UR-144 (1-Pentyl-1H-indol-3-yl)-(2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl)-methanon - is een agonist van cannabinoïde receptoren, die behoort tot een nieuwe klasse van synthetische cannabinoïden. Het werd in 2006 gecreëerd door het bedrijf Abbott Laboratories als een stof met een hoge bindingsaffiniteit voor СB2-receptoren (1,8 nM) en een lage affiniteit voor CB1-receptoren (150 nM). Het is ook bekend onder andere namen (of is opgenomen in een combinatie van stoffen met de volgende namen): ТМСР-018, K2, Spice, КМ-X1, MN-001, YX-17. Aanvankelijk werd het populair als een "legaal" alternatief voor klassieke cannabis in landen waar het gebruik ervan niet gecontroleerd werd. Het werd voor het eerst aangetroffen in kruidenwierook die in juni 2012 in beslag werd genomen in Korea. Daarna verspreidde het zich snel over de hele wereld: Europa, Japan en de VS. Het gebruik van UR-144 was een manier om de nieuwe wetten op drugscontrole te omzeilen. Volgens het rapport van de Chief Sanitary Inspector was UR-144 de populairste nieuwe psychoactieve drug (NPS) op de Poolse drugsmarkt in de periode van 2013 tot 2014. Tot op heden is UR-144 volgens gegevens van het EMCDDA ontdekt in in beslag genomen producten in Letland, Kroatië, Spanje, Denemarken, België, Duitsland, Frankrijk, Slovenië, Turkije, het Verenigd Koninkrijk, Zweden, Hongarije, Noorwegen, Polen en Finland. Volgens gegevens uit het European Drug Report was UR-144 een van de meest in beslag genomen synthetische drugs in 2015. Tegenwoordig is UR-144 een gereguleerde stof in DEA Schedule I. Het smeltpunt van deze stof is ongeveer 68 °C, en het kookpunt is ongeveer 426 °C bij een druk van 760 mmHg, oplosbaarheid van 30 mg/ml in ethanol, DMSO en dimethylformamide. Het wordt meestal gebruikt in een mix met tabak en kruiden, of het wordt oraal of in een vorm van inhalatie toegediend in een startdosis van 0,5-2 mg. De dosering varieert van 2,5 tot 20 mg. Synthese van TM*****-indool (UR-144 tussenproduct).
Farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische effecten.
Het metabolisme van UR-144 bestaat voornamelijk uit hydroxylering (mono- en di-), onverzadigde dihydroxylering, carboxylering, oxidatieve defluorinering (een controversiële uitspraak, er zijn meer gegevens over de afwezigheid van de laatste). De enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van de eerste fase zijn CYP1A2 en CYP2C9 (voornamelijk CYP3A4), en de transformatieweg begint met het TMKP-gedeelte. Monohydroxylated metabolieten komen het meest voor in zowel vitro als in vivo studies. Ze worden onveranderd of in de vorm van glucoronideconjugaten uitgescheiden in de urine. Tot op heden zijn er zes metabolieten bekend: N-pentaanzuur metaboliet, N-(5-hydroxypentyl) metaboliet, (±)-N-(4-hydroxypentyl) metaboliet, N-(2-hydroxypentyl) metaboliet, N-(5-hydroxypentyl)-β-D-glucuronide, en UR-144 afbraakstof N-pentaanzuur metaboliet.
Aangezien CB1 voornamelijk gelokaliseerd is in het centrale systeem en CB2 voornamelijk gelokaliseerd is in cellen die geassocieerd zijn met het immuunsysteem (macrofagen, lymfestelsel), vindt er na CB1 activering door THC of SCRA's onder andere een vrijgave plaats van neurotransmitters in veel remmende en opwindende synapsen in de hersenen, gemedieerd door het G-proteïnesysteem. Dit leidt uiteindelijk tot een afname van cAMP en een afname van de activiteit van cAMP-afhankelijke eiwitkinases. Studies van Wiley hebben 83-voudige selectiviteit van UR-144-binding aan CB2-receptoren aangetoond door de verplaatsing van radioactief gemerkte agonisten [3H]*****-55.940 van dit type receptor te identificeren, Ki = 28,9 nM, volgens The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Hoewel de selectiviteit van UR-144 voor de CB2-receptor minstens 6 keer zo hoog is, is de bindingsaffiniteit voor CB-1 1,4 keer zo hoog als die van THC. Toch is de waarde van UR-144 voor CB1 Ki relatief laag (1,4 nM) in vergelijking met zijn analogen, zoals JWH-01. In studies op muizen had UR-144 een dosisafhankelijk effect als volledige agonist van deze receptoren, dat gemakkelijk geblokkeerd werd door cannabinoïde antagonist - rimonabant. De effecten omvatten antinociceptie, catalepsie, hypothermie en remming van de locomotorische activiteit. Zo werd de locomotorische activiteit bij muizen verminderd afhankelijk van de tijd en de dosis van UR-144 met ID50 7,8 mg/kg. De maximale concentratie van de stof wordt 18-24 minuten na inname bereikt. Er wordt aangenomen dat de potentiële mediane letale dosis indicatoren zijn van 0,65 tot 2,25 mg/kg, maar er zijn geen studies uitgevoerd. In studies op de menselijke embryonale niercellijn (HEK-293), die CB2-receptoren tot expressie brengt, toonde UR-144 effecten als een volledige agonist, waarbij de mobilisatie van calciumionen met een maximale moleculaire respons van tot 93%. Door middel van een functionele analyse die de verandering in CB-1 intracellulaire niveaus ([3H]Win55-212-2) en CB-2 agonisten ([3H]*****55-940) bepaalt, remt UR-144 internalisatie voor beide receptortypes met indicatoren IC50=27,2 en 83,6, respectievelijk. Dit wijst op een 3-voudige selectiviteit voor CB-1 in vergelijking met THC. De gepyrolyseerde vorm van UR-144 heeft een grotere agonistische activiteit op CB1-receptoren dan de ongepyrolyseerde UR-144, wat erop wijst dat verhitting van synthetische cannabinoïden, die een cyclopropylgroep bevatten, tijdens het roken kan leiden tot diepere farmacologische effecten op het centrale zenuwstelsel.
Positieve wenselijke effecten van deze stof zijn precies de effecten die optreden na THC-gebruik: euforie, gematigde ontspanning, vrolijk gedrag, sommige illusies, enzovoort. Echter, gezien het feit dat UR-144 een synthetische cannabinoïde is (en ook vanwege de farmacodynamiek), heeft het meer uitgesproken bijwerkingen, waaronder: slingeren (trillende gang), verminderde coördinatie, verhoogde bloeddruk (of een sterke daling) en polsslag, afasie, stuiptrekkingen, agressief gedrag, langzame bewegingen, roodheid van het bindvlies, hallucinaties, slaperigheid, sopor of coma, oogleden die trillen, tandvlees dat bloedt, mydriasis, desoriëntatie, angst en paranoia, depressie (bij nawerkingen); het depersonalisatie / derealisatie syndroom komt zelden voor.
Gezien het feit dat de meest voorkomende manier van toediening van UR-144 roken is, is identificatie van de dosering niet mogelijk. Echter, door de analyse van de onderzoeksgegevens is het mogelijk om een gradatie te maken van pure stof doses in termen van THC en CBD percentage in de stof. De startdosis van UR-144, die significante en merkbare klinische effecten zal veroorzaken, is dus 0,05 mg/kg. Deze indicator kan variëren afhankelijk van verschillende factoren en kan oplopen tot 0,15 mg/kg. De gemiddelde doses voor deze stof hebben een bereik van 0,15 tot 0,3 mg/kg. Gezien het hoge risico op bijwerkingen, wordt het niet aangeraden om een hoge dosis toe te dienen vanwege het volledige verlies van controle over iemands fysieke en mentale toestand.
Toxiciteit.
Volgens gegevens van het Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health zijn er significante indicatoren van acute toxiciteit geregistreerd bij patiënten die UR-144 gebruiken, waaronder een matige stijging van de bloeddruk (SBP en DBP) en de hartslag, vergelijkbaar met wat er gebeurt bij cannabisgebruik. Het begin van de effecten op het functioneren van het cardiovasculaire systeem begint na 5-10 minuten en houdt 1 uur aan. De lage psychotrope activiteit moedigt dus het gebruik van hoge doses van de stof aan, wat kan leiden tot mogelijke acute toxische effecten: verwarring en ernstige duizeligheid, misselijkheid en braken. In het algemeen zijn toxische effecten: tachycardie, misselijkheid/braken, slaperigheid, mydriasis en hypokaliëmie. Minder vaak komen symptomen voor als vermindering of afwezigheid van de pupilreflex op licht, agitatie, duizeligheid, paresthesie, afasie, spiertrekkingen, gegeneraliseerde convulsies, myoclonieën, hypopneu met hypoxemie en aspiratie met acuut ademhalingsfalen in verschillende gradaties; de meeste symptomen verdwijnen vanzelf binnen een paar uur. Er zijn ook gegevens over een geval van acute nierschade na eenmalig gebruik van UR-144 in hoge doses, wat kan wijzen op potentiële nefrotoxiciteit.
Aangezien CB1 voornamelijk gelokaliseerd is in het centrale systeem en CB2 voornamelijk gelokaliseerd is in cellen die geassocieerd zijn met het immuunsysteem (macrofagen, lymfestelsel), vindt er na CB1 activering door THC of SCRA's onder andere een vrijgave plaats van neurotransmitters in veel remmende en opwindende synapsen in de hersenen, gemedieerd door het G-proteïnesysteem. Dit leidt uiteindelijk tot een afname van cAMP en een afname van de activiteit van cAMP-afhankelijke eiwitkinases. Studies van Wiley hebben 83-voudige selectiviteit van UR-144-binding aan CB2-receptoren aangetoond door de verplaatsing van radioactief gemerkte agonisten [3H]*****-55.940 van dit type receptor te identificeren, Ki = 28,9 nM, volgens The US Drug Enforcement Administration (DEA).
Hoewel de selectiviteit van UR-144 voor de CB2-receptor minstens 6 keer zo hoog is, is de bindingsaffiniteit voor CB-1 1,4 keer zo hoog als die van THC. Toch is de waarde van UR-144 voor CB1 Ki relatief laag (1,4 nM) in vergelijking met zijn analogen, zoals JWH-01. In studies op muizen had UR-144 een dosisafhankelijk effect als volledige agonist van deze receptoren, dat gemakkelijk geblokkeerd werd door cannabinoïde antagonist - rimonabant. De effecten omvatten antinociceptie, catalepsie, hypothermie en remming van de locomotorische activiteit. Zo werd de locomotorische activiteit bij muizen verminderd afhankelijk van de tijd en de dosis van UR-144 met ID50 7,8 mg/kg. De maximale concentratie van de stof wordt 18-24 minuten na inname bereikt. Er wordt aangenomen dat de potentiële mediane letale dosis indicatoren zijn van 0,65 tot 2,25 mg/kg, maar er zijn geen studies uitgevoerd. In studies op de menselijke embryonale niercellijn (HEK-293), die CB2-receptoren tot expressie brengt, toonde UR-144 effecten als een volledige agonist, waarbij de mobilisatie van calciumionen met een maximale moleculaire respons van tot 93%. Door middel van een functionele analyse die de verandering in CB-1 intracellulaire niveaus ([3H]Win55-212-2) en CB-2 agonisten ([3H]*****55-940) bepaalt, remt UR-144 internalisatie voor beide receptortypes met indicatoren IC50=27,2 en 83,6, respectievelijk. Dit wijst op een 3-voudige selectiviteit voor CB-1 in vergelijking met THC. De gepyrolyseerde vorm van UR-144 heeft een grotere agonistische activiteit op CB1-receptoren dan de ongepyrolyseerde UR-144, wat erop wijst dat verhitting van synthetische cannabinoïden, die een cyclopropylgroep bevatten, tijdens het roken kan leiden tot diepere farmacologische effecten op het centrale zenuwstelsel.
Positieve wenselijke effecten van deze stof zijn precies de effecten die optreden na THC-gebruik: euforie, gematigde ontspanning, vrolijk gedrag, sommige illusies, enzovoort. Echter, gezien het feit dat UR-144 een synthetische cannabinoïde is (en ook vanwege de farmacodynamiek), heeft het meer uitgesproken bijwerkingen, waaronder: slingeren (trillende gang), verminderde coördinatie, verhoogde bloeddruk (of een sterke daling) en polsslag, afasie, stuiptrekkingen, agressief gedrag, langzame bewegingen, roodheid van het bindvlies, hallucinaties, slaperigheid, sopor of coma, oogleden die trillen, tandvlees dat bloedt, mydriasis, desoriëntatie, angst en paranoia, depressie (bij nawerkingen); het depersonalisatie / derealisatie syndroom komt zelden voor.
Gezien het feit dat de meest voorkomende manier van toediening van UR-144 roken is, is identificatie van de dosering niet mogelijk. Echter, door de analyse van de onderzoeksgegevens is het mogelijk om een gradatie te maken van pure stof doses in termen van THC en CBD percentage in de stof. De startdosis van UR-144, die significante en merkbare klinische effecten zal veroorzaken, is dus 0,05 mg/kg. Deze indicator kan variëren afhankelijk van verschillende factoren en kan oplopen tot 0,15 mg/kg. De gemiddelde doses voor deze stof hebben een bereik van 0,15 tot 0,3 mg/kg. Gezien het hoge risico op bijwerkingen, wordt het niet aangeraden om een hoge dosis toe te dienen vanwege het volledige verlies van controle over iemands fysieke en mentale toestand.
Toxiciteit.
Volgens gegevens van het Department of Excellence of Biomedical Science and Public Health zijn er significante indicatoren van acute toxiciteit geregistreerd bij patiënten die UR-144 gebruiken, waaronder een matige stijging van de bloeddruk (SBP en DBP) en de hartslag, vergelijkbaar met wat er gebeurt bij cannabisgebruik. Het begin van de effecten op het functioneren van het cardiovasculaire systeem begint na 5-10 minuten en houdt 1 uur aan. De lage psychotrope activiteit moedigt dus het gebruik van hoge doses van de stof aan, wat kan leiden tot mogelijke acute toxische effecten: verwarring en ernstige duizeligheid, misselijkheid en braken. In het algemeen zijn toxische effecten: tachycardie, misselijkheid/braken, slaperigheid, mydriasis en hypokaliëmie. Minder vaak komen symptomen voor als vermindering of afwezigheid van de pupilreflex op licht, agitatie, duizeligheid, paresthesie, afasie, spiertrekkingen, gegeneraliseerde convulsies, myoclonieën, hypopneu met hypoxemie en aspiratie met acuut ademhalingsfalen in verschillende gradaties; de meeste symptomen verdwijnen vanzelf binnen een paar uur. Er zijn ook gegevens over een geval van acute nierschade na eenmalig gebruik van UR-144 in hoge doses, wat kan wijzen op potentiële nefrotoxiciteit.
Last edited by a moderator: