tajnych laboratoriach. Stosunek 1,25 mola odczynnika Grignarda do 1 mola PCC to minimum, które należy zastosować. Jeśli stosunek Grignarda można zwiększyć do 2 do 1, wówczas wydajność produktu końcowego może wynosić nawet 65% w oparciu o ilość użytej piperydyny.
Do kolby dodaje się wystarczającą ilość rozpuszczalnika, aby rozpuścić PCC, a następnie dodaje się około połowę eteru. Roztwór PCC jest następnie dodawany przez lejek addycyjny do reakcji powoli i mieszając. Po dodaniu całości do kolby doprowadza się ciepło, które utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez co najmniej 3 godziny. Należy zauważyć, że użycie litu fenylowego zamiast bromku fenylomagnezowego powoduje awarię poprzez addycję do nitrylu, a nie wypieranie. Jednakże, w obecności kwasu Lewisa, fenylolit wypiera grupę nitrylową i daje pożądany produkt. Pierwszorzędowe aminowe analogi PCC, takie jak N-etyloaminocykloheksanokarbonitryl, dadzą pożądane analogi P***** w reakcji z 3 molami fenylolitu.
Uwagi dotyczące wygaszania reakcji i izolowania końcowego związku.
Jeśli jako rozpuszczalnika używa się THF, PCC rozpuszcza się w nim w małej kolbie. Jeśli używany jest eter, do rozpuszczenia PCC niezbędny będzie współrozpuszczalnik. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są suchy heksan, toluen, benzen, benzyna ciężka lub benzyna biała (destylowana). Biała benzyna jest rozpuszczalnikiem powszechnie stosowanym w tajnych laboratoriach. Stosunek 1,25 mola odczynnika Grignarda do 1 mola PCC to minimum, które należy zastosować. Jeśli stosunek Grignarda można zwiększyć do 2 do 1, wówczas wydajność produktu końcowego może wynosić nawet 65% w oparciu o ilość użytej piperydyny.
Do kolby dodaje się wystarczającą ilość rozpuszczalnika, aby rozpuścić PCC, a następnie dodaje się około połowę eteru. Roztwór PCC jest następnie dodawany przez lejek addycyjny do reakcji powoli i mieszając. Po dodaniu całości do kolby doprowadza się ciepło, które utrzymuje się w temperaturze wrzenia przez co najmniej 3 godziny. Należy zauważyć, że użycie litu fenylowego zamiast bromku fenylomagnezowego powoduje awarię poprzez addycję do nitrylu, a nie wypieranie. Jednakże, w obecności kwasu Lewisa, fenylolit wypiera grupę nitrylową i daje pożądany produkt. Pierwszorzędowe aminowe analogi PCC, takie jak N-etyloaminocykloheksanokarbonitryl, dadzą pożądane analogi P***** w reakcji z 3 molami fenylolitu.
Uwagi dotyczące wygaszania reakcji i izolowania końcowego związku.
Metoda 1: Jest to najprostsza metoda i najczęściej stosowana w tajnych laboratoriach. Jedną z jej wad jest możliwość tworzenia się kłopotliwych emulsji z soli Mg wytrącających się przy zasadowym pH podczas ekstrakcji. Może to być szczególnie problematyczne, jeśli do rozpuszczenia PCC w reakcji użyto eteru/benzenu.
Kilkaset cm3 pokruszonego lodu umieszcza się w zlewce wraz z ~15 g chlorku amonu i 10 ml wodorotlenku amonu. Wodorotlenek amonu można pominąć, ale jest to korzystne. Zawartość kolby reakcyjnej powoli wylewa się na lód/NH4Cl, mieszając. Po zatrzymaniu bulgotania i stopieniu lodu, zlewkę wlewa się do lejka rozdzielającego wraz z 30 ml rozpuszczalnika, takiego jak heksany, toluen, chloroform, dichlorometan itp. W przypadku pierwszej ekstrakcji lejek jest delikatnie wstrząsany, co pomaga uniknąć tworzenia się emulsji. Warstwa wodna jest ekstrahowana rozpuszczalnikiem jeszcze dwa razy, a warstwy rozpuszczalnika są łączone. Połączone warstwy organiczne są następnie ekstrahowane 3 razy rozcieńczonym HCl. Warstwy kwaśne są zasadowane za pomocą NaOH, a produkt jest ekstrahowany rozpuszczalnikiem organicznym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się oleistą wolną zasadę P*****, która może krystalizować powoli, co może zająć od kilku dni do tygodni.
Jeśli pożądaną metodą podawania jest palenie, związek pozostawia się w postaci wolnej bazy. Jeśli związek ma być podawany donosowo, przez wstrzyknięcie lub doustnie, zasada jest krystalizowana jako sól HCl. W tym celu zasadę rozpuszcza się w eterze i wdmuchuje gazowy HCl. Sól HCl wytrąca się, przemywa eterem i pozostawia do wyschnięcia. Alternatywną, niskotechnologiczną i brudną metodą powszechnie stosowaną w tajnych laboratoriach jest dodanie obliczonej ilości stężonego HCl, a następnie odparowanie w celu uzyskania soli.
Metoda 2: Wodny HBr może być również użyty do hydrolizy mieszaniny reakcyjnej. Metoda ta została zilustrowana powyżej. Jej wyraźną zaletą jest możliwość oddzielenia nieprzereagowanego PCC. Pozwala również uniknąć kłopotliwych emulsji z wytrąconych soli magnezu podczas obróbki. Jednak może być mniej odpowiedni, jeśli THF został użyty jako rozpuszczalnik do reakcji Grignarda. W takim przypadku THF może rozpuścić część bromowodorku P***** i zmniejszyć wydajność. Ponadto, sól HBr P***** może być ekstrahowana z wygaszonej mieszaniny reakcyjnej za pomocą chloroformu.
Metoda 3: Produkt można również wyizolować po prostu przez dekantację rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, a następnie dodanie stężonego HCl w celu utworzenia soli HCl, a następnie oczyszczenie przez ekstrakcję kwasowo-zasadową. Metoda ta była stosowana w dużych tajnych laboratoriach P*****.
Prekursory
Główną przeszkodą w potajemnej syntezie P***** w USA jest nabycie piperydyny. Piperydyna jest uważnie obserwowaną substancją chemiczną i jest zazwyczaj pozyskiwana w drodze dywersji od producentów hurtowych. Ma niewielkie uzasadnione zastosowanie poza produkcją farmaceutyczną. Czysta butelka (tj. taka, która nie jest monitorowana ani identyfikowalna) może być sprzedawana na czarnym rynku nawet za 1000 USD za kg. Można go syntetyzować poprzez redukcję pirydyny, ale należy zauważyć, że sama pirydyna jest pod pewną obserwacją ze względu na jej zastosowanie w syntezie metamfetaminy. Można go również uzyskać poprzez hydrolizę piperyny, głównego składnika olejku z czarnego pieprzu, poprzez hydrolizę wodnym KOH lub cyklizację 1,5-diaminopentanu. Oczywiście konieczność stosowania piperydyny można wyeliminować poprzez syntezę analogu P*****, który nie zawiera pierścienia piperydynowego, takiego jak P*****y. Pierścień piperydynowy można również zbudować poprzez alkilowanie PCA 1,5-dibromopentanem, jak omówiono w Schemacie V.
Cykloheksanon. Chociaż cykloheksanon nie jest tak uważnie obserwowany jak piperydyna, wiadomo, że jest istotnym składnikiem do produkcji P*****. Jest powszechnie dostępny luzem w przemyśle żywicznym, gdzie jest stosowany jako rozpuszczalnik, a także jest używany w ogromnych ilościach w produkcji kilku polimerów. Może być również syntetyzowany na skalę laboratoryjną poprzez utlenianie cykloheksanolu.
Cykloheksanon. Chociaż cykloheksanon nie jest tak uważnie obserwowany jak piperydyna, wiadomo, że jest istotnym składnikiem do produkcji P*****. Jest powszechnie dostępny luzem w przemyśle żywicznym, gdzie jest stosowany jako rozpuszczalnik, a także jest używany w ogromnych ilościach w produkcji kilku polimerów. Może być również syntetyzowany na skalę laboratoryjną poprzez utlenianie cykloheksanolu.
Procedura: Ostrożnie dodać 20 ml stężonego kwasu siarkowego do 60 g pokruszonego lodu i dobrze wymieszać. Dodaj 20 g cykloheksanolu i umieść termometr w mieszaninie (temperatura powinna wynosić <30°C). Przygotować roztwór 21 g dwuwodnego dichromianu sodu w 10 ml wody. Dodaj około 1 ml tego roztworu do kolby reakcyjnej, energicznie mieszając. Dodawać resztę roztworu dichromianu stale mieszając w tempie utrzymującym temperaturę między 25 a 35°C. Po zakończeniu dodawania kontynuować mieszanie, aż temperatura spadnie o 1 lub 2 stopnie. Dodać około 1 g stałego kwasu szczawiowego, aby zniszczyć nadmiar dichromianu. Przemyć mieszaninę reakcyjną do kolby destylacyjnej o pojemności 500 ml za pomocą 100 ml wody, dodać wrzący kamień i szybko oddestylować produkt. Cykloheksanon będzie destylować jako mieszanina z wodą (azeotrop) w temperaturze około 95 C. Kontynuować destylację do uzyskania 60-100 ml destylatu. Dodaj około 15 g chlorku sodu do destylatu i wiruj, aż większość się rozpuści. Przenieść mieszaninę do rozdzielacza i odrzucić dolną warstwę wodną. Osuszyć górną warstwę 1-2 g węglanu potasu i zdekantować. Cykloheksanon będzie teraz miał wystarczającą czystość do użycia w syntezie P*****, ale jeśli pożądane jest dalsze oczyszczanie, można go ponownie destylować.
Schemat 2. Synteza P*****
Metoda ta jest rzadziej stosowana w syntezie podziemnej, ale ma tę zaletę, że nie obejmuje toksycznych związków cyjanku. Pierwszym etapem reakcji jest odwodnienie piperydyny i cykloheksanonu z utworzeniem enaminy. Dodanie bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego lub suchego HBr daje pośrednią sól imminową. Reakcja tej soli z bromkiem fenylomagnezowym daje P*****. Metoda ta ma największe zastosowanie do cyklicznych analogów amin drugorzędowych, takich jak piperydyna, pirolidyna lub morfolina, a nie do acyklicznych podstawników N, takich jak etyl lub dimetyl. Ta trasa ma ogólną wydajność ~70%, z oceną trudności 3 na 10 i oceną zagrożenia 2 na 10.
Procedura
Krok 1. Przygotowanie cykloheksenylopiperydyny: Roztwór 98 g (1,0 mola) cykloheksanonu, 100 g (1,17 mola) piperydyny i 2 g (0,0105 mola) kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml toluenu poddaje się refluksowi w warunkach destylacji azeotropowej do momentu zatrzymania wydzielania wody (około 13 h). Najlepszą metodą jest użycie pułapki wodnej Dean Stark lub Barrett, ale jeśli nie jest ona dostępna, można ją zaimprowizować za pomocą głowicy destylacyjnej, jak opisano w podręczniku praktycznej chemii organicznej Vogla.
W następnym etapie można użyć kwasu p-toluenosulfonowego lub suchego gazu HBr. Półprodukt cykloheksenylopiperydyna (enamina) z poprzedniego etapu najlepiej jest stosować w postaci surowej, ale można go destylować z odpowiednią próżnią.
Etap 2, metoda A. Zastosowanie kwasu p-toluenosulfonowego: 190 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml toluenu ogrzewa się pod pułapką Deana Starka, aż do usunięcia całej wody. Następnie dodaje się go do 165 g cykloheksenylo-piperydyny w 500 mL eteru z chłodzeniem lodem, aby utrzymać temperaturę na poziomie 0 st. Roztwór 1 mola bromku fenylomagnezowego przygotowuje się zgodnie ze schematem I ze 157 g bromobenzenu i 24 g toczenia Mg w 750 mL eteru. Dodaje się go do cykloheksenylopiperydyny, utrzymując temperaturę od 0 do 5°C. Mieszaninę miesza się przez kolejne 30 minut po zakończeniu dodawania kroplami.
Etap 2, metoda A. Zastosowanie kwasu p-toluenosulfonowego: 190 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml toluenu ogrzewa się pod pułapką Deana Starka, aż do usunięcia całej wody. Następnie dodaje się go do 165 g cykloheksenylo-piperydyny w 500 mL eteru z chłodzeniem lodem, aby utrzymać temperaturę na poziomie 0 st. Roztwór 1 mola bromku fenylomagnezowego przygotowuje się zgodnie ze schematem I ze 157 g bromobenzenu i 24 g toczenia Mg w 750 mL eteru. Dodaje się go do cykloheksenylopiperydyny, utrzymując temperaturę od 0 do 5°C. Mieszaninę miesza się przez kolejne 30 minut po zakończeniu dodawania kroplami.
Dodaje się mieszaninę nasyconego wodnego chlorku amonu i wodorotlenku amonu w celu zneutralizowania nadmiaru bromku fenylomagnezowego (ok. 100 g NH4Cl i 20 ml mocnego NH4OH w wystarczającej ilości wody do uzyskania nasyconego roztworu). Warstwa eteru jest następnie usuwana w rozdzielaczu, suszona przez dodanie węglanu potasu, filtrowana i odparowywana w celu otrzymania P*****. Można go przekształcić w sól chlorowodorkową, rozpuszczając go w nadmiarze izopropanolu nasyconego gazowym HCl i wytrącając eterem, a następnie krystalizując z mieszaniny eteru i izopropanolu.
Etap 2, metoda B. Użycie gazu HBr: Mieszaninę reakcyjną z etapu pierwszego rozcieńcza się do 2 L suchym toluenem i przepuszcza się przez nią suchy gaz HBr, aż roztwór stanie się kwaśny. Powstałą zawiesinę dodaje się natychmiast do zimnego (5 °C) mieszanego roztworu bromku fenylomagnezowego przygotowanego z 236 g (1,51 mola) bromobenzenu i 38 g Mg (1,56 mola) w 1 L suchego eteru. Temperatura wzrośnie do 45 °C, a mieszaninę należy mieszać przez dodatkowe 30 minut. Następnie dodaje się 300 ml 48% wodnego HBr, tworząc sól HBr P*****, którą odfiltrowuje się z mieszaniny reakcyjnej. Surowa sól HBr jest następnie zasadowana NaOH, ekstrahowana heksanami, toluenem itp. i albo odparowywana w celu otrzymania wolnej zasady P*****, albo traktowana izopropanolem nasyconym HCL, a następnie rozcieńczana eterem w celu otrzymania chlorowodorku P*****.
Schemat 3. Synteza P*****
Metoda ta jest ogólnie łatwa i rozpoczyna się od niedrogiego i dostępnego w handlu 1-fenylocykloheksenu lub alternatywnie od 1-fenylocykloheksanolu (PCOH). PCOH lub fenylocykloheksen poddaje się reakcji z cyjankiem sodu i H2SO4, otrzymując N-formyl PCA z wydajnością około 50-60%. N-formyl PCA jest łatwo hydrolizowany w warunkach kwasowych lub zasadowych, dając PCA, który może być następnie alkilowany w celu otrzymania P***** i innych analogów, jak pokazano na schemacie IV. Ta droga daje ogólną wydajność na poziomie ~30% z oceną trudności 1-2 na 10 i oceną zagrożenia 3 na10.
Procedura
Przygotowanie PCADo mieszaniny 15,8 g 1-fenylocykloheksenu (0,1 mola) i 12,2 g NaCN (0,25 mola) w 50 ml eteru dibutylowego dodano 30 ml H2SO4 w ciągu 1 godziny. Po mieszaniu przez kolejną godzinę, mieszaninę reakcyjną przelano do wody i ekstrahowano eterem.
Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, do pozostałości dodano 30 ml HCl i mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po schłodzeniu, warstwę wodną oddzielono, roztworzono za pomocą NaOH i ekstrahowano eterem. Sól HCl przygotowano przez dodanie suchego HCl do izopropanolu, a następnie odparowanie. Następnie do pozostałości dodano 20 ml acetonu, po czym dwukrotnie rekrystalizowano z metanolu/eteru, uzyskując igły (mp 247-248 ° С).
Przygotowanie P***** z PCA
Mieszaninę 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentanu i 8,0 g bezwodnego K2CO3 w 50 mL suchego DMF mieszano i ogrzewano. W temperaturze 50-55°C zaszła egzotermiczna reakcja i temperatura wzrosła do 95-100°C. Kolbę ogrzewano przez 1 godzinę na łaźni parowej, wylano do lodowatej wody i ekstrahowano eterem, a następnie destylowano i rekrystalizowano, otrzymując końcowy związek.
Mieszaninę 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentanu i 8,0 g bezwodnego K2CO3 w 50 mL suchego DMF mieszano i ogrzewano. W temperaturze 50-55°C zaszła egzotermiczna reakcja i temperatura wzrosła do 95-100°C. Kolbę ogrzewano przez 1 godzinę na łaźni parowej, wylano do lodowatej wody i ekstrahowano eterem, a następnie destylowano i rekrystalizowano, otrzymując końcowy związek.
Schemat 4. Synteza P*****
Jest to obiecująca, mało wykorzystywana metoda, która odbywa się w jednym kroku. Materiałem wyjściowym jest N-benzoilopiperydyna, którą można łatwo przygotować z ~90% wydajnością z chlorku benzoilu i piperydyny lub zakupić komercyjnie. Reakcja N-benzoilopiperydyny z litową lub magnezową pochodną 1,5-dibromopentanu daje P*****. Jedyną trudnością w tej metodzie jest przygotowanie dibromopentanowego odczynnika Grignarda, ze ścisłym wymogiem bezwodnych warunków. Ta droga daje ogólną wydajność na poziomie ~75% przy ocenie trudności 2 na 10 i ocenie zagrożenia 2 na 10. Inne analogi można również przygotować tą metodą, zastępując piperydynę inną aminą drugorzędową (np. dimetyloaminą lub dietyloaminą) w reakcji z chlorkiem benzoilu.
Procedura
Odczynnik Grignarda przygotowuje się z 56 g skrętu magnezowego i 230 g 1,5-dibromopentanu w 2 litrach eteru, a mieszaninę miesza się i poddaje w temperaturze wrzenia przez 3 h. Dodaje się 151 g N-benzoilopiperydyny, a eter usuwa się przez destylację, aż temperatura w naczyniu reakcyjnym osiągnie około 83 ° C. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w tej temperaturze przez szesnaście godzin, chłodzi i traktuje wystarczającą ilością wodorotlenku amonu i nasyconym roztworem NH4Cl aż do rozpuszczenia osadu. Roztwór rozcieńczono 2 l eteru, a warstwę eteru usunięto przez dekantację. Warstwę eterową następnie przemyto, wysuszono nad wodorotlenkiem sodu, a eter oddestylowano. Pozostałość jest destylowana w próżni w celu uzyskania P***** (bp 128-134 ° С/0,8 mm Hg).
Last edited:
