De ontwikkeling van verslaving aan synthetische psychoactieve stoffen is een relevant maatschappelijk probleem in de meeste landen ter wereld, dat nu nationaal belang heeft gekregen. Deze kwestie vereist wereldwijde aandacht, ten eerste vanwege de snelle groei van het aantal mensen dat betrokken is bij het gebruik van psychoactieve stoffen, en ten tweede vanwege de gevolgen van antisociaal gedrag van deze mensen: criminaliteit, ontwikkeling van verschillende ziekten veroorzaakt door misbruik van psychoactieve stoffen.
Een van deze psychoactieve stoffen is het roken van een kruidenmengsel - "spice". Het is op de markt verkrijgbaar in de vorm van kruiden met een chemische toepassing, en het heeft snel aan populariteit gewonnen onder jongeren.
Indeling van stoffen die deel uitmaken van rookmengsels:
1. Klassieke cannabinoïden -ocannabinol, andere chemische verbindingen die aanwezig zijn in cannabis, en structureel verwante synthetische analogen, bijvoorbeeld AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Niet-klassieke cannabinoïden - cyclohexylfenolen of 3-arylcyclohexanolen, bijvoorbeeld *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (en homologen van C6-9);
3. Hybride cannabinoïden - combinaties van structuurkenmerken van klassieke en niet-klassieke cannabinoïden, bijvoorbeeld AM-4030;
4. Eicosanoïden - endocannabinoïden zoals anandamide (AEA) en hun synthetische analogen, bijvoorbeeld methanandamide (AM-356);
5. Overige. Hieronder vallen andere structurele types - diarylpyrazolen (bijvoorbeeld Rimonabant), naftoylpyrrolen (bijvoorbeeld JWH-307), naftylmethylindenen (bijvoorbeeld JWH-176) en indazolcarboxamiden (bijvoorbeeld APINACA).
6. Aminoalkylindolen, die verder onderverdeeld kunnen worden in de volgende groepen:
* fenylacetylindolen (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindolen (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylmethylindolen (JWH-184);
* cyclopropoyl-idolen (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolen (AB-001, AM-1248);
* indoolcarboxamiden (APICA, STS-135);
* naftoylindolen (bijvoorbeeld JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Veel derivaten en analogen van de bovengenoemde klassen verbindingen kunnen worden gesynthetiseerd door halogeen-, alkyl-, alkoxyl- of andere substituenten te binden aan een van de aromatische cyclische systemen.
Het effect van klassieke cannabinoïden.
Tot op heden zijn er tientallen tetrahydrocannabinol derivaten bekend die zowel D8-THC als D9-THC aanzienlijk overtreffen in termen van biologische activiteit. Deze omvatten JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, evenals D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Hoge affiniteit voor CB1 receptoren en uitgesproken biologische activiteit werden gedetecteerd in D8-THC derivaten met verschillende radicalen op positie 3. Al deze middelen hebben de structuur van tetrahydrocannabinol. De eigenschappen van HU-210 worden hieronder in meer detail beschreven.
Het is bekend dat het excitatieproces van de cannabinoïdereceptor gepaard gaat met interactie met een guanine-nucleotide-bindend eiwit (G-eiwit). Zonder een dergelijke interactie is de daaropvolgende modulatie van de transductorsystemen die betrokken zijn bij endocannabinoïde neurotransmissie (adenylaatcyclase, mitogeen-geactiveerde eiwitkinasen, calcium- en kaliumkanalen) onmogelijk.
Het vermogen van cannabinoïde agonisten om de interactie van de receptor met het G-eiwit op gang te brengen, wordt gewoonlijk geschat door de toename in de binding van 35S-guanosine-5'-(- thio)-trifosfaat (35S-GTPS). Het bleek dat HU-210 de binding van 35S-GTPS aan humane CB1-receptoren, uitgedrukt in verschillende cellulaire systemen, verbeterde, waarbij D9-tetrahydrocannabinol en andere CB1-agonisten in deze indicator aanzienlijk werden overtroffen. Wat bijvoorbeeld de receptoren van het eerste subtype in HEK-239-cellen betreft, overtrof het vermogen van HU-210 om de binding van 35S-GTPS te versterken de indicator voor *****-55940 met 11-17 keer, en voor WIN-55212-2 - met 79 keer. Menselijke CB1-receptoren werden tot expressie gebracht in hetzelfde cellulaire systeem - in HEK-239 cellen. Het effect van HU-210 was 24 keer hoger dan dat van *****-55940 en 872 keer hoger dan dat van WIN-55212-2. In de preparaten van de synaptische membranen van muizenhersenen stimuleerde C57BL/6 HU-210 de binding van 35S-GTPS actiever in vergelijking met D9-tetrahydrocannabinol. Het overtrof D9-THC met 28 keer, *****-55940 met 2 keer, WIN-55212-2 met 59 keer, JWH-073 met 12 keer. Er moet rekening mee worden gehouden dat de verbindingen *****-55940 en WIN-55212-2 worden gekenmerkt door een hoge biologische activiteit tegen cannabinoïdesystemen en veel worden gebruikt in wetenschappelijk onderzoek als effectieve CB1-receptoragonisten.
Cannabinoïde remming van de adenylaatcyclase activiteit gestimuleerd door forskoline wordt beschouwd als een belangrijk neurochemisch equivalent van hun farmacologische effecten. HU-210 was superieur in deze indicator aan de cannabinoïden *****-55940, anandamide, WIN-55212-2 en D9-THC, wat ook duidt op een hoog biologisch potentieel van het middel. Zo was de IC50 van D9-tetrahydrocannabinol voor adenylaatcyclase (uitgedrukt in CHO-cellen) 16,51,2 nM, en voor HU-210 0,1970,012 nM.
Zoals uit het bovenstaande volgt, hebben de klassieke cannabinoïden van lijst 1 HU-210 een uitgesproken affiniteit voor CB1-receptoren, die D9-THC in deze indicator overtreft. Dit suggereert dat de psychoactieve stof in kwestie een uitgesproken biologische activiteit en een aanzienlijk verslavingspotentieel heeft, aangezien voor cannabinoïde agonisten, net als voor agonisten van andere receptoren, een directe correlatie tussen de receptoraffiniteit en de ernst van de biologische effecten wordt waargenomen. In experimenten met muizen overtrof HU-210 D9-tetrahydrocannabinol met 2900 keer in zijn vermogen om SDA te remmen, met 900 keer in zijn hypothermische werking en met 240 keer in zijn antinociceptieve activiteit.
Het hoge verslavingspotentieel van HU-210 werd onthuld in de eerste jaren na de synthese. In de discriminatietest op mannelijke Sprague-Dowley ratten en duiven overtrof de verslavende werking van HU-210 dezelfde indicator voor D9-THC met respectievelijk 66 en 80 keer. In onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van de methode van het leren onderscheiden (discrimineren) van stoffen, was de verslavende werking van HU-210 vele malen hoger dan die van de CB1-agonisten met hoge affiniteit *****-55940 en BAY 38-7271, en tien keer hoger in vergelijking met D9-tetrahydrocannabinol.
Het effect van niet-klassieke cannabinoïden.
Er zijn twee fasen in de geschiedenis van het bestuderen van de eigenschappen van *****-47497. In eerste instantie werd de hoge biologische effectiviteit van deze drug vastgesteld, inclusief een uitgesproken verslavend potentieel. Aangenomen wordt dat de farmacologische activiteit van het middel ongeveer 10 keer hoger is dan die van D9-tetrahydrocannabinol. Later, toen nieuwe CB1- en CB2-receptorliganden werden geïntroduceerd, verscheen er informatie over de hoge affiniteit van het eerste subtype cannabinoïde receptoren voor *****-47497 en zijn homologen. Zoals is aangetoond, werd de grootste affiniteit gevonden in *****-47497 en in *****-47497-C8.
Gedragsequivalenten bij blootstelling aan *****-47497 werden voor het eerst geëvalueerd in de studie. Het antinociceptieve potentieel van het middel bij knaagdieren (er werden methoden gebruikt om in de basis van de staart te knijpen, tail flick test, etc.) was vergelijkbaar met dat van morfine en overtrof D9-tetrahydrocannabinol meerdere malen. Het middel *****-47497 bleek veel effectiever bij het testen van remming van spontane motorische activiteit bij knaagdieren, verzwakking van convulsieve activiteit (elektroconvulsieve schok), hypothermische werking en inductie van ataxie bij honden in vergelijking met D9-THC. Verslavingspotentieel (volgens de resultaten van de discriminatiemethode bij ratten) was ook veel hoger dan de indicator van D9-tetrahydrocannabinol.
*****-55940, een homoloog met n-butanol in plaats van propanol op positie 4 van de cyclohexaanring, vertoont een hoge biologische activiteit. De affiniteit van deze verbinding is vele malen hoger dan de overeenkomstige indicator voor *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), en de analgetische activiteit (geëvalueerd door middel van de kronkeltest op muizen) was meer dan 4 keer hoger vergeleken met een vergelijkbaar effect van *****-47497. Het antinociceptieve effect van een ander homoloog met propylcyclohexaan op positie 4 is meer dan 6 keer hoger dan dat van *****-47497, en Ki was 1,30 ± 0,57 nM. Toen de structuur van de *****-55940-molecule werd gewijzigd door de cyclohexaanring te vervangen door cycloheptan, namen de affiniteit voor CB1-receptoren (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) en de analgetische activiteit toe (met 16 keer).
Aminoalkylindolen, indolylnaftylmethanen, indenen, pyrrolen en andere cannabinoïden.
De eerste synthese van aminoalkylindolen stamvader WIN-55212-2 werd uitgevoerd in 1991. Toen werd de hoge biologische activiteit van WIN-55212-2 vastgesteld (in radioligandstudies en in experimenten op geïsoleerde organen), en werd ook het verslavende potentieel ervan aangetoond (een methode voor discriminatietraining). WIN-55212-2 is op grote schaal toegepast als farmacologische probe van cannabinoïde receptoren. Het wordt ook met succes gebruikt als radioligand (3H-WIN-55212-2).
De agonistische activiteit van aminoalkylindolen kan worden geschat door de toename in de specifieke binding van 35S-Gtp aan de membranen van de hersenen van knaagdieren. Er werd aangetoond dat JWH-073 de binding van het GTP-analoog aan de synaptische membranen van muizenhersenen met 59% verhoogde ten opzichte van het basale niveau, met EC50 = 34 nM. Voor D9-THC waren de overeenkomstige waarden respectievelijk 40% en 81 nM. De agonistische werkzaamheid van andere middelen was significant hoger: voor HU-210 was de maximale winst 110% bij ЕС50= 2,9 nM; dezelfde indicatoren voor *****-55940 - 120% en 6,1 nM; voor *****-55244 -120% en 0,12 nM. Bij gebruik van muizenmembranen als biologisch materiaal was de bindingsactiviteit van JWH-073 van 35S-GTPgS lager: de maximale toename bedroeg 53%, ЕС50 = 490 nM. De overeenkomstige waarden voor *****-55940 waren 134% en 20 nM; voor D9-THC - 54% en 260 nM.
De effecten van de "nieuwe cannabinoïde" groepen op de adenylaat cyclase activiteit kunnen worden aangetoond met een voorbeeld van JWH-018. In het onderzoek was het effect van de cannabinoïden op het vermogen om de adenylaatcyclase-activiteit, gestimuleerd door forskoline, te remmen (waarden in nM; menselijke CB1-receptoren en adenylaatcyclase worden gelijktijdig uitgedrukt in CHO-cellen) als volgt: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Onder de stoffen van de beschouwde groepen zijn er middelen met een hoge affiniteit voor cannabinoïde receptoren. Zo was de verbinding JWH-048 4 keer hoger dan D9-THK in affiniteit voor CB1-receptoren, en in zijn vermogen om vegetatieve en gedragsindicatoren te veranderen (remming van SDA, antinociceptief effect, hypothermisch effect) deed het niet onder voor het cannabisalkaloïde. Hoge affiniteit voor CB1 receptoren werd ook gevonden in JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 en JWH-262. Hun remmingsconstanten van de specifieke binding van het CB1-ligand 3H-*****-55940 met de synaptische membranen van de knaagdierhersenen waren 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1,5 ± 0,1 nM; 2,5 ± 0,1 nM; 2,5 ± 0,1 nM.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM en 28 ± 3 nM, respectievelijk.
Een vergelijkbare indicator voor D9-tetrahydrocannabinol was 41 ± 2 nM. Aminoalkylindool JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloor-1-naftol)indool werd geïsoleerd uit rookmengsels. De affiniteit voor CB1-receptoren van deze stof is hoog (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindolen (bevatten geen naftaleenradicaal) hadden een hogere affiniteit voor CB1-receptoren dan D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 maal; JWH - 204-3,2 maal; JWH - 249-4,9 maal; JWH - 250-3,7 maal; JWH - 251-1,4 maal; JWH - 252-1,8 maal; JWH - 302-2,4 maal; JWH - 305-2,7 maal; JWH - 306-1,6 maal; JWH - 311-1,8 maal.
BAY 38-7271, een verbinding gesynthetiseerd in het laboratorium van het Duitse bedrijf Bayer AG, heeft een hoge affiniteit voor de receptoren van het eerste subtype. De waarden van de dissociatieconstante van 3H-BAY 38-7271 in radioligandexperimenten met synaptische membranen van ratten- en mensenhersenen en met gekloonde menselijke CB1-receptoren varieerden van 1,84-2,91 nM. In een parallelle serie experimenten werden vergelijkbare waarden verkregen voor een algemeen erkend ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 was in termen van agonistische werkzaamheid (beoordeeld aan de hand van de mate van verhoogde 35S-Gtp binding aan de synaptische membranen van de menselijke hersenschors en het hele rattenbrein) vele malen superieur aan D9-tetrahydrocannabinol. De biologische activiteit van BAY 38-7271 (het vermogen om hypothermie te veroorzaken bij ratten na int*****ritoneale of intraveneuze injectie) is als lager gedefinieerd in vergelijking met dezelfde indicator voor HU-210, maar was vergelijkbaar met die van *****-55940 en WIN-55212-2. Onder vergelijkbare experimentele omstandigheden was BAY 38-7271 in staat om hypothermie te veroorzaken bij ratten na int*****ritoneale of intraveneuze injectie. Onder vergelijkbare experimentele omstandigheden was het significant inferieur vergeleken met BAY 38-7271 wat betreft hypothermische activiteit. Het verslavingspotentieel van BAY 38-7271 werd geëvalueerd op ratten met behulp van de onderscheidingsmethode (discriminatie) van stoffen, het was lager in vergelijking met vergelijkbare indicatoren voor HU-210 en *****-55940, maar het was tien keer hoger dan de overeenkomstige parameter voor D9-tetrahydrocannabinol. Alle genoemde gedragsequivalenten van cannabinoïden werden voorkomen door CB1-receptorantagonisten rimonabant (SR-141716A). Dit geeft aan dat de verslavende effecten worden gerealiseerd via de receptoren van het eerste subtype.
Klinische aspecten van het effect op het lichaam.
CB1 receptoren behoren tot de familie van G-eiwit gebonden receptoren en zijn wijd verspreid in gebieden van de hersenen waarvan de functies geassocieerd worden met de controle van motorische activiteit, cognitieve functies, emotionele reacties, gemotiveerd gedrag en homeostase. Wat betreft het psychoactieve effect zijn de liganden van de cannabinoïde receptoren van het eerste subtype het belangrijkst. Hun activering wordt vertegenwoordigd door euforie, sedatie, afname van spontane motorische activiteit (SDA), antinociceptieve effecten, hypothermie, catalepsie. De combinatie van deze gedrags- en fysiologische equivalenten vormt de basis van het verslavend potentieel van cannabinoïden. Als we het hebben over de invloed op de mentale toestand van een persoon, kunnen we ook een hallucinogeen effect aan deze lijst toevoegen.
CB2-receptoren bevinden zich voornamelijk in immuuncellen, zowel binnen als buiten het centrale zenuwstelsel. De werking van deze receptoren omvat de modulatie van de cytokine-emissie en migratie van immuuncellen. In de hersenen zijn CB2-receptoren aanwezig in microglia, bloedvaten en sommige neuronen.
Psychoactieve stoffen, die deel uitmaken van de "spice" samenstelling, hebben een sterk effect op de meeste lichaamssystemen. Hersenschade is het meest uitgesproken. Het roken van de samenstelling leidt tot een acute verkramping van de hersenvaten - dit gebeurt reflexmatig om de doorgang van giftige stoffen naar het hersenweefsel te beperken. Vasoconstrictie leidt tot hypoxie, verminderde levensvatbaarheid van hersencellen en hun dood.
Rookmengsels hebben ook een grote invloed op het centrale zenuwstelsel. Het effect van rookbestanddelen op het centrale zenuwstelsel veroorzaakt verslaving aan het roken van "kruid". Als gevolg daarvan kunnen verschillende reacties optreden: een staat van euforie, niet uitgelokte hysterie of uitbarstingen van lachen, coördinatie- en oriëntatiestoornissen, visuele en auditieve hallucinaties, een absoluut verlies van het vermogen om je gedrag onder controle te houden. Al deze reacties van het centrale zenuwstelsel bedreigen het menselijk leven wanneer ze zich manifesteren. Er zijn veel gevallen bekend van mensen die onder invloed van drugs die uit deze mengsels bestaan, van de laatste verdieping van een hoog gebouw zijn gesprongen of in ijskoud water hebben gezwommen.
Bij het regelmatig roken van "spice" treden onomkeerbare stoornissen van het centrale zenuwstelsel op. Er kan sprake zijn van aanhoudende aandachtsstoornissen, een verzwakt geheugen en een afname van de intelligentie, een neiging tot depressie en zelfmoord. Rokers van "spice" hebben onder andere een zeer hoog risico om gehandicapt te raken door ernstige laesies van het centrale zenuwstelsel.
Als er giftige stoffen in de rook aanwezig zijn, kunnen er toxische reacties optreden - misselijkheid en braken, snelle hartslag en hoge bloeddruk, spasmen en stuiptrekkingen, flauwvallen en coma. De moeilijkheid bij het elimineren van de gevolgen van het roken van kruidenmengsels is dat narcotische verbindingen in veel gevallen niet worden gedetecteerd in het bloed van patiënten tijdens de tests, wat de diagnose en passende behandeling aanzienlijk bemoeilijkt. Het systematische gebruik van dergelijke rookmengsels veroorzaakt lichamelijke en geestelijke aanpassing. Als gevolg hiervan veroorzaakt het ontwenningssyndroom symptomen als lichaamspijn, misselijkheid en koorts. Het roken van een mengsel leidt ook tot een mentale stoornis. Het geheugen, de mentale activiteit en de aandacht worden bedreigd. Volgens andere klinische waarnemingen heeft langdurig gebruik van "spice" een negatieve invloed op de lever, het seksuele systeem en het cardiovasculaire systeem. Het roken van "spice" beïnvloedt ook de erectie, vertraagt de beweeglijkheid van spermatozoa en verstoort de menstruatiecyclus bij vrouwen. Langdurig gebruik van synthetische cannabinoïden als onderdeel van rookmengsels kan de ontwikkeling van kanker en psychische stoornissen veroorzaken.
Ook de lever lijdt zwaar. De levercellen worden blootgesteld aan de schadelijke effecten van de giftige bestanddelen van specerijen, vooral gevaarlijk in het geval van een overdosis, wat niet zelden voorkomt. Een deel van de schadelijke stoffen wordt geneutraliseerd door de levercellen en een groot aantal cellen sterft daarbij af; de rest van de stoffen wordt in het bloed door het lichaam vervoerd. Het effect op het uitscheidingssysteem komt in grote mate tot uiting in nierschade. Wanneer de resten van giftige stoffen in de urine worden uitgescheiden, wordt het nierparenchym beschadigd en ontstaat sclerose (vervanging door bindweefsel). De werkzame stoffen van rookmengsels komen samen met de rook het lichaam binnen via de longen wanneer deze wordt ingeademd. De meeste stoffen worden door de wanden van de longcapillairen geleid, komen vrijwel vrij in de bloedbaan terecht en verspreiden zich door het hele lichaam.
Bij het controleren van de samenstelling van de rookmengsels werd dus opgemerkt dat alle soorten synthetische cannabiтoïden verschillende effecten hebben op de receptoren van het lichaam, waardoor het onmogelijk is om te zeggen wanneer er een overdosis optreedt. Psychoactieve stoffen, die deel uitmaken van de "spice", beïnvloeden de cannabinoïde receptoren - CB1 en CB2, die behoren tot het endocannabinoïde signaleringssysteem. Bovendien is het effect afhankelijk van de samenstelling van het mengsel. Bijvoorbeeld, de verbinding O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, die een hoge affiniteit heeft voor de cannabinoïde receptoren van het eerste subtype en agonistische activiteit heeft in vitro experimenten, was minimaal actief in experimenten op muizen (evaluatie van kalmerende, antinociceptieve, kataleptogene en hypothermische effecten). Cannabinoïde 3-(1', 1' - dimethylethyl)-D8-THC behoort tot de hoogaffiniteitsliganden van CB1-receptoren (het overtreft D9-THC met 3 keer zijn affiniteit), maar heeft geen biologische activiteit. Bij regelmatig gebruik van "spice" lijdt het hele lichaam hieronder. De leverfuncties zijn verstoord, de functies van het centrale zenuwstelsel zijn depressief, de uitscheidingsorganen en ademhalingsorganen lijden er ook onder.
Een van deze psychoactieve stoffen is het roken van een kruidenmengsel - "spice". Het is op de markt verkrijgbaar in de vorm van kruiden met een chemische toepassing, en het heeft snel aan populariteit gewonnen onder jongeren.
Indeling van stoffen die deel uitmaken van rookmengsels:
1. Klassieke cannabinoïden -ocannabinol, andere chemische verbindingen die aanwezig zijn in cannabis, en structureel verwante synthetische analogen, bijvoorbeeld AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Niet-klassieke cannabinoïden - cyclohexylfenolen of 3-arylcyclohexanolen, bijvoorbeeld *****-55.244, *****-55.940, *****-47.497 (en homologen van C6-9);
3. Hybride cannabinoïden - combinaties van structuurkenmerken van klassieke en niet-klassieke cannabinoïden, bijvoorbeeld AM-4030;
4. Eicosanoïden - endocannabinoïden zoals anandamide (AEA) en hun synthetische analogen, bijvoorbeeld methanandamide (AM-356);
5. Overige. Hieronder vallen andere structurele types - diarylpyrazolen (bijvoorbeeld Rimonabant), naftoylpyrrolen (bijvoorbeeld JWH-307), naftylmethylindenen (bijvoorbeeld JWH-176) en indazolcarboxamiden (bijvoorbeeld APINACA).
6. Aminoalkylindolen, die verder onderverdeeld kunnen worden in de volgende groepen:
* fenylacetylindolen (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindolen (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naftylmethylindolen (JWH-184);
* cyclopropoyl-idolen (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindolen (AB-001, AM-1248);
* indoolcarboxamiden (APICA, STS-135);
* naftoylindolen (bijvoorbeeld JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Veel derivaten en analogen van de bovengenoemde klassen verbindingen kunnen worden gesynthetiseerd door halogeen-, alkyl-, alkoxyl- of andere substituenten te binden aan een van de aromatische cyclische systemen.
Het effect van klassieke cannabinoïden.
Tot op heden zijn er tientallen tetrahydrocannabinol derivaten bekend die zowel D8-THC als D9-THC aanzienlijk overtreffen in termen van biologische activiteit. Deze omvatten JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, evenals D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Hoge affiniteit voor CB1 receptoren en uitgesproken biologische activiteit werden gedetecteerd in D8-THC derivaten met verschillende radicalen op positie 3. Al deze middelen hebben de structuur van tetrahydrocannabinol. De eigenschappen van HU-210 worden hieronder in meer detail beschreven.
Het is bekend dat het excitatieproces van de cannabinoïdereceptor gepaard gaat met interactie met een guanine-nucleotide-bindend eiwit (G-eiwit). Zonder een dergelijke interactie is de daaropvolgende modulatie van de transductorsystemen die betrokken zijn bij endocannabinoïde neurotransmissie (adenylaatcyclase, mitogeen-geactiveerde eiwitkinasen, calcium- en kaliumkanalen) onmogelijk.
Het vermogen van cannabinoïde agonisten om de interactie van de receptor met het G-eiwit op gang te brengen, wordt gewoonlijk geschat door de toename in de binding van 35S-guanosine-5'-(- thio)-trifosfaat (35S-GTPS). Het bleek dat HU-210 de binding van 35S-GTPS aan humane CB1-receptoren, uitgedrukt in verschillende cellulaire systemen, verbeterde, waarbij D9-tetrahydrocannabinol en andere CB1-agonisten in deze indicator aanzienlijk werden overtroffen. Wat bijvoorbeeld de receptoren van het eerste subtype in HEK-239-cellen betreft, overtrof het vermogen van HU-210 om de binding van 35S-GTPS te versterken de indicator voor *****-55940 met 11-17 keer, en voor WIN-55212-2 - met 79 keer. Menselijke CB1-receptoren werden tot expressie gebracht in hetzelfde cellulaire systeem - in HEK-239 cellen. Het effect van HU-210 was 24 keer hoger dan dat van *****-55940 en 872 keer hoger dan dat van WIN-55212-2. In de preparaten van de synaptische membranen van muizenhersenen stimuleerde C57BL/6 HU-210 de binding van 35S-GTPS actiever in vergelijking met D9-tetrahydrocannabinol. Het overtrof D9-THC met 28 keer, *****-55940 met 2 keer, WIN-55212-2 met 59 keer, JWH-073 met 12 keer. Er moet rekening mee worden gehouden dat de verbindingen *****-55940 en WIN-55212-2 worden gekenmerkt door een hoge biologische activiteit tegen cannabinoïdesystemen en veel worden gebruikt in wetenschappelijk onderzoek als effectieve CB1-receptoragonisten.
Cannabinoïde remming van de adenylaatcyclase activiteit gestimuleerd door forskoline wordt beschouwd als een belangrijk neurochemisch equivalent van hun farmacologische effecten. HU-210 was superieur in deze indicator aan de cannabinoïden *****-55940, anandamide, WIN-55212-2 en D9-THC, wat ook duidt op een hoog biologisch potentieel van het middel. Zo was de IC50 van D9-tetrahydrocannabinol voor adenylaatcyclase (uitgedrukt in CHO-cellen) 16,51,2 nM, en voor HU-210 0,1970,012 nM.
Zoals uit het bovenstaande volgt, hebben de klassieke cannabinoïden van lijst 1 HU-210 een uitgesproken affiniteit voor CB1-receptoren, die D9-THC in deze indicator overtreft. Dit suggereert dat de psychoactieve stof in kwestie een uitgesproken biologische activiteit en een aanzienlijk verslavingspotentieel heeft, aangezien voor cannabinoïde agonisten, net als voor agonisten van andere receptoren, een directe correlatie tussen de receptoraffiniteit en de ernst van de biologische effecten wordt waargenomen. In experimenten met muizen overtrof HU-210 D9-tetrahydrocannabinol met 2900 keer in zijn vermogen om SDA te remmen, met 900 keer in zijn hypothermische werking en met 240 keer in zijn antinociceptieve activiteit.
Het hoge verslavingspotentieel van HU-210 werd onthuld in de eerste jaren na de synthese. In de discriminatietest op mannelijke Sprague-Dowley ratten en duiven overtrof de verslavende werking van HU-210 dezelfde indicator voor D9-THC met respectievelijk 66 en 80 keer. In onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van de methode van het leren onderscheiden (discrimineren) van stoffen, was de verslavende werking van HU-210 vele malen hoger dan die van de CB1-agonisten met hoge affiniteit *****-55940 en BAY 38-7271, en tien keer hoger in vergelijking met D9-tetrahydrocannabinol.
Het effect van niet-klassieke cannabinoïden.
Er zijn twee fasen in de geschiedenis van het bestuderen van de eigenschappen van *****-47497. In eerste instantie werd de hoge biologische effectiviteit van deze drug vastgesteld, inclusief een uitgesproken verslavend potentieel. Aangenomen wordt dat de farmacologische activiteit van het middel ongeveer 10 keer hoger is dan die van D9-tetrahydrocannabinol. Later, toen nieuwe CB1- en CB2-receptorliganden werden geïntroduceerd, verscheen er informatie over de hoge affiniteit van het eerste subtype cannabinoïde receptoren voor *****-47497 en zijn homologen. Zoals is aangetoond, werd de grootste affiniteit gevonden in *****-47497 en in *****-47497-C8.
Gedragsequivalenten bij blootstelling aan *****-47497 werden voor het eerst geëvalueerd in de studie. Het antinociceptieve potentieel van het middel bij knaagdieren (er werden methoden gebruikt om in de basis van de staart te knijpen, tail flick test, etc.) was vergelijkbaar met dat van morfine en overtrof D9-tetrahydrocannabinol meerdere malen. Het middel *****-47497 bleek veel effectiever bij het testen van remming van spontane motorische activiteit bij knaagdieren, verzwakking van convulsieve activiteit (elektroconvulsieve schok), hypothermische werking en inductie van ataxie bij honden in vergelijking met D9-THC. Verslavingspotentieel (volgens de resultaten van de discriminatiemethode bij ratten) was ook veel hoger dan de indicator van D9-tetrahydrocannabinol.
*****-55940, een homoloog met n-butanol in plaats van propanol op positie 4 van de cyclohexaanring, vertoont een hoge biologische activiteit. De affiniteit van deze verbinding is vele malen hoger dan de overeenkomstige indicator voor *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), en de analgetische activiteit (geëvalueerd door middel van de kronkeltest op muizen) was meer dan 4 keer hoger vergeleken met een vergelijkbaar effect van *****-47497. Het antinociceptieve effect van een ander homoloog met propylcyclohexaan op positie 4 is meer dan 6 keer hoger dan dat van *****-47497, en Ki was 1,30 ± 0,57 nM. Toen de structuur van de *****-55940-molecule werd gewijzigd door de cyclohexaanring te vervangen door cycloheptan, namen de affiniteit voor CB1-receptoren (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) en de analgetische activiteit toe (met 16 keer).
Aminoalkylindolen, indolylnaftylmethanen, indenen, pyrrolen en andere cannabinoïden.
De eerste synthese van aminoalkylindolen stamvader WIN-55212-2 werd uitgevoerd in 1991. Toen werd de hoge biologische activiteit van WIN-55212-2 vastgesteld (in radioligandstudies en in experimenten op geïsoleerde organen), en werd ook het verslavende potentieel ervan aangetoond (een methode voor discriminatietraining). WIN-55212-2 is op grote schaal toegepast als farmacologische probe van cannabinoïde receptoren. Het wordt ook met succes gebruikt als radioligand (3H-WIN-55212-2).
De agonistische activiteit van aminoalkylindolen kan worden geschat door de toename in de specifieke binding van 35S-Gtp aan de membranen van de hersenen van knaagdieren. Er werd aangetoond dat JWH-073 de binding van het GTP-analoog aan de synaptische membranen van muizenhersenen met 59% verhoogde ten opzichte van het basale niveau, met EC50 = 34 nM. Voor D9-THC waren de overeenkomstige waarden respectievelijk 40% en 81 nM. De agonistische werkzaamheid van andere middelen was significant hoger: voor HU-210 was de maximale winst 110% bij ЕС50= 2,9 nM; dezelfde indicatoren voor *****-55940 - 120% en 6,1 nM; voor *****-55244 -120% en 0,12 nM. Bij gebruik van muizenmembranen als biologisch materiaal was de bindingsactiviteit van JWH-073 van 35S-GTPgS lager: de maximale toename bedroeg 53%, ЕС50 = 490 nM. De overeenkomstige waarden voor *****-55940 waren 134% en 20 nM; voor D9-THC - 54% en 260 nM.
De effecten van de "nieuwe cannabinoïde" groepen op de adenylaat cyclase activiteit kunnen worden aangetoond met een voorbeeld van JWH-018. In het onderzoek was het effect van de cannabinoïden op het vermogen om de adenylaatcyclase-activiteit, gestimuleerd door forskoline, te remmen (waarden in nM; menselijke CB1-receptoren en adenylaatcyclase worden gelijktijdig uitgedrukt in CHO-cellen) als volgt: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Onder de stoffen van de beschouwde groepen zijn er middelen met een hoge affiniteit voor cannabinoïde receptoren. Zo was de verbinding JWH-048 4 keer hoger dan D9-THK in affiniteit voor CB1-receptoren, en in zijn vermogen om vegetatieve en gedragsindicatoren te veranderen (remming van SDA, antinociceptief effect, hypothermisch effect) deed het niet onder voor het cannabisalkaloïde. Hoge affiniteit voor CB1 receptoren werd ook gevonden in JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 en JWH-262. Hun remmingsconstanten van de specifieke binding van het CB1-ligand 3H-*****-55940 met de synaptische membranen van de knaagdierhersenen waren 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1,5 ± 0,1 nM; 2,5 ± 0,1 nM; 2,5 ± 0,1 nM.3±0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM en 28 ± 3 nM, respectievelijk.
Een vergelijkbare indicator voor D9-tetrahydrocannabinol was 41 ± 2 nM. Aminoalkylindool JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chloor-1-naftol)indool werd geïsoleerd uit rookmengsels. De affiniteit voor CB1-receptoren van deze stof is hoog (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-fenylacetylindolen (bevatten geen naftaleenradicaal) hadden een hogere affiniteit voor CB1-receptoren dan D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 maal; JWH - 204-3,2 maal; JWH - 249-4,9 maal; JWH - 250-3,7 maal; JWH - 251-1,4 maal; JWH - 252-1,8 maal; JWH - 302-2,4 maal; JWH - 305-2,7 maal; JWH - 306-1,6 maal; JWH - 311-1,8 maal.
BAY 38-7271, een verbinding gesynthetiseerd in het laboratorium van het Duitse bedrijf Bayer AG, heeft een hoge affiniteit voor de receptoren van het eerste subtype. De waarden van de dissociatieconstante van 3H-BAY 38-7271 in radioligandexperimenten met synaptische membranen van ratten- en mensenhersenen en met gekloonde menselijke CB1-receptoren varieerden van 1,84-2,91 nM. In een parallelle serie experimenten werden vergelijkbare waarden verkregen voor een algemeen erkend ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 was in termen van agonistische werkzaamheid (beoordeeld aan de hand van de mate van verhoogde 35S-Gtp binding aan de synaptische membranen van de menselijke hersenschors en het hele rattenbrein) vele malen superieur aan D9-tetrahydrocannabinol. De biologische activiteit van BAY 38-7271 (het vermogen om hypothermie te veroorzaken bij ratten na int*****ritoneale of intraveneuze injectie) is als lager gedefinieerd in vergelijking met dezelfde indicator voor HU-210, maar was vergelijkbaar met die van *****-55940 en WIN-55212-2. Onder vergelijkbare experimentele omstandigheden was BAY 38-7271 in staat om hypothermie te veroorzaken bij ratten na int*****ritoneale of intraveneuze injectie. Onder vergelijkbare experimentele omstandigheden was het significant inferieur vergeleken met BAY 38-7271 wat betreft hypothermische activiteit. Het verslavingspotentieel van BAY 38-7271 werd geëvalueerd op ratten met behulp van de onderscheidingsmethode (discriminatie) van stoffen, het was lager in vergelijking met vergelijkbare indicatoren voor HU-210 en *****-55940, maar het was tien keer hoger dan de overeenkomstige parameter voor D9-tetrahydrocannabinol. Alle genoemde gedragsequivalenten van cannabinoïden werden voorkomen door CB1-receptorantagonisten rimonabant (SR-141716A). Dit geeft aan dat de verslavende effecten worden gerealiseerd via de receptoren van het eerste subtype.
Klinische aspecten van het effect op het lichaam.
CB1 receptoren behoren tot de familie van G-eiwit gebonden receptoren en zijn wijd verspreid in gebieden van de hersenen waarvan de functies geassocieerd worden met de controle van motorische activiteit, cognitieve functies, emotionele reacties, gemotiveerd gedrag en homeostase. Wat betreft het psychoactieve effect zijn de liganden van de cannabinoïde receptoren van het eerste subtype het belangrijkst. Hun activering wordt vertegenwoordigd door euforie, sedatie, afname van spontane motorische activiteit (SDA), antinociceptieve effecten, hypothermie, catalepsie. De combinatie van deze gedrags- en fysiologische equivalenten vormt de basis van het verslavend potentieel van cannabinoïden. Als we het hebben over de invloed op de mentale toestand van een persoon, kunnen we ook een hallucinogeen effect aan deze lijst toevoegen.
CB2-receptoren bevinden zich voornamelijk in immuuncellen, zowel binnen als buiten het centrale zenuwstelsel. De werking van deze receptoren omvat de modulatie van de cytokine-emissie en migratie van immuuncellen. In de hersenen zijn CB2-receptoren aanwezig in microglia, bloedvaten en sommige neuronen.
Psychoactieve stoffen, die deel uitmaken van de "spice" samenstelling, hebben een sterk effect op de meeste lichaamssystemen. Hersenschade is het meest uitgesproken. Het roken van de samenstelling leidt tot een acute verkramping van de hersenvaten - dit gebeurt reflexmatig om de doorgang van giftige stoffen naar het hersenweefsel te beperken. Vasoconstrictie leidt tot hypoxie, verminderde levensvatbaarheid van hersencellen en hun dood.
Rookmengsels hebben ook een grote invloed op het centrale zenuwstelsel. Het effect van rookbestanddelen op het centrale zenuwstelsel veroorzaakt verslaving aan het roken van "kruid". Als gevolg daarvan kunnen verschillende reacties optreden: een staat van euforie, niet uitgelokte hysterie of uitbarstingen van lachen, coördinatie- en oriëntatiestoornissen, visuele en auditieve hallucinaties, een absoluut verlies van het vermogen om je gedrag onder controle te houden. Al deze reacties van het centrale zenuwstelsel bedreigen het menselijk leven wanneer ze zich manifesteren. Er zijn veel gevallen bekend van mensen die onder invloed van drugs die uit deze mengsels bestaan, van de laatste verdieping van een hoog gebouw zijn gesprongen of in ijskoud water hebben gezwommen.
Bij het regelmatig roken van "spice" treden onomkeerbare stoornissen van het centrale zenuwstelsel op. Er kan sprake zijn van aanhoudende aandachtsstoornissen, een verzwakt geheugen en een afname van de intelligentie, een neiging tot depressie en zelfmoord. Rokers van "spice" hebben onder andere een zeer hoog risico om gehandicapt te raken door ernstige laesies van het centrale zenuwstelsel.
Als er giftige stoffen in de rook aanwezig zijn, kunnen er toxische reacties optreden - misselijkheid en braken, snelle hartslag en hoge bloeddruk, spasmen en stuiptrekkingen, flauwvallen en coma. De moeilijkheid bij het elimineren van de gevolgen van het roken van kruidenmengsels is dat narcotische verbindingen in veel gevallen niet worden gedetecteerd in het bloed van patiënten tijdens de tests, wat de diagnose en passende behandeling aanzienlijk bemoeilijkt. Het systematische gebruik van dergelijke rookmengsels veroorzaakt lichamelijke en geestelijke aanpassing. Als gevolg hiervan veroorzaakt het ontwenningssyndroom symptomen als lichaamspijn, misselijkheid en koorts. Het roken van een mengsel leidt ook tot een mentale stoornis. Het geheugen, de mentale activiteit en de aandacht worden bedreigd. Volgens andere klinische waarnemingen heeft langdurig gebruik van "spice" een negatieve invloed op de lever, het seksuele systeem en het cardiovasculaire systeem. Het roken van "spice" beïnvloedt ook de erectie, vertraagt de beweeglijkheid van spermatozoa en verstoort de menstruatiecyclus bij vrouwen. Langdurig gebruik van synthetische cannabinoïden als onderdeel van rookmengsels kan de ontwikkeling van kanker en psychische stoornissen veroorzaken.
Ook de lever lijdt zwaar. De levercellen worden blootgesteld aan de schadelijke effecten van de giftige bestanddelen van specerijen, vooral gevaarlijk in het geval van een overdosis, wat niet zelden voorkomt. Een deel van de schadelijke stoffen wordt geneutraliseerd door de levercellen en een groot aantal cellen sterft daarbij af; de rest van de stoffen wordt in het bloed door het lichaam vervoerd. Het effect op het uitscheidingssysteem komt in grote mate tot uiting in nierschade. Wanneer de resten van giftige stoffen in de urine worden uitgescheiden, wordt het nierparenchym beschadigd en ontstaat sclerose (vervanging door bindweefsel). De werkzame stoffen van rookmengsels komen samen met de rook het lichaam binnen via de longen wanneer deze wordt ingeademd. De meeste stoffen worden door de wanden van de longcapillairen geleid, komen vrijwel vrij in de bloedbaan terecht en verspreiden zich door het hele lichaam.
Bij het controleren van de samenstelling van de rookmengsels werd dus opgemerkt dat alle soorten synthetische cannabiтoïden verschillende effecten hebben op de receptoren van het lichaam, waardoor het onmogelijk is om te zeggen wanneer er een overdosis optreedt. Psychoactieve stoffen, die deel uitmaken van de "spice", beïnvloeden de cannabinoïde receptoren - CB1 en CB2, die behoren tot het endocannabinoïde signaleringssysteem. Bovendien is het effect afhankelijk van de samenstelling van het mengsel. Bijvoorbeeld, de verbinding O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, die een hoge affiniteit heeft voor de cannabinoïde receptoren van het eerste subtype en agonistische activiteit heeft in vitro experimenten, was minimaal actief in experimenten op muizen (evaluatie van kalmerende, antinociceptieve, kataleptogene en hypothermische effecten). Cannabinoïde 3-(1', 1' - dimethylethyl)-D8-THC behoort tot de hoogaffiniteitsliganden van CB1-receptoren (het overtreft D9-THC met 3 keer zijn affiniteit), maar heeft geen biologische activiteit. Bij regelmatig gebruik van "spice" lijdt het hele lichaam hieronder. De leverfuncties zijn verstoord, de functies van het centrale zenuwstelsel zijn depressief, de uitscheidingsorganen en ademhalingsorganen lijden er ook onder.
Last edited by a moderator: