JWH-018 (naftaleno-1-ylo(1-pentylo-1H-indol-3-ylo)metanon) to syntetyczny kannabinoid z klasy naftalenoidów, który jest pełnym agonistą receptorów CB1 i częściowym agonistą receptorów CB2. Ma podobny mechanizm działania do THC, różniąc się w pewnym aspekcie, o którym będzie mowa poniżej. Działanie tego związku imituje efekty endokannabinoidów, które są naturalnie wytwarzane w organizmie. Na przykład, imituje biologicznie aktywne 2-AG i АЕА, które zmieniają transmisję sygnałów nerwowych. To leży u podstaw jego działania znieczulającego. Związek ten można znaleźć w następujących mieszankach: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" i "Wasted". Czasami związek ten nazywany jest AM-678. Jest to jeden z pierwszych aminoalkaloidów, znalezionych w produktach K2, skonfiskowanych w USA. 1-Pentyl-3-(1-naftoilo) indol jest substancją kontrolowaną DEA Schedule I. Związek ten został zsyntetyzowany w 1995 roku przez Johna W. Huffmana (nazwa JWH pochodzi od jego inicjałów). Był on profesorem chemii organicznej na Uniwersytecie Clemson, który wraz z kolegami pracował nad procesem syntezy 470 analogów i metabolitów THC w celu zbadania jego interakcji z receptorami kannabinoidowymi w mózgu. Huffman dobrze zna JWH-018. "Stworzyliśmy go w 1995 roku" - mówi. "Miałem studenta studiów licencjackich pracującego pod nadzorem bardzo zdolnego doktora, a to była tylko jedna z rzeczy, które zrobiliśmy". Ich badania zostały opublikowane w 1998 roku w Journal of Pharmacology & Experimental The*****utics (1998, 285, 995). W grudniu 2008 roku Huffman otrzymał e-mail ujawniający, w jaki sposób czysto naukowe badania mogą być nadużywane. E-mail od niemieckiego blogera ostrzegał Huffmana o obecności JWN-018 jako składnika kilku mieszanek ziołowych, sprzedawanych przez Internet jako legalna alternatywa dla marihuany. Huffman uważa, że powodem popularności JWH-018 wśród wszystkich innych związków z tej serii jest fakt, że "jest prosty w produkcji i ma silne działanie" Inne związki, obecne we wszystkich tych produktach ziołowych, są bardziej skuteczne niż JWH-018, mówi. Jednym z nich jest na przykład HU-210. Jest to związek o nazwie 1-dimetylogeptyl-11-hydroksy-∆-8-tetrahydrokannabinol, który został po raz pierwszy zsyntetyzowany przez naukowców z Uniwersytetu Hebrajskiego w Jerozolimie. JWH-018 ma wzór cząsteczkowy C24H23NO, masę cząsteczkową 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Jest bezwonny, ma konsystencję proszku o białym kolorze. Jest rozpuszczalny w wodzie 4.31X10-3 mg / l w 25 ° C, 4.08X10-10 mm Hg w 25 ° C. Temperatura topnienia wynosi 54-60°C. Substancja jest uważana za stosunkowo obojętną, ponieważ jest zastąpiona w pozycji C-3 motywem naftenowym, a aromatyczny układ indolowy nie przyczynia się do znaczącej aktywności. Analityczne laboratoryjne metody identyfikacji zostały opracowane w celu zbadania czułej i specyficznej metody ilościowego oznaczania JWH-018, JWH-073 i JWH-250 oraz jakościowej identyfikacji JWH-019 w pełnej krwi. Zakres liniowy wynosi 0,1-20 mikrogramów/l wszystkich analitów ilościowych.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
JWH-018 jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Wykorzystując mikrosomalne enzymy ludzkiej wątroby i rekombinowane ludzkie białko, określono, że głównymi enzymami utleniania substancji są CYP2C9 i CYP1A2. Jednocześnie CYP2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 mają stosunkowo niewielki udział w metabolizmie. Główne metabolity to JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kwas butanowy i JWH-073 (6-OH-indol). Podczas inkubacji na HLM zidentyfikowano następujące metabolity: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) i JWH-018 (5-OH-indol) (19%) W przypadku JWH-018 N-(4- OH-pentyl) i JWH-018 N-(5-OH-pentyl) reakcje przebiegają zgodnie z kinetyką Michaelisa Mentena. Ponadto kwas (3-(3-(1-naftoilo)-1H-indol-1-ylo) propanowy może być stosowany jako biomarker. Prawie wszystkie metabolity są wydalane z moczem w postaci glukuronidów przez UDP-glukuronozylotranseferazę (głównie wątrobową UGT1A1, UGT1A9 i UGT2B7). W wyniku metabolizmu oksydacyjnego JWH-018 powstają pewne metabolity, które zachowują aktywność biologiczną pod względem CBR, w tym JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) i JWH-018 (u-1)-OH(R). Polimorfizmy genetyczne tych enzymów są związane z pewnym stopniem toksyczności i ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych. Dwa warianty są uważane za najczęstsze fenotypy, są to CYP2C9*2 (cysteina zastępuje argininę w miejscu 144) i CYP2C9*3 (leucyna zastępuje izoleucynę w miejscu 359). Oba zmniejszają aktywność enzymatyczną. Możliwe, że osoby posiadające takie warianty haplotypów cytochromu są bardziej podatne na toksyczność JWH-018 niż osoby o innych genotypach. Stąd zmienność genetyczna w metabolizmie oksydacyjnym, katabolizowanym przez CYP2C9, może być przyczyną efektów toksycznych, zarejestrowanych u użytkowników JWH-018.
Monohydroksylowane metabolity wiążą się z CB2r przy Ki od 23 nM (wysokie powinowactwo do М1) do 115 nM (pośrednie powinowactwo do М2). Kolejność powinowactwa do СВ2r tych związków jest następująca: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroksylowane metabolity JWH-018 działają jako częściowi i pełni agoniści CB2R poprzez aktywację białek G w błonach CHO-hCB2. Maksymalna skuteczność hamowania aktywności AC przez metabolity JWH-018 jest zmienna. Tak więc, w porównaniu z pełnym agonistą CB1r/CB2r *****-55,940 (67,3 ± 3,5%), wszystkie metabolity substancji, z wyjątkiem М1, М2 i М5, powodują równoważne poziomy hamowania aktywności AC. Wartość Vmax dla metabolitu JWH-018 (u)-OH jest dwukrotnie wyższa dla wariantu CYP2C9*2 niż dla enzymu WT (odpowiednio 101,9 ± 3,24 i 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), podczas gdy wartość Vmax dla wariantu CYP2C9*3 jest znacznie niższa - 6,02±0,31. Tę samą tendencję obserwuje się dla metabolitów JWH-018 (u-1)-OH(S) i (R), tak więc wartości Vmax dla formy S wynoszą 14,61 pmol/min/nmol dla CYP2C9*1, 26,62 dla CYP2C9*2 i 2,75 dla CYP2C9*3. Wartości Km dla metabolitu JWH-018 (u)-OH dla wariantu CYP2C9*1 są 2 razy wyższe niż dla drugiego wariantu (0,90 vs 0,21 nM). Warto zauważyć, że omegahydroksylowy metabolit kwasu glukoronowego zachowuje powinowactwo do receptorów CB1, ale działa jako neutralny agonista. Koniugat ten można wykryć głównie w moczu. Tolerancja i tolerancja krzyżowa są obserwowane u osób przewlekle stosujących THC. Może to być spowodowane desensytyzacją i obniżeniem regulacji receptorów СВ1. Jeśli chodzi o badanie metabolitów w ludzkiej ślinie, krzywe stężenia w czasie charakteryzują się maksymalnym stężeniem w zakresie 2-2036 ng/ml, wykrytym w pierwszej próbce po inhalacji, po którym następuje bardzo stromy spadek, przechodzący w wykładniczą fazę eliminacji do dwóch godzin po inhalacji. W procesie eliminacji z medianą okresu półtrwania wynoszącą 1,69 godziny, krzywa zmniejsza się do wartości LLOQ 0,025 ng/ml w ciągu sześciu godzin.
JWH-018 ma stosunkowo wysokie powinowactwo wiązania do receptorów kannabinoidowych przy wartościach IC50 9,0 nM - do pierwszego typu, 2,94 - do drugiego typu receptorów kannabinoidowych w porównaniu z THC, 40,7 i 36,4 nM (odpowiednio dla pierwszego i drugiego typu receptora). Jeśli chodzi o efekty biologiczne, podczas analizy in vitro wiązania [35S] guanozyno-5'-O-(3-tio)-trifosforanu, związek wykazał właściwości agonistyczne. JWH-018 powoduje hamowanie akumulacji cAMP w liniach komórkowych, wyrażających receptory CB1, stymulowanych przez forskolinę przy ЕС50 14,7 i maksymalnym hamowaniu na poziomie 79%. Jego wartość w komórkach wynosi EC50 5,31±0,4 nM. Na podstawie tych danych i obserwacji klinicznych można założyć, że JWH-018 wykazuje typowe działanie agonisty CB-1, w tym sedację, zaburzenia funkcji poznawczych, tachykardię, niedociśnienie, suchość w ustach, ataksję, immunosupresję i działanie psychotropowe. Wyraźną różnicą w stosunku do THC jest powstawanie aktywnych metabolitów, które zachowują powinowactwo do receptora CB1 przez długi czas: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kwas pentanowy. Ponadto następujące metabolity mają pełne wiązanie agonistyczne z CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), jak również dla JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-przy zastosowaniu testów wiązania [35S]GTPγS, oraz częściową aktywność agonistyczną dla JWH-073 (6-OH- indol) i JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidowany metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) zachowuje powinowactwo do receptora СВ1 (Ki: 922 nM), jednak do tej pory nie ma obiektywnych danych eksperymentalnych potwierdzających, czy ten metabolit jest zdolny do antagonizowania efektów farmakologicznych in vivo. Podobnie do zachowania powinowactwa do receptora CB1, metabolity JWH-018 wiążą się również z receptorem СВ2 z względną kolejnością powinowactwa wiązania -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kwas pentanowy i JWH-073 kwas butanowy.
Poprzez analizę wiązania [35S]GTPγS i analizę cyklazy adenylanowej w celu pomiaru aktywności wewnętrznej, wykazano, że JWH-018 ma pełną aktywność agonistyczną na receptorach СВ2. Tak więc, aby osiągnąć równoważny poziom aktywności adenylowej, musi być zaangażowana mniejsza liczba receptorów. Ponieważ receptory CB2 ulegają ekspresji głównie w różnych typach komórek od*****ościowych, przyjmowanie substancji może modulować funkcje od*****ościowe, co powoduje tłumienie od*****ości. Badania nad wpływem JWH-018 na stan zapalny i kancerogenezę wywołaną przez 12-O-tetradekanoiloforbol-13-octan (TPA) wykazały działanie przeciwzapalne JWH-018 w porównaniu z indometacyną. Co więcej, JWH-018 hamuje rozwój nowotworów indukowanych działaniem ТРА w mysim modelu kancerogenezy skóry. W badaniach Atwooda nad wpływem JWH-018 na neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne w hodowanych autaptycznych neuronach hipokampa i aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem ERK1/2 (MAPK), a także internalizację receptora CB1, wykazano, że JWH-018 hamuje pobudzające potencjały postsynaptyczne w zależności od stężenia i receptora CB1 (przy IC50 = 14,9 nM). Zwiększał również fosforylację MARK i powodował szybką internalizację receptorów, co wskazuje, że typowe efekty JWH-018 są związane z aktywacją receptora CB1.
W doniesieniach Romingera opisano krótkotrwałe zmiany w receptorach dopaminy D2/3 (podczas ostrej toksyczności spowodowanej JWH-018). Wskazuje to, że stosowanie JWH-018 powoduje wyraźne zmiany w układzie dopaminergicznym i w przypadku toksyczności wymaga dodatkowej interwencji farmakologicznej w celu korekty leczenia. W badaniach na myszach po inhalacji dymu 200 mg mieszanki ziołowej zawierającej 3,6% JWH-018 zarejestrowano następujące objawy: hipotermia (była znacznie wyraźniejsza w porównaniu z tą samą dawką THC), zwierzęta wykazywały również aktywność hipomotoryczną, antynocycepcję, katalepsję, opadanie powiek, reakcje hiperrefleksyjne i ogon Strauba. Według danych z eksperymentów Joshuy S. Elmore'a, JWH-018 powoduje zmniejszenie gęstości receptora СВ1 i desensytyzację, co wskazuje na wysoki potencjał tolerancji. Zaobserwowano również wzrost wrażliwości receptorów 5-HT1A i brak znaczących zmian we wrażliwości receptorów 5-HT2A. W niedawnym badaniu wpływu JWH-018 na odurzenie spowodowane średnią dawką substancji (około 5,39 mg) ujawniono następujące skutki uboczne: ból brzucha, nudności, ból głowy, zmęczenie, paranoja, a także depersonalizacja, derealizacja, łagodna amnezja, zwiększona dysocjacja. Każdy z uczestników eksperymentu odczuwał umiarkowane lub łagodne efekty, podobne do THC, ale z wyraźniejszymi zmianami świadomości i niepożądanymi efektami. Stężenie szczytowe wynosiło 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) i zostało osiągnięte 5 minut po podaniu. Chociaż potrzebne są oceny statystyczne w celu wyciągnięcia wiarygodnych wniosków na temat bezpośredniego porównania JWH-018 i THC, dane te sugerują, że efekty dysocjacyjne po JWH-018 są bardziej widoczne. Syntetyczne kannabinoidy wywołują silniejsze i częstsze efekty psychotyczne, ponieważ są silnymi i pełnymi agonistami CB1. THC, z drugiej strony, jest częściowym agonistą. Obecnie badany SC, JWH-018, ma powinowactwo do receptora CB1, które jest pięciokrotnie większe niż THC w naturalnej marihuanie. Nic więc dziwnego, że jego działanie psychotomimetyczne jest silniejsze niż w przypadku naturalnej marihuany. Objawy psychotomimetyczne są szczególnie niepokojące dla osób zagrożonych rozwojem psychozy. W wyniku badania przeprowadzonego przez Uchiyamę, JWH-018 zwiększył moc EEG prawie 4-krotnie, ale zmniejszył aktywność jego parametrów. Przy dawce 10 mg/kg szczury umierały. W badaniach Kollera nie wykryto ostrej genotoksyczności i aktywności estrogenowej w niskich dawkach. Jednak właściwości antyestrogenne JWH-018 były około 10 razy silniejsze niż THC. JWH-018 wykazuje cytotoksyczność w najwyższym stężeniu (100 μM) na komórkach MCF-7 i TR146. Tomiyama i Funada w swoich badaniach odnotowali cytotoksyczność JWH-018 na pierwotnych komórkach nerwowych przodomózgowia, która zależała od stężenia. Metabolit N-3-hydroksypentylu z pierwszej fazy metabolizmu był toksyczny dla ludzkich embrionalnych linii komórkowych nerki (HEK283T) i ludzkiego neuroblastoma (SH-SY5Y), w przeciwieństwie do JWH-018, który nie wykazywał takiej cytotoksyczności. Zgodnie z opublikowanymi danymi, stężenie JWH-018 we krwi pośmiertnej wynosiło 5-150 ng/ml. W badaniach przeprowadzonych przez Yigita Sezera wykazano, że JWH-018 powoduje udowodnioną genotoksyczność i neurotoksyczność, głównie z powodu stresu oksydacyjnego. W badaniach przeprowadzonych przez Ren-shi Li zaobserwowano znaczny wzrost poziomów АЕА i 2-АG w hipokampie myszy, którym podawano JWH-018 w dawce 1 mg/kg, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wzrost ten był hamowany przez podawanie АМ-261, antagonisty receptora СВ1. Wzrost poziomu endokannabinoidów był wynikiem depresji hydrolaz (FAAH i MAGL). Ponadto, pogorszenie funkcji poznawczych zostało udowodnione poprzez zahamowanie transmisji synaptycznej i innych mechanizmów regulujących pamięć. JWH-018 zaburzał ekspresję BDNF, który jest ważnym modulatorem pobudzającej i hamującej transmisji synaptycznej, niezbędnym do pośredniczenia w zdarzeniach komórkowych, w tym różnicowaniu i wzroście neuronów.
Efekty kliniczne, dawki i metody stosowania.
Pożądane pozytywne efekty obejmują: euforia poznawcza i empatia, podobne do THC; w niskich dawkach - efekt stymulujący, średnie i wysokie dawki - wyraźne uspokojenie i osłabienie mięśni; poprawa nastroju, myślenie koncepcyjne - w niskich dawkach; efekt znieczulający objawia się przy średniej dawce i wyższej, istnieje możliwość przyjemnych wrażeń dotykowych, ale wraz ze wzrostem dawki występuje antynocycepcja, która objawia się zmniejszeniem wrażliwości dotykowej powierzchni; zwiększony apetyt jest mniej wyraźny w porównaniu z THC; efekty "zmian w odczuwanej grawitacji"; pojawienie się iluzji o różnym charakterze, opisanych przez zmianę kolorów, "grę kolorów", "zmiany geometrii obiektów statycznych", przyspieszenie lub spowolnienie obiektów dynamicznych, zmniejszenie ostrości wzroku i jasności, pojawienie się halucynacji słuchowych, zniekształcenie obrazów. Niepożądane negatywne skutki JWH-018 obejmują: upośledzenie zdolności motorycznych, koordynacji i orientacji w czasie i przestrzeni w zależności od dawki; podwyższenie progu drgawkowego z początkiem zespołu drgawkowego, a efekt jest zależny od dawki; przyspieszenie akcji serca, wzrost ciśnienia krwi przy niskich lub średnich dawkach, paradoksalny spadek ciśnienia krwi przy wysokich i ekstremalnie wysokich dawkach aż do zapaści i niedociśnienia ortostatycznego z utratą przytomności i zaburzeniami rytmu serca; wyraźne halucynacje przy ekstremalnie wysokich dawkach z zaburzeniami świadomości aż do głębokiego oszołomienia; lęk i paranoja mają tendencję do rozwijania się nawet przy niskich dawkach w zależności od psychotypu osoby, gęstości odpowiednich receptorów, obecności tolerancji i innych czynników głównie molekularnych; ataki paniki nawet przy niskich dawkach, jednak przy wysokich dawkach ataki paniki nie występują z powodu upośledzenia świadomości i przełączania wzorców poznawczych do innych lokalizacji ośrodkowego układu nerwowego; występowanie przejściowego zespołu depersonalizacji/derealizacji; wyraźne halucynacje w wysokich dawkach.
Zdecydowanie nie zaleca się stosowania przez osoby z zaburzeniami psychicznymi. Jeśli chodzi o potencjał uzależniający, uzależnienie psychiczne od tej substancji występuje tylko przy długotrwałym wielokrotnym stosowaniu. Istnieją dane dotyczące ryzyka wystąpienia zespołu odstawienia, który charakteryzuje się głównie zaburzeniem nastroju, drżeniem kończyn, lękiem, stanem subdepresyjnym, spontanicznym wzrostem częstości akcji serca i atakami paniki. Powyższe objawy ustępują w ciągu 2-3 miesięcy abstynencji bez leczenia farmakologicznego. Z reguły substancja ta jest podawana w postaci mieszanek do palenia. Biorąc pod uwagę fakt, że niemożliwe jest zidentyfikowanie dawki substancji w wielu materiałach roślinnych bez specjalnego testu laboratoryjnego, zaleca się rozpoczęcie od minimalnych dawek. Dawka początkowa, która wiąże się z początkiem działania, wynosi 20-40 μg/kg, średnia dawka waha się od 40 do 80 μg/kg, wysoka i bardzo wysoka dawka waha się od 80 do 120 μg/kg, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko skutków ubocznych (w tym śmiertelnych), utratę kontroli nad stanem fizycznym i psychicznym organizmu, kategorycznie nie zaleca się stosowania wysokich dawek. Przy podawaniu wziewnym manifestacja efektów występuje po 5-10 minutach, a czas ich trwania wynosi 1-3 godziny. W zależności od dawki, efekty uboczne mogą utrzymywać się do 10 godzin. Po podaniu doustnym (np. za pomocą kapsułek żelatynowych) czas wystąpienia efektów waha się od 10 do 30 minut, mogą one trwać przez długi czas (około 5 godzin), w zależności od wielu czynników i metabolizmu. Najbardziej niebezpieczne kombinacje leków, które mogą powodować poważne skutki uboczne lub nieodwracalne uszkodzenia fizyczne/psychiczne: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamina, kokaina, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalina, grzyby, 25-x-NBOMe. Według najnowszych badań tolerancja nie rozwija się przy jednorazowym użyciu JWH-018. W przypadku długotrwałego stosowania (ponad 3 miesiące z częstotliwością co najmniej 2 razy w tygodniu) rozwija się łagodna tolerancja, więc do uzyskania równoważnych efektów klinicznych wymagane jest zwiększenie dawki o nie więcej niż 5-10% dawki początkowej.
Farmakokinetyka i farmakodynamika.
JWH-018 jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Wykorzystując mikrosomalne enzymy ludzkiej wątroby i rekombinowane ludzkie białko, określono, że głównymi enzymami utleniania substancji są CYP2C9 i CYP1A2. Jednocześnie CYP2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 mają stosunkowo niewielki udział w metabolizmie. Główne metabolity to JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kwas pentanowy, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kwas butanowy i JWH-073 (6-OH-indol). Podczas inkubacji na HLM zidentyfikowano następujące metabolity: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21%), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18%), JWH-018 (6-OH-indol) (36%) i JWH-018 (5-OH-indol) (19%) W przypadku JWH-018 N-(4- OH-pentyl) i JWH-018 N-(5-OH-pentyl) reakcje przebiegają zgodnie z kinetyką Michaelisa Mentena. Ponadto kwas (3-(3-(1-naftoilo)-1H-indol-1-ylo) propanowy może być stosowany jako biomarker. Prawie wszystkie metabolity są wydalane z moczem w postaci glukuronidów przez UDP-glukuronozylotranseferazę (głównie wątrobową UGT1A1, UGT1A9 i UGT2B7). W wyniku metabolizmu oksydacyjnego JWH-018 powstają pewne metabolity, które zachowują aktywność biologiczną pod względem CBR, w tym JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) i JWH-018 (u-1)-OH(R). Polimorfizmy genetyczne tych enzymów są związane z pewnym stopniem toksyczności i ryzykiem wystąpienia skutków ubocznych. Dwa warianty są uważane za najczęstsze fenotypy, są to CYP2C9*2 (cysteina zastępuje argininę w miejscu 144) i CYP2C9*3 (leucyna zastępuje izoleucynę w miejscu 359). Oba zmniejszają aktywność enzymatyczną. Możliwe, że osoby posiadające takie warianty haplotypów cytochromu są bardziej podatne na toksyczność JWH-018 niż osoby o innych genotypach. Stąd zmienność genetyczna w metabolizmie oksydacyjnym, katabolizowanym przez CYP2C9, może być przyczyną efektów toksycznych, zarejestrowanych u użytkowników JWH-018.
Monohydroksylowane metabolity wiążą się z CB2r przy Ki od 23 nM (wysokie powinowactwo do М1) do 115 nM (pośrednie powinowactwo do М2). Kolejność powinowactwa do СВ2r tych związków jest następująca: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroksylowane metabolity JWH-018 działają jako częściowi i pełni agoniści CB2R poprzez aktywację białek G w błonach CHO-hCB2. Maksymalna skuteczność hamowania aktywności AC przez metabolity JWH-018 jest zmienna. Tak więc, w porównaniu z pełnym agonistą CB1r/CB2r *****-55,940 (67,3 ± 3,5%), wszystkie metabolity substancji, z wyjątkiem М1, М2 i М5, powodują równoważne poziomy hamowania aktywności AC. Wartość Vmax dla metabolitu JWH-018 (u)-OH jest dwukrotnie wyższa dla wariantu CYP2C9*2 niż dla enzymu WT (odpowiednio 101,9 ± 3,24 i 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), podczas gdy wartość Vmax dla wariantu CYP2C9*3 jest znacznie niższa - 6,02±0,31. Tę samą tendencję obserwuje się dla metabolitów JWH-018 (u-1)-OH(S) i (R), tak więc wartości Vmax dla formy S wynoszą 14,61 pmol/min/nmol dla CYP2C9*1, 26,62 dla CYP2C9*2 i 2,75 dla CYP2C9*3. Wartości Km dla metabolitu JWH-018 (u)-OH dla wariantu CYP2C9*1 są 2 razy wyższe niż dla drugiego wariantu (0,90 vs 0,21 nM). Warto zauważyć, że omegahydroksylowy metabolit kwasu glukoronowego zachowuje powinowactwo do receptorów CB1, ale działa jako neutralny agonista. Koniugat ten można wykryć głównie w moczu. Tolerancja i tolerancja krzyżowa są obserwowane u osób przewlekle stosujących THC. Może to być spowodowane desensytyzacją i obniżeniem regulacji receptorów СВ1. Jeśli chodzi o badanie metabolitów w ludzkiej ślinie, krzywe stężenia w czasie charakteryzują się maksymalnym stężeniem w zakresie 2-2036 ng/ml, wykrytym w pierwszej próbce po inhalacji, po którym następuje bardzo stromy spadek, przechodzący w wykładniczą fazę eliminacji do dwóch godzin po inhalacji. W procesie eliminacji z medianą okresu półtrwania wynoszącą 1,69 godziny, krzywa zmniejsza się do wartości LLOQ 0,025 ng/ml w ciągu sześciu godzin.
JWH-018 ma stosunkowo wysokie powinowactwo wiązania do receptorów kannabinoidowych przy wartościach IC50 9,0 nM - do pierwszego typu, 2,94 - do drugiego typu receptorów kannabinoidowych w porównaniu z THC, 40,7 i 36,4 nM (odpowiednio dla pierwszego i drugiego typu receptora). Jeśli chodzi o efekty biologiczne, podczas analizy in vitro wiązania [35S] guanozyno-5'-O-(3-tio)-trifosforanu, związek wykazał właściwości agonistyczne. JWH-018 powoduje hamowanie akumulacji cAMP w liniach komórkowych, wyrażających receptory CB1, stymulowanych przez forskolinę przy ЕС50 14,7 i maksymalnym hamowaniu na poziomie 79%. Jego wartość w komórkach wynosi EC50 5,31±0,4 nM. Na podstawie tych danych i obserwacji klinicznych można założyć, że JWH-018 wykazuje typowe działanie agonisty CB-1, w tym sedację, zaburzenia funkcji poznawczych, tachykardię, niedociśnienie, suchość w ustach, ataksję, immunosupresję i działanie psychotropowe. Wyraźną różnicą w stosunku do THC jest powstawanie aktywnych metabolitów, które zachowują powinowactwo do receptora CB1 przez długi czas: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kwas pentanowy. Ponadto następujące metabolity mają pełne wiązanie agonistyczne z CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), jak również dla JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-przy zastosowaniu testów wiązania [35S]GTPγS, oraz częściową aktywność agonistyczną dla JWH-073 (6-OH- indol) i JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidowany metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) zachowuje powinowactwo do receptora СВ1 (Ki: 922 nM), jednak do tej pory nie ma obiektywnych danych eksperymentalnych potwierdzających, czy ten metabolit jest zdolny do antagonizowania efektów farmakologicznych in vivo. Podobnie do zachowania powinowactwa do receptora CB1, metabolity JWH-018 wiążą się również z receptorem СВ2 z względną kolejnością powinowactwa wiązania -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) > JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kwas pentanowy i JWH-073 kwas butanowy.
Poprzez analizę wiązania [35S]GTPγS i analizę cyklazy adenylanowej w celu pomiaru aktywności wewnętrznej, wykazano, że JWH-018 ma pełną aktywność agonistyczną na receptorach СВ2. Tak więc, aby osiągnąć równoważny poziom aktywności adenylowej, musi być zaangażowana mniejsza liczba receptorów. Ponieważ receptory CB2 ulegają ekspresji głównie w różnych typach komórek od*****ościowych, przyjmowanie substancji może modulować funkcje od*****ościowe, co powoduje tłumienie od*****ości. Badania nad wpływem JWH-018 na stan zapalny i kancerogenezę wywołaną przez 12-O-tetradekanoiloforbol-13-octan (TPA) wykazały działanie przeciwzapalne JWH-018 w porównaniu z indometacyną. Co więcej, JWH-018 hamuje rozwój nowotworów indukowanych działaniem ТРА w mysim modelu kancerogenezy skóry. W badaniach Atwooda nad wpływem JWH-018 na neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne w hodowanych autaptycznych neuronach hipokampa i aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem ERK1/2 (MAPK), a także internalizację receptora CB1, wykazano, że JWH-018 hamuje pobudzające potencjały postsynaptyczne w zależności od stężenia i receptora CB1 (przy IC50 = 14,9 nM). Zwiększał również fosforylację MARK i powodował szybką internalizację receptorów, co wskazuje, że typowe efekty JWH-018 są związane z aktywacją receptora CB1.
W doniesieniach Romingera opisano krótkotrwałe zmiany w receptorach dopaminy D2/3 (podczas ostrej toksyczności spowodowanej JWH-018). Wskazuje to, że stosowanie JWH-018 powoduje wyraźne zmiany w układzie dopaminergicznym i w przypadku toksyczności wymaga dodatkowej interwencji farmakologicznej w celu korekty leczenia. W badaniach na myszach po inhalacji dymu 200 mg mieszanki ziołowej zawierającej 3,6% JWH-018 zarejestrowano następujące objawy: hipotermia (była znacznie wyraźniejsza w porównaniu z tą samą dawką THC), zwierzęta wykazywały również aktywność hipomotoryczną, antynocycepcję, katalepsję, opadanie powiek, reakcje hiperrefleksyjne i ogon Strauba. Według danych z eksperymentów Joshuy S. Elmore'a, JWH-018 powoduje zmniejszenie gęstości receptora СВ1 i desensytyzację, co wskazuje na wysoki potencjał tolerancji. Zaobserwowano również wzrost wrażliwości receptorów 5-HT1A i brak znaczących zmian we wrażliwości receptorów 5-HT2A. W niedawnym badaniu wpływu JWH-018 na odurzenie spowodowane średnią dawką substancji (około 5,39 mg) ujawniono następujące skutki uboczne: ból brzucha, nudności, ból głowy, zmęczenie, paranoja, a także depersonalizacja, derealizacja, łagodna amnezja, zwiększona dysocjacja. Każdy z uczestników eksperymentu odczuwał umiarkowane lub łagodne efekty, podobne do THC, ale z wyraźniejszymi zmianami świadomości i niepożądanymi efektami. Stężenie szczytowe wynosiło 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) i zostało osiągnięte 5 minut po podaniu. Chociaż potrzebne są oceny statystyczne w celu wyciągnięcia wiarygodnych wniosków na temat bezpośredniego porównania JWH-018 i THC, dane te sugerują, że efekty dysocjacyjne po JWH-018 są bardziej widoczne. Syntetyczne kannabinoidy wywołują silniejsze i częstsze efekty psychotyczne, ponieważ są silnymi i pełnymi agonistami CB1. THC, z drugiej strony, jest częściowym agonistą. Obecnie badany SC, JWH-018, ma powinowactwo do receptora CB1, które jest pięciokrotnie większe niż THC w naturalnej marihuanie. Nic więc dziwnego, że jego działanie psychotomimetyczne jest silniejsze niż w przypadku naturalnej marihuany. Objawy psychotomimetyczne są szczególnie niepokojące dla osób zagrożonych rozwojem psychozy. W wyniku badania przeprowadzonego przez Uchiyamę, JWH-018 zwiększył moc EEG prawie 4-krotnie, ale zmniejszył aktywność jego parametrów. Przy dawce 10 mg/kg szczury umierały. W badaniach Kollera nie wykryto ostrej genotoksyczności i aktywności estrogenowej w niskich dawkach. Jednak właściwości antyestrogenne JWH-018 były około 10 razy silniejsze niż THC. JWH-018 wykazuje cytotoksyczność w najwyższym stężeniu (100 μM) na komórkach MCF-7 i TR146. Tomiyama i Funada w swoich badaniach odnotowali cytotoksyczność JWH-018 na pierwotnych komórkach nerwowych przodomózgowia, która zależała od stężenia. Metabolit N-3-hydroksypentylu z pierwszej fazy metabolizmu był toksyczny dla ludzkich embrionalnych linii komórkowych nerki (HEK283T) i ludzkiego neuroblastoma (SH-SY5Y), w przeciwieństwie do JWH-018, który nie wykazywał takiej cytotoksyczności. Zgodnie z opublikowanymi danymi, stężenie JWH-018 we krwi pośmiertnej wynosiło 5-150 ng/ml. W badaniach przeprowadzonych przez Yigita Sezera wykazano, że JWH-018 powoduje udowodnioną genotoksyczność i neurotoksyczność, głównie z powodu stresu oksydacyjnego. W badaniach przeprowadzonych przez Ren-shi Li zaobserwowano znaczny wzrost poziomów АЕА i 2-АG w hipokampie myszy, którym podawano JWH-018 w dawce 1 mg/kg, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wzrost ten był hamowany przez podawanie АМ-261, antagonisty receptora СВ1. Wzrost poziomu endokannabinoidów był wynikiem depresji hydrolaz (FAAH i MAGL). Ponadto, pogorszenie funkcji poznawczych zostało udowodnione poprzez zahamowanie transmisji synaptycznej i innych mechanizmów regulujących pamięć. JWH-018 zaburzał ekspresję BDNF, który jest ważnym modulatorem pobudzającej i hamującej transmisji synaptycznej, niezbędnym do pośredniczenia w zdarzeniach komórkowych, w tym różnicowaniu i wzroście neuronów.
Efekty kliniczne, dawki i metody stosowania.
Pożądane pozytywne efekty obejmują: euforia poznawcza i empatia, podobne do THC; w niskich dawkach - efekt stymulujący, średnie i wysokie dawki - wyraźne uspokojenie i osłabienie mięśni; poprawa nastroju, myślenie koncepcyjne - w niskich dawkach; efekt znieczulający objawia się przy średniej dawce i wyższej, istnieje możliwość przyjemnych wrażeń dotykowych, ale wraz ze wzrostem dawki występuje antynocycepcja, która objawia się zmniejszeniem wrażliwości dotykowej powierzchni; zwiększony apetyt jest mniej wyraźny w porównaniu z THC; efekty "zmian w odczuwanej grawitacji"; pojawienie się iluzji o różnym charakterze, opisanych przez zmianę kolorów, "grę kolorów", "zmiany geometrii obiektów statycznych", przyspieszenie lub spowolnienie obiektów dynamicznych, zmniejszenie ostrości wzroku i jasności, pojawienie się halucynacji słuchowych, zniekształcenie obrazów. Niepożądane negatywne skutki JWH-018 obejmują: upośledzenie zdolności motorycznych, koordynacji i orientacji w czasie i przestrzeni w zależności od dawki; podwyższenie progu drgawkowego z początkiem zespołu drgawkowego, a efekt jest zależny od dawki; przyspieszenie akcji serca, wzrost ciśnienia krwi przy niskich lub średnich dawkach, paradoksalny spadek ciśnienia krwi przy wysokich i ekstremalnie wysokich dawkach aż do zapaści i niedociśnienia ortostatycznego z utratą przytomności i zaburzeniami rytmu serca; wyraźne halucynacje przy ekstremalnie wysokich dawkach z zaburzeniami świadomości aż do głębokiego oszołomienia; lęk i paranoja mają tendencję do rozwijania się nawet przy niskich dawkach w zależności od psychotypu osoby, gęstości odpowiednich receptorów, obecności tolerancji i innych czynników głównie molekularnych; ataki paniki nawet przy niskich dawkach, jednak przy wysokich dawkach ataki paniki nie występują z powodu upośledzenia świadomości i przełączania wzorców poznawczych do innych lokalizacji ośrodkowego układu nerwowego; występowanie przejściowego zespołu depersonalizacji/derealizacji; wyraźne halucynacje w wysokich dawkach.
Zdecydowanie nie zaleca się stosowania przez osoby z zaburzeniami psychicznymi. Jeśli chodzi o potencjał uzależniający, uzależnienie psychiczne od tej substancji występuje tylko przy długotrwałym wielokrotnym stosowaniu. Istnieją dane dotyczące ryzyka wystąpienia zespołu odstawienia, który charakteryzuje się głównie zaburzeniem nastroju, drżeniem kończyn, lękiem, stanem subdepresyjnym, spontanicznym wzrostem częstości akcji serca i atakami paniki. Powyższe objawy ustępują w ciągu 2-3 miesięcy abstynencji bez leczenia farmakologicznego. Z reguły substancja ta jest podawana w postaci mieszanek do palenia. Biorąc pod uwagę fakt, że niemożliwe jest zidentyfikowanie dawki substancji w wielu materiałach roślinnych bez specjalnego testu laboratoryjnego, zaleca się rozpoczęcie od minimalnych dawek. Dawka początkowa, która wiąże się z początkiem działania, wynosi 20-40 μg/kg, średnia dawka waha się od 40 do 80 μg/kg, wysoka i bardzo wysoka dawka waha się od 80 do 120 μg/kg, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko skutków ubocznych (w tym śmiertelnych), utratę kontroli nad stanem fizycznym i psychicznym organizmu, kategorycznie nie zaleca się stosowania wysokich dawek. Przy podawaniu wziewnym manifestacja efektów występuje po 5-10 minutach, a czas ich trwania wynosi 1-3 godziny. W zależności od dawki, efekty uboczne mogą utrzymywać się do 10 godzin. Po podaniu doustnym (np. za pomocą kapsułek żelatynowych) czas wystąpienia efektów waha się od 10 do 30 minut, mogą one trwać przez długi czas (około 5 godzin), w zależności od wielu czynników i metabolizmu. Najbardziej niebezpieczne kombinacje leków, które mogą powodować poważne skutki uboczne lub nieodwracalne uszkodzenia fizyczne/psychiczne: 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetamina, kokaina, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalina, grzyby, 25-x-NBOMe. Według najnowszych badań tolerancja nie rozwija się przy jednorazowym użyciu JWH-018. W przypadku długotrwałego stosowania (ponad 3 miesiące z częstotliwością co najmniej 2 razy w tygodniu) rozwija się łagodna tolerancja, więc do uzyskania równoważnych efektów klinicznych wymagane jest zwiększenie dawki o nie więcej niż 5-10% dawki początkowej.
Last edited by a moderator: