Inleiding
De silylering van (1) door een mengsel van trimethylchloorsilaan en NaI in de aanwezigheid van Et3N in MeCN leidt tot de vorming van 2-trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadieen (2) met een opbrengst van 82,3%. Door de reactie uit te voeren in een MeCN-oplossing met toevoeging van NaI is het mogelijk om de opbrengst van het gewenste silyloxy-dieen (2) aanzienlijk te verhogen in vergelijking met. We ontdekten dat de toevoeging van acetaldehyde-acetalen aan (2) in aanwezigheid van ZnCl2 als katalysator verloopt onder de omstandigheden van een 1,2-dieensysteem met de vorming van 5-alkoxy-2-methyl-1-hexeen-3-onen (3) met een rendement van 60-68%. Deze laatste worden bij reactie met MeNH2 in een waterig-alcoholisch medium gemakkelijk omgezet in keton (4). Er werd opgemerkt dat een methoxyderivaat (3) gemakkelijk reageert met MeNH2, waarbij piperidon (4) wordt gevormd met een opbrengst van 72-80%. Een nieuwe verbeterde drie-staps synthese van (4) beginnend met methylisopropenylketon met een totaalrendement in de 3e fase van 40-44% werd ontwikkeld.
Het uitvoeren van de additiereactie van fenyllithium aan 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) bij -10°C en -40°C leidt tot een toename van het rendement van Promedol (5) tot respectievelijk 45% en 49%, maar bij deze temperaturen is het aantal nevenreacties nog steeds vrij groot. Wanneer de temperatuur daalt tot -70°C, neemt de selectiviteit van het proces sterk toe en stijgt dus ook de opbrengst van Promedol (5) tot 87%. Een verdere verlaging van de temperatuur leidt niet tot een significante verhoging van de opbrengst en wordt beperkt door het vriespunt van diethylether. Het uitvoeren van de reactie bij een temperatuur van -70°C en een equimolaire verhouding van fenyllithium en 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) leidt slechts tot een lichte daling in de opbrengst van promedol, wat indirect duidt op een bijna volledige onderdrukking van nevenreacties bij deze temperatuur. De relatief lage opbrengst van promedol bij gebruik van fenylmagnesiumbromide wordt verklaard door de lagere reactiviteit in vergelijking met fenyllithium.
Het uitvoeren van de additiereactie van fenyllithium aan 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) bij -10°C en -40°C leidt tot een toename van het rendement van Promedol (5) tot respectievelijk 45% en 49%, maar bij deze temperaturen is het aantal nevenreacties nog steeds vrij groot. Wanneer de temperatuur daalt tot -70°C, neemt de selectiviteit van het proces sterk toe en stijgt dus ook de opbrengst van Promedol (5) tot 87%. Een verdere verlaging van de temperatuur leidt niet tot een significante verhoging van de opbrengst en wordt beperkt door het vriespunt van diethylether. Het uitvoeren van de reactie bij een temperatuur van -70°C en een equimolaire verhouding van fenyllithium en 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) leidt slechts tot een lichte daling in de opbrengst van promedol, wat indirect duidt op een bijna volledige onderdrukking van nevenreacties bij deze temperatuur. De relatief lage opbrengst van promedol bij gebruik van fenylmagnesiumbromide wordt verklaard door de lagere reactiviteit in vergelijking met fenyllithium.
Apparatuur en glaswerk.
- Rondbodemkolven van 500 ml, 2 liter en/of 5 liter met drie hals;
- 50 mL peervormige kolf;
- Laboratoriumthermometer(s) (-100 °C tot 200 °C) met kolfadapter;
- Verwarmdemagneetroerder;
- Conventionele trechter;
- Filtreerpapier;
- Laboratoriumweegschaal (0,1 - 500 g is geschikt);
- 100 mL druppeltrechter;
- Terugvloeikoeler;
- 1 L Buchner-kolf en trechter;
- 1 L en/of 5 L Scheitrechters;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bekerglazen;
- Erlenmeyers van 250, 500 en 1000 ml;
- Retortstandaard en klem om apparatuur vast te zetten;
- Vacuümdestillatieopstelling;
- Rotatieverdamper;
- Vacuümbron;
- pH-indicatorpapier;
- Stikstof- of argonballon 10-20 L is genoeg - optioneel;
- Waterbad;
- Dewarbad - optioneel;
- Glazen staaf.
Reagentia.
- 24,3 g (0,16 mol) Natriumjodide (NaI);
- 16 g (0,12 mol) Methylisopropenylketon;
- 80 ml acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) triëthylamine (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
- ~100 g natriumbicarbonaat (NaHCO3);
- ~300 ml pentaan;
- ~2 L Gedestilleerd water;
- ~200 g Magnesiumsulfaat watervrij (MgSO4);
- ~200 g Kaliumcarbonaat watervrij (K2CO3) - optioneel;
- 90 g (1 mol) Acetaldehyde dimethylacetal;
- 295 mL Zinkcloride (ZnCl2) 15% watervrije ethylacetaatoplossing;
- ~ 700 mL Diethylether (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) Methylamine (MeNH2) 20% waterige oplossing;
- 3,5 mL Methanol (MeOH);
- ~250 mL Zoutzuur (HCl) 18% waterige oplossing;
- ~100 g Natriumhydroxide (NaOH);
- 1100 ml van een 1 M Phenyllithium in diethylether oplossing;
- Droog ijs (vaste CO2) om -78°С te maken - optioneel;
- 209 g propionylchloride;
- ~1500 mL benzeen;
- 500 ml 2-propanol;
1,2,5-Trimethyl-4-fenyl-4-piperidolpropionaathydrochloride:
Kookpunt: 348,2 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 221 - 222 °C;
Molecuulgewicht: 311,847 g/mole;
Dichtheid: N/A;
CAS Nummer: 125-80-4.
Werkwijze
2-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadieen (2)
In een 500 mL driehals rondbodemkolf werd een 24,3 g portie (0,16 mol) van gegloeid NaI onder krachtig roeren toegevoegd aan een mengsel van 16 g (0..12 mol)methylisopropyl-1,3-butadieen (2).12 mol) methylisopropenylketon (1), 80 mL MeCN en 16,3 g (0,16 mol) Et3N en vervolgens werd 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel is 15 minuten geroerd bij 25°С, daarna 1 uur bij 70°С met refluxkoeler, daarna afgekoeld en 120 ml van een verzadigde oplossing van NaHCO3 toegevoegd. Het neerslag werd afgefiltreerd door Buchner kolf en trechter, de organische laag werd grondig geëxtraheerd met pentaan, het extract werd gewassen met water en gedroogd boven MgSO4. Na destillatie werd 15,3 g (82,3%) van (2) verkregen, bp 42°С (20 mm Hg) in de vorm van een mobiele kleurloze vloeistof.
In een 500 mL driehals rondbodemkolf werd een 24,3 g portie (0,16 mol) van gegloeid NaI onder krachtig roeren toegevoegd aan een mengsel van 16 g (0..12 mol)methylisopropyl-1,3-butadieen (2).12 mol) methylisopropenylketon (1), 80 mL MeCN en 16,3 g (0,16 mol) Et3N en vervolgens werd 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel is 15 minuten geroerd bij 25°С, daarna 1 uur bij 70°С met refluxkoeler, daarna afgekoeld en 120 ml van een verzadigde oplossing van NaHCO3 toegevoegd. Het neerslag werd afgefiltreerd door Buchner kolf en trechter, de organische laag werd grondig geëxtraheerd met pentaan, het extract werd gewassen met water en gedroogd boven MgSO4. Na destillatie werd 15,3 g (82,3%) van (2) verkregen, bp 42°С (20 mm Hg) in de vorm van een mobiele kleurloze vloeistof.
5-Methoxy-2-methyl-l-hexeen-3-on (3)
Een 100,3 g portie (0,66 mol) van (2) werd druppelsgewijs gedurende 40 min toegevoegd aan een mengsel van 90 g (1 mol) acetaldehyde dimethylacetal en 295 mL van een 15% oplossing van ZnCl2 in watervrij ethylacetaat. Er werd een spontane opwarming van het mengsel tot 35°С waargenomen. Het reactiemengsel is 1 uur bij 40°С geroerd, daarna afgekoeld tot 20°С en behandeld met een verzadigde oplossing van NaHCO3 (500 mL). De organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd grondig geëxtraheerd met ether. De gecombineerde organische laag en etherextracten werden gedroogd boven K2CO3 (of MgSO4). Na destillatie van het product werd 62 g (68,2%) 5-methoxy-2-methyl-1-hexeen-3-on (3) verkregen, bp 77 С (10 mm Hg).
Een 100,3 g portie (0,66 mol) van (2) werd druppelsgewijs gedurende 40 min toegevoegd aan een mengsel van 90 g (1 mol) acetaldehyde dimethylacetal en 295 mL van een 15% oplossing van ZnCl2 in watervrij ethylacetaat. Er werd een spontane opwarming van het mengsel tot 35°С waargenomen. Het reactiemengsel is 1 uur bij 40°С geroerd, daarna afgekoeld tot 20°С en behandeld met een verzadigde oplossing van NaHCO3 (500 mL). De organische laag werd gescheiden en de waterige laag werd grondig geëxtraheerd met ether. De gecombineerde organische laag en etherextracten werden gedroogd boven K2CO3 (of MgSO4). Na destillatie van het product werd 62 g (68,2%) 5-methoxy-2-methyl-1-hexeen-3-on (3) verkregen, bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimethyi-4-piperidon (4)
Een mengsel van 3,4 g (0,024 mol) van (3), 5 ml van een 20% waterige oplossing van MeNH2 (0,032 mol) en 3,5 mL MeOH werd verwarmd in een afgesloten ampul (of goed gesloten kolf) bij 60°С in een waterbad gedurende 4 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 18% HCl tot een zure reactie, MeOH werd verdampt onder licht vacuüm en het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ether om neutrale producten te verwijderen. Het mengsel werd vervolgens gekoeld en behandeld met een vaste base (NaOH/KOH) en grondig geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd boven MgSO4. Na destillatie werd 2,4 g (71,2%) van (4) verkregen, bp 82 С (10 mm Hg).
Een mengsel van 3,4 g (0,024 mol) van (3), 5 ml van een 20% waterige oplossing van MeNH2 (0,032 mol) en 3,5 mL MeOH werd verwarmd in een afgesloten ampul (of goed gesloten kolf) bij 60°С in een waterbad gedurende 4 uur. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld, aangezuurd met 18% HCl tot een zure reactie, MeOH werd verdampt onder licht vacuüm en het reactiemengsel werd geëxtraheerd met ether om neutrale producten te verwijderen. Het mengsel werd vervolgens gekoeld en behandeld met een vaste base (NaOH/KOH) en grondig geëxtraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd boven MgSO4. Na destillatie werd 2,4 g (71,2%) van (4) verkregen, bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidine hydrochloride (5)
De molaire verhouding van 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) en fenyllithium is 1:1,1. Voeg aan 1100 mL van een 1 M oplossing van fenyllithium in diethylether, in een inerte atmosfeer, bij een temperatuur van -70 °C een oplossing van 141 g van 1,2,5-trimethylpiperidin-4-on (4) in 200 mL droge diethylether toe. Na 2 uur roeren bij -70 °C wordt 112 g propionylchloride toegevoegd, de temperatuur wordt verhoogd tot 20-25 °C en er wordt 1 uur geroerd. Vervolgens wordt de reactiemassa voorzichtig aangezuurd met verdund zoutzuur, de etherlaag wordt gescheiden en de waterlaag wordt geëxtraheerd met benzeen (2×100 ml). 1 L benzeen wordt toegevoegd aan de waterige laag en gealkaliniseerd met 20% natriumhydroxideoplossing tot pH 10-11. De benzeenlaag wordt gescheiden. De benzeenlaag wordt gescheiden, de waterige laag wordt geëxtraheerd met benzeen (2×200 mL). Het oplosmiddel wordt gedestilleerd uit het gecombineerde benzeenextract, het residu wordt gedestilleerd in een vacuüm van (1 mm Hg), waarbij een fractie wordt opgevangen in het bereik van 120-148°C (bij 1 mm Hg). Het destillaat wordt opgelost in 800 mL benzeen, 97 g propionylchloride wordt toegevoegd en de reactiemassa wordt gedurende 12 uur bij kamertemperatuur gelaten. Het gevormde neerslag werd gescheiden door filtratie, gewassen met benzeen, gedroogd en geherkristalliseerd uit 2-propanol. Er wordt 271,0 g 1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidinehydrochloride (5) verkregen. Opbrengst 86,9%.
De molaire verhouding van 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) en fenyllithium is 1:1,1. Voeg aan 1100 mL van een 1 M oplossing van fenyllithium in diethylether, in een inerte atmosfeer, bij een temperatuur van -70 °C een oplossing van 141 g van 1,2,5-trimethylpiperidin-4-on (4) in 200 mL droge diethylether toe. Na 2 uur roeren bij -70 °C wordt 112 g propionylchloride toegevoegd, de temperatuur wordt verhoogd tot 20-25 °C en er wordt 1 uur geroerd. Vervolgens wordt de reactiemassa voorzichtig aangezuurd met verdund zoutzuur, de etherlaag wordt gescheiden en de waterlaag wordt geëxtraheerd met benzeen (2×100 ml). 1 L benzeen wordt toegevoegd aan de waterige laag en gealkaliniseerd met 20% natriumhydroxideoplossing tot pH 10-11. De benzeenlaag wordt gescheiden. De benzeenlaag wordt gescheiden, de waterige laag wordt geëxtraheerd met benzeen (2×200 mL). Het oplosmiddel wordt gedestilleerd uit het gecombineerde benzeenextract, het residu wordt gedestilleerd in een vacuüm van (1 mm Hg), waarbij een fractie wordt opgevangen in het bereik van 120-148°C (bij 1 mm Hg). Het destillaat wordt opgelost in 800 mL benzeen, 97 g propionylchloride wordt toegevoegd en de reactiemassa wordt gedurende 12 uur bij kamertemperatuur gelaten. Het gevormde neerslag werd gescheiden door filtratie, gewassen met benzeen, gedroogd en geherkristalliseerd uit 2-propanol. Er wordt 271,0 g 1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidinehydrochloride (5) verkregen. Opbrengst 86,9%.
Je kunt ervoor kiezen om geen verlaagde temperatuur en inerte atmosfeer voor de reactie te creëren, maar dan zal de opbrengst van de reactie lager zijn (lees de Inleiding).
Last edited by a moderator: