Inleiding
Er zijn drie vrij directe methoden voor de synthese van P***** en zijn derivaten: die met een nitriltussenproduct (Schema I), die met een enamine tussenproduct (Schema II). De methode van keuze hangt af van welk specifiek analoog gewenst is en welke reagentia beschikbaar zijn. Er zijn andere veelbelovende routes naar P*****-analogen die in de literatuur zijn verschenen, maar niet zoveel aandacht hebben gekregen van clandestiene chemici. Route III levert 1-fenyl-1-cyclohexylamine (PCA) op, dat zelf een actieve drug is en ook kan worden gebruikt als tussenproduct bij de synthese van P***** en andere krachtigere analogen. Schema III heeft betrekking op het gebruik van 1-fenyl-1-cyclohexanol (PCOH) als tussenproduct. In Schema III wordt PCOH gereageerd met NaCN en H2SO4 om N-formyl PCA te krijgen (Ritter-reactie), dat vervolgens kan worden gehydrolyseerd tot PCA met zuur of base. Het PCOH dat voor deze reacties wordt gebruikt, kan worden bereid uit cyclohexanon en fenylmagnesiumbromide of fenyllithium of kan commercieel worden verkregen. Waarschijnlijk de meest veelbelovende alternatieve synthesemethode wordt getoond in Schema IV. Bij deze methode reageert N-benzoylpiperidine met het lithium- of magnesiumderivaat van 1,5-dibroomopentaan om in één stap P***** te verkrijgen.
Kookpunt: 340 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 233-235 °C (hydrochloridezout);
Molecuulgewicht: 279,85 g/mole;
Dichtheid: 1,013 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 956-90-1.
Kookpunt: 340 °C bij 760 mm Hg;
Smeltpunt: 233-235 °C (hydrochloridezout);
Molecuulgewicht: 279,85 g/mole;
Dichtheid: 1,013 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 956-90-1.
Schema I. Synthese van PCC
De meest gebruikte methode voor de productie van P***** in clandestiene laboratoria is gebaseerd op de Bruylantsreactie, dat wil zeggen de verplaatsing van een alfa-amino-nitril door een organometaal reagens. De algemene opzet van deze reactie wordt getoond in Schema I. Er zijn twee stappen: de bereiding van een nitriltussenproduct (PCC) en de reactie van dit tussenproduct met een Grignard-reagens. Het PCCtussenproduct kan via verschillende routes worden gesynthetiseerd, waarvan er hier twee worden geïllustreerd. Een typische clandestiene batchoperatie kan worden uitgevoerd op een schaal van 3 tot 5 molair en wordt meestal beperkt door de hoeveelheid piperidine die moet worden gebruikt (meestal maximaal 500 g). Deze route heeft een totale opbrengst van ~60%, met een moeilijkheidsgraad van 2 op 10 en een gevarengraad van 4 op 10.
Methode 1:
Bij de eerste methode wordt cyclohexanon gereageerd met het hydrochloridezout van piperidine en waterig NaCN of KCN (ref 11) . Dit is de meest directe methode en wordt het meest gebruikt in clandestiene labs. Hoewel het niet gerapporteerd is, lijkt er enig gevaar te zijn voor de ontwikkeling van dodelijk HCN-gas bij het volgen van deze procedure. Om dit gevaar te verkleinen, moet de reactie worden uitgevoerd met zeer goede ventilatie en moet de hoeveelheid zuur zorgvuldig worden geregeld, zodat de oplossing de juiste pH-waarde heeft. Als de oplossing te zuur wordt, neemt het gevaar van HCN toe. Nadat de oplossing een nacht heeft gestaan, zal het PCC over het algemeen kristalliseren in mooie ijsachtige vormen. Als het PCC na een nacht staan niet is gekristalliseerd, is de gebruikelijke procedure in clandestiene labs om de oplossing te extraheren met witte benzine (Coleman's fuel) of benzeen en de oplossing te drogen door toevoeging van een watervrij zout zoals magnesiumsulfaat, calciumchloride of kaliumcarbonaat. Deze oplossing van PCC in oplosmiddel kan nu direct in de volgende stap worden gebruikt voor toevoeging aan het fenylmagnesiumbromide.
Procedure
Piperidine, 85 g (99 ml, 1 mol) wordt zorgvuldig gemengd met 84 ml conc. HCl en 200 g ijswater en de pH wordt op 3-4 gebracht. Aan deze oplossing wordt 98 g (104 mL, 1 mol) cyclohexanon toegevoegd, gevolgd door 68 g (1,0 mol) KCN in 150 mL H2O (of 116 mL 40% waterig NaCN) zonder externe koeling maar met efficiënt roeren. Na 2 uur laat men de oplossing een nacht staan, het kristallijne neerslag wordt opgevangen, met koud water gewassen en gedroogd. De opbrengst van PCC dat voldoende zuiver is voor de volgende stap is 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Methode 1:
Bij de eerste methode wordt cyclohexanon gereageerd met het hydrochloridezout van piperidine en waterig NaCN of KCN (ref 11) . Dit is de meest directe methode en wordt het meest gebruikt in clandestiene labs. Hoewel het niet gerapporteerd is, lijkt er enig gevaar te zijn voor de ontwikkeling van dodelijk HCN-gas bij het volgen van deze procedure. Om dit gevaar te verkleinen, moet de reactie worden uitgevoerd met zeer goede ventilatie en moet de hoeveelheid zuur zorgvuldig worden geregeld, zodat de oplossing de juiste pH-waarde heeft. Als de oplossing te zuur wordt, neemt het gevaar van HCN toe. Nadat de oplossing een nacht heeft gestaan, zal het PCC over het algemeen kristalliseren in mooie ijsachtige vormen. Als het PCC na een nacht staan niet is gekristalliseerd, is de gebruikelijke procedure in clandestiene labs om de oplossing te extraheren met witte benzine (Coleman's fuel) of benzeen en de oplossing te drogen door toevoeging van een watervrij zout zoals magnesiumsulfaat, calciumchloride of kaliumcarbonaat. Deze oplossing van PCC in oplosmiddel kan nu direct in de volgende stap worden gebruikt voor toevoeging aan het fenylmagnesiumbromide.
Procedure
Piperidine, 85 g (99 ml, 1 mol) wordt zorgvuldig gemengd met 84 ml conc. HCl en 200 g ijswater en de pH wordt op 3-4 gebracht. Aan deze oplossing wordt 98 g (104 mL, 1 mol) cyclohexanon toegevoegd, gevolgd door 68 g (1,0 mol) KCN in 150 mL H2O (of 116 mL 40% waterig NaCN) zonder externe koeling maar met efficiënt roeren. Na 2 uur laat men de oplossing een nacht staan, het kristallijne neerslag wordt opgevangen, met koud water gewassen en gedroogd. De opbrengst van PCC dat voldoende zuiver is voor de volgende stap is 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Bij de tweede methode voor PCC-synthese wordt cyclohexanon toegevoegd aan een waterige oplossing van natriumbisulfiet (NaHSO3), waarbij het bisulfiet-adduct ontstaat. Toevoeging van KCN of NaCN resulteert in de vorming van PCC. Deze methode is zeer eenvoudig en voorkomt de mogelijkheid van HCN-evolutie.
Procedure
12,6 g natriumbisulfiet wordt opgelost in 42 mL H2O. 10,6 g cyclohexanon wordt onder krachtig roeren toegevoegd. Het bisulfiet adduct vormt onmiddellijk een dikke witte slurry. De slurry wordt vervolgens gekoeld in een ijsbad en een oplossing van 7,86 g KCN en 9,48 g piperidine wordt toegevoegd. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur, gevolgd door afkoelen in een ijsbad, kristalliseert de PCC. Het product wordt dan afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd (in vacuo bij 30 °C indien mogelijk) tot 10,9 g (86,6%) materiaal, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destillatie wordt niet aanbevolen of is niet nodig. Als PCC niet kristalliseert, kan het worden geëxtraheerd met oplosmiddel en gedroogd, zoals hierboven.
Procedure
12,6 g natriumbisulfiet wordt opgelost in 42 mL H2O. 10,6 g cyclohexanon wordt onder krachtig roeren toegevoegd. Het bisulfiet adduct vormt onmiddellijk een dikke witte slurry. De slurry wordt vervolgens gekoeld in een ijsbad en een oplossing van 7,86 g KCN en 9,48 g piperidine wordt toegevoegd. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur, gevolgd door afkoelen in een ijsbad, kristalliseert de PCC. Het product wordt dan afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd (in vacuo bij 30 °C indien mogelijk) tot 10,9 g (86,6%) materiaal, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destillatie wordt niet aanbevolen of is niet nodig. Als PCC niet kristalliseert, kan het worden geëxtraheerd met oplosmiddel en gedroogd, zoals hierboven.
1-fenylcyclohexylpiperidine (P*****) via de nitrilmethode
ProcedureEen oplossing van 39 g (0,203 mol) PCC wordt bereid in 50:50 ether:benzeen of betere oplosmiddelen zoals THF, hexaan/ether of tolueen/ether. Dit wordt langzaam toegevoegd aan fenylmagnesiumbromide bereid uit 79 g (57 mL, 0,53 mol) broombenzeen en 12,3 g (0,505 mol) Mg-draaiingen in 200 mL droge ether. Het mengsel wordt vervolgens verhit en geroerd gedurende 3 uur en afgekoeld. Na afkoeling wordt 175 mL (0,7 equivalenten) 4 N waterig HBr langzaam toegevoegd, gevolgd door een nacht koelen in een koelkast. Neergeslagen P***** hydrombromide wordt afgefiltreerd, aan de lucht gedroogd en opgelost in een minimale hoeveelheid hete ethanol. De hete oplossing wordt basisch gemaakt met ethanolisch NaOH, waarbij een zware gele olie ontstaat die snel kristalliseert. Na afkoeling worden de kristallen van P*****-base met kleine hoeveelheden anorganische stoffen afgefiltreerd, gedroogd en opgelost in benzeen (of tolueen). Een derde van de benzeen wordt gedestilleerd om water uit de oplossing te verwijderen via azeotropisch drogen. Nadat de oplossing is afgekoeld, wordt deze verdund met 2 volumes droge ether. Verzadiging met droog HCl levert P*****-hydrochloride op, dat wordt afgefiltreerd tot ongeveer 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
De fysische eigenschappen van het pyrrolidineanaloog (P*****y) dat met deze methode is bereid, zijn bp 114-123 °C bij 0,14 mm Hg en mp. 44-45 °C na herkristallisatie uit isooctaan. De mp van het hydrochloridezout is 235-237 °C.
De fysische eigenschappen van het pyrrolidineanaloog (P*****y) dat met deze methode is bereid, zijn bp 114-123 °C bij 0,14 mm Hg en mp. 44-45 °C na herkristallisatie uit isooctaan. De mp van het hydrochloridezout is 235-237 °C.
Opmerkingen bij de reactie.
Vorming van het Grignard-reagens: De reactie wordt het gemakkelijkst uitgevoerd in een kolf met twee halsopeningen, maar een kolf met één halsopening is ook geschikt. Magnesiumschilfers en een magnetische roerstaaf worden in een vooraf gedroogde rondbodemkolf gebracht. De erlenmeyer wordt dan boven een gasvlam gehouden en rondgedraaid tot het magnesium vrij heet is. Hierdoor wordt al het water van het oppervlak verwijderd. Een condensor en een droogbuis worden aan de kolf bevestigd en men laat de kolf afkoelen. In een tweede kolf wordt broombenzeen (of een gelijkwaardige hoeveelheid chloorbenzeen) gemengd met THF of ether en in een toevoertrechter gegoten. Er wordt voldoende oplosmiddel aan de kolf toegevoegd om de Mg-schilfers te bedekken. Ongeveer een kwart van de broombenzeenoplossing wordt al roerend aan de kolf toegevoegd en het koelwater naar de condensor wordt aangezet. Als de reactie niet binnen 10 minuten begint, worden stappen ondernomen om de reactie op gang te brengen (noot 1). Het begin van de reactie wordt duidelijk door de aanwezigheid van bellen, de vorming van een grijsachtig neerslag en het oplosmiddel dat begint te refluxen.
Als de reactie goed verloopt, wordt de ether/broombenzeen langzaam toegevoegd met een snelheid die voldoende is om reflux te handhaven zonder externe verwarming. Nadat alles is toegevoegd, wordt de kolf zachtjes bij reflux verwarmd totdat bijna al het magnesium is verdwenen.
Noot 1. Starten van de Grignardreactie: Als de reactie niet binnen 10 minuten begint, zijn er een aantal manieren om de reactie op gang te brengen. Het is belangrijk om pas meer broombenzeen toe te voegen als de reactie is begonnen. Anders kan de reactie plotseling beginnen en heftig uit de hand lopen. Een schaal vol ijswater moet bij de hand zijn om de kolf af te koelen voor het geval dit gebeurt. Ook moet worden opgemerkt dat het reagens heftig kan reageren met water als het eenmaal gevormd is, en mogelijk kan ontbranden. Als de erlenmeyer breekt in het waterbad, kunnen de resultaten desastreus zijn.
Verschillende technieken worden gebruikt om de reactie op gang te brengen.
Als de reactie goed verloopt, wordt de ether/broombenzeen langzaam toegevoegd met een snelheid die voldoende is om reflux te handhaven zonder externe verwarming. Nadat alles is toegevoegd, wordt de kolf zachtjes bij reflux verwarmd totdat bijna al het magnesium is verdwenen.
Noot 1. Starten van de Grignardreactie: Als de reactie niet binnen 10 minuten begint, zijn er een aantal manieren om de reactie op gang te brengen. Het is belangrijk om pas meer broombenzeen toe te voegen als de reactie is begonnen. Anders kan de reactie plotseling beginnen en heftig uit de hand lopen. Een schaal vol ijswater moet bij de hand zijn om de kolf af te koelen voor het geval dit gebeurt. Ook moet worden opgemerkt dat het reagens heftig kan reageren met water als het eenmaal gevormd is, en mogelijk kan ontbranden. Als de erlenmeyer breekt in het waterbad, kunnen de resultaten desastreus zijn.
Verschillende technieken worden gebruikt om de reactie op gang te brengen.
- Een droge glazen staaf wordt in de hals van de kolf gestoken en gebruikt om wat Mg-schilfers tegen de bodem te drukken.
- Enkele grammen Mg-schilfers worden toegevoegd aan een vuurgedroogde reageerbuis, gevolgd door enkele mL ether en broombenzeen elk. Een droge glazen staaf wordt dan in de buis gestoken en enkele van de Mg-snippers worden tegen de bodem gedrukt. Deze kleinschalige reactie zou vrijwel onmiddellijk moeten beginnen. Als de reactie eenmaal op gang is, wordt de inhoud in het reactievat gegoten.
- Het roeren wordt gestopt, een KLEIN jodiumkristal wordt aan de erlenmeyer toegevoegd en men laat de reactie staan totdat deze op gang komt.
- De erlenmeyer wordt zachtjes verwarmd totdat het oplosmiddel begint terug te vloeien. De warmte wordt dan verwijderd en de erlenmeyer wordt in de gaten gehouden op tekenen van reactie.
Opmerkingen over de reactie van PCC en het Grignard-reagens:
Als THF als oplosmiddel wordt gebruikt, wordt PCC hierin opgelost in een kleine kolf. Als ether wordt gebruikt, is een hulpoplosmiddel nodig om PCC op te lossen. Geschikte oplosmiddelen zijn droog hexaan, tolueen, benzeen, nafta of witte benzine (gedestilleerd). Wit gas is een oplosmiddel dat vaak in clandestiene laboratoria wordt gebruikt. Een verhouding van 1,25 mol Grignard-reagens op 1 mol PCC is het minimum dat gebruikt moet worden. Als de Grignard kan worden verhoogd tot een verhouding van 2 tot 1, dan kan de opbrengst van het eindproduct wel 65% zijn, gebaseerd op de gebruikte hoeveelheid piperidine.
Genoeg oplosmiddel wordt toegevoegd aan een kolf om het PCC op te lossen, en ongeveer de helft wordt ether toegevoegd. De PCC-oplossing wordt dan via de toevoertrechter langzaam en onder roeren aan de reactie toegevoegd. Als alles is toegevoegd, wordt de erlenmeyer verwarmd en ten minste 3 uur op reflux gehouden. Merk op dat het gebruik van fenyllithium in plaats van fenylmagnesiumbromide resulteert in falen via additie aan het nitril in plaats van verplaatsing. In aanwezigheid van een Lewiszuur zal fenyllithium echter de nitrilgroep verdringen en het gewenste product opleveren. Primaire aminoanalogen van PCC, zoals N-ethylamino cyclohexaancarbonitril produceren de gewenste P*****-analogen door reactie met 3 mol fenyllithium.
Opmerkingen over het afkoelen van de reactie en het isoleren van de uiteindelijke verbinding.
Als THF als oplosmiddel wordt gebruikt, wordt PCC hierin opgelost in een kleine kolf. Als ether wordt gebruikt, is een hulpoplosmiddel nodig om PCC op te lossen. Geschikte oplosmiddelen zijn droog hexaan, tolueen, benzeen, nafta of witte benzine (gedestilleerd). Wit gas is een oplosmiddel dat vaak in clandestiene laboratoria wordt gebruikt. Een verhouding van 1,25 mol Grignard-reagens op 1 mol PCC is het minimum dat gebruikt moet worden. Als de Grignard kan worden verhoogd tot een verhouding van 2 tot 1, dan kan de opbrengst van het eindproduct wel 65% zijn, gebaseerd op de gebruikte hoeveelheid piperidine.
Genoeg oplosmiddel wordt toegevoegd aan een kolf om het PCC op te lossen, en ongeveer de helft wordt ether toegevoegd. De PCC-oplossing wordt dan via de toevoertrechter langzaam en onder roeren aan de reactie toegevoegd. Als alles is toegevoegd, wordt de erlenmeyer verwarmd en ten minste 3 uur op reflux gehouden. Merk op dat het gebruik van fenyllithium in plaats van fenylmagnesiumbromide resulteert in falen via additie aan het nitril in plaats van verplaatsing. In aanwezigheid van een Lewiszuur zal fenyllithium echter de nitrilgroep verdringen en het gewenste product opleveren. Primaire aminoanalogen van PCC, zoals N-ethylamino cyclohexaancarbonitril produceren de gewenste P*****-analogen door reactie met 3 mol fenyllithium.
Opmerkingen over het afkoelen van de reactie en het isoleren van de uiteindelijke verbinding.
Methode 1: Dit is de eenvoudigste methode en wordt het meest gebruikt in clandestiene labs. Een nadeel is de mogelijke vorming van lastige emulsies van de Mg-zouten die tijdens de extractie bij basische pH neerslaan. Dit kan vooral een probleem zijn als er ether/benzeen werd gebruikt om het PCC in de reactie op te lossen.
Enkele honderden cm3 gebroken ijs wordt in een bekerglas gedaan, samen met ~15 g ammoniumchloride en 10 mL ammoniumhydroxide. De ammoniumhydroxide kan worden weggelaten, maar is gunstig. De inhoud van de reactiekolf wordt langzaam en al roerend op het ijs/NH4Cl gegoten. Nadat het borrelen is gestopt en het ijs is gesmolten, wordt het bekerglas in een scheitrechter gegoten samen met 30 ml oplosmiddel zoals hexaan, tolueen, chloroform, dichloormethaan, enz. Voor de eerste extractie wordt de trechter zachtjes geschud om emulsievorming te voorkomen. De waterige laag wordt nog twee keer geëxtraheerd met oplosmiddel en de oplosmiddellagen worden samengevoegd. De gecombineerde organische lagen worden vervolgens drie keer geëxtraheerd met verdund HCl. De zure lagen worden basisch gemaakt met NaOH en het product wordt geëxtraheerd met organisch oplosmiddel. Verdamping van het oplosmiddel levert de olieachtige P*****-vrijbase op, die langzaam kan kristalliseren en mogelijk enkele dagen tot weken kan duren.
Als de gewenste toedieningsmethode roken is, blijft de verbinding achter als de vrije base. Als de verbinding nasaal, via injectie of oraal moet worden toegediend, wordt de base gekristalliseerd als het HCl-zout. Om dit te bereiken wordt de base opgelost in ether en HCl gas ingeblazen. Het HCl-zout slaat neer, wordt gewassen met ether en laat drogen. Een alternatieve, low tech en vuile methode die vaak gebruikt wordt in clandestiene laboratoria is het toevoegen van de berekende hoeveelheid geconcentreerd HCl gevolgd door verdamping om het zout te verkrijgen.
Methode 2: Waterig HBr kan ook worden gebruikt om het reactiemengsel te hydrolyseren. Deze methode is hierboven geïllustreerd. Deze methode heeft het duidelijke voordeel dat het niet-gereageerde PCC kan worden afgescheiden. Het voorkomt ook de mogelijkheid van lastige emulsies van neergeslagen magnesiumzouten tijdens de bewerking. Het kan echter minder geschikt zijn als THF is gebruikt als oplosmiddel voor de Grignardreactie. In dat geval kan THF wat P*****-hydrobromide oplossen en de opbrengst verminderen. Ook kan het HBr-zout van P***** uit het gedoofde reactiemengsel worden geëxtraheerd met chloroform.
Methode 3: Het product kan ook eenvoudig worden geïsoleerd door het oplosmiddel uit het reactiemengselte decanteren, gevolgd door toevoeging van geconcentreerd HCl om het HCl-zout te vormen, gevolgd door zuivering via zuur/base-extractie. Deze methode is gebruikt in grote lowtech clandestiene P*****-laboratoria.
Voorlopers
Het grootste struikelblok voor clandestiene synthese van P***** in de VS is de verwerving van piperidine. Piperidine is een chemische stof die nauwlettend in de gaten wordt gehouden en die meestal wordt verkregen door omleiding van fabrikanten in de groothandel. Het heeft weinig legitieme toepassingen buiten de farmaceutische productie. Een schoon flesje (d.w.z. een flesje dat niet in de gaten wordt gehouden of traceerbaar is) kan op de zwarte markt voor wel $1000 per kg worden verkocht. Het kan worden gesynthetiseerd door de reductie van pyridine, maar pyridine zelf wordt in de gaten gehouden vanwege het gebruik ervan bij de synthese van methamfetamine. Het kan ook worden verkregen door de hydrolyse van piperine, een belangrijk bestanddeel van zwarte peperolie, door hydrolyse met waterig KOH of door cyclisatie van 1,5-diaminopentaan. Natuurlijk kan de noodzaak van piperidine worden geëlimineerd door synthese van een P*****-analoog dat de piperidine ring niet bevat, zoals P*****y. De piperidine ring kan ook worden opgebouwd door alkylering van PCA met 1,5-dibroomopentaan, zoals besproken in Schema V.
Cyclohexanon. Hoewel cyclohexanon niet zo nauwlettend in de gaten wordt gehouden als piperidine, is bekend dat het een essentieel ingrediënt is voor de productie van P*****. Het is algemeen verkrijgbaar in bulk in de harsindustrie, waar het wordt gebruikt als oplosmiddel, en wordt ook in enorme hoeveelheden gebruikt bij de productie van verschillende polymeren. Het kan ook op laboratoriumschaal worden gesynthetiseerd door de oxidatie van cyclohexanol.
Cyclohexanon. Hoewel cyclohexanon niet zo nauwlettend in de gaten wordt gehouden als piperidine, is bekend dat het een essentieel ingrediënt is voor de productie van P*****. Het is algemeen verkrijgbaar in bulk in de harsindustrie, waar het wordt gebruikt als oplosmiddel, en wordt ook in enorme hoeveelheden gebruikt bij de productie van verschillende polymeren. Het kan ook op laboratoriumschaal worden gesynthetiseerd door de oxidatie van cyclohexanol.
Procedure: Voeg voorzichtig 20 ml conc. zwavelzuur toe aan 60 g gebroken ijs en meng goed. Voeg 20 g cyclohexanol toe en plaats een thermometer in het mengsel (temp. moet <30 °C zijn). Bereid een oplossing van 21 g natriumdichromaatdihydraat in 10 mL water. Voeg onder krachtig omzwenken ongeveer 1 mL van deze oplossing toe aan de reactiekolf. Voeg de rest van de dichromaatoplossing toe onder voortdurend roeren met een snelheid die de temperatuur tussen 25 en 35 °C houdt. Blijf na het toevoegen roeren tot de temperatuur 1 à 2 graden daalt. Voeg ongeveer 1 g vast oxaalzuur toe om overtollig dichromaat te vernietigen. Spoel het reactiemengsel in een destillatiekolf van 500 mL met 100 mL water, voeg een kooks***** toe en destilleer het product snel. Het cyclohexanon destilleert als een mengsel met water (een azeotroop) bij ongeveer 95 C. Ga door met destilleren totdat 60-100 mL destillaat is verkregen. Voeg ongeveer 15 g natriumchloride toe aan het destillaat en zwenk totdat het meeste is opgelost. Breng het mengsel over in een scheitrechter en gooi de onderste waterige laag weg. Droog de bovenste laag met 1-2 g kaliumcarbonaat en decanteer. Het cyclohexanon heeft nu voldoende zuiverheid voor gebruik in P*****-synthese, maar als verdere zuivering gewenst is, kan het opnieuw worden gedestilleerd.
Schema 2. Synthese van P*****
Deze methode wordt minder vaak gebruikt bij ondergrondse synthese, maar heeft het voordeel dat er geen giftige cyanideverbindingen bij komen kijken. De eerste stap van de reactie is de dehydratie van piperidine en cyclohexanon om een enamine te vormen. De toevoeging van watervrij p-toluensulfonzuur of droog HBr produceert een tussenproduct imminiumzout. Reactie van dit zout met fenylmagnesiumbromide levert P***** op. Deze methode is het meest geschikt voor cyclische secundaire amineanalogen zoals piperidine, pyrrolidine of morfoline, in plaats van een acyclische N-substituent zoals ethyl of dimethyl. Deze route heeft een totale opbrengst van ~70%, met een moeilijkheidsgraad van 3 op 10, en een gevarengraad van 2 op 10.
Procedure
Stap 1. Bereiding van cyclohexenyl piperidine: Een oplossing van 98 g (1,0 mol) cyclohexanon, 100 g (1,17 mol) piperidine, en 2 g (0,0105 mol) p-toluenesulfonzuur in 300 mL tolueen wordt refluxed onder azeotropische destillatie omstandigheden totdat de evolutie van water stopt (ongeveer 13 uur). De beste methode hiervoor is het gebruik van een Dean Stark of Barrett waterval, maar als zo'n apparaat niet beschikbaar is, kan het geïmproviseerd worden met een destillatiekop zoals beschreven in Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
In de volgende stap kan p-toluensulfonzuur of droog HBr-gas worden gebruikt. Het tussenproduct cyclohexenyl-piperidine (enamine) uit de vorige stap kan het beste ruw worden gebruikt, maar het kan met voldoende vacuüm worden gedestilleerd.
Stap 2, methode A. Gebruik van p-toluensulfonzuur: 190 g p-toluensulfonzuurmonohydraat in 250 ml tolueen wordt verwarmd onder een Dean Stark-val totdat al het water is verwijderd. Dit wordt vervolgens toegevoegd aan 165 g cyclohexenyl-piperidine in 500 mL ether met ijskoeling om de temperatuur op 0 °C te houden. Een oplossing van 1 mol fenylmagnesiumbromide wordt bereid als in Schema I uit 157 g broombenzeen en 24 g Mg-draaiingen in 750 mL ether. Dit wordt toegevoegd aan het cyclohexenylpiperidine terwijl de temperatuur op 0 tot 5 °C wordt gehouden. Het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd nadat de druppelsgewijze toevoeging is voltooid.
Stap 2, methode A. Gebruik van p-toluensulfonzuur: 190 g p-toluensulfonzuurmonohydraat in 250 ml tolueen wordt verwarmd onder een Dean Stark-val totdat al het water is verwijderd. Dit wordt vervolgens toegevoegd aan 165 g cyclohexenyl-piperidine in 500 mL ether met ijskoeling om de temperatuur op 0 °C te houden. Een oplossing van 1 mol fenylmagnesiumbromide wordt bereid als in Schema I uit 157 g broombenzeen en 24 g Mg-draaiingen in 750 mL ether. Dit wordt toegevoegd aan het cyclohexenylpiperidine terwijl de temperatuur op 0 tot 5 °C wordt gehouden. Het mengsel wordt nog 30 minuten geroerd nadat de druppelsgewijze toevoeging is voltooid.
Een mengsel van verzadigd waterig ammoniumchloride en ammoniumhydroxide wordt toegevoegd om de overmaat fenylmagnesiumbromide te neutraliseren (ongeveer 100 g NH4Cl en 20 ml sterk NH4OH in voldoende water om een verzadigde oplossing te maken). De etherlaag wordt vervolgens verwijderd in een scheitrechter, gedroogd door toevoeging van kaliumcarbonaat, gefiltreerd en ingedampt om P***** te verkrijgen. Dit kan worden omgezet in het hydrochloridezout door het op te lossen in een overmaat met HCl-gas verzadigde isopropanol en te laten neerslaan met ether, gevolgd door kristallisatie uit een mengsel van ether en isopropanol.
Stap 2, methode B. Gebruik van HBr-gas: Het reactiemengsel uit stap één wordt verdund tot 2 L met droge tolueen en er wordt droog HBr-gas doorgeblazen totdat de oplossing zuur is. De resulterende slurry wordt in één keer toegevoegd aan een koude (5 °C) geroerde oplossing van fenylmagnesiumbromide bereid uit 236 g (1,51 mol) broombenzeen en 38 g Mg (1,56 mol) in 1 L droge ether. De temperatuur stijgt tot 45 °C en het mengsel moet nog 30 minuten worden geroerd. Vervolgens wordt 300 ml 48% waterig HBr toegevoegd, waardoor het HBr-zout van P***** ontstaat, dat uit het reactiemengsel wordt gefiltreerd. Het ruwe HBr-zout wordt vervolgens gebaseeerd met NaOH, geëxtraheerd met hexaan, tolueen enz. en ingedampt om P***** freebase te verkrijgen of behandeld met isopropanol verzadigd met HCL, gevolgd door verdunning met ether om P***** hydrochloride te verkrijgen.
Schema 3. Synthese van P*****
Deze methode is over het algemeen eenvoudig en begint met goedkoop en in de handel verkrijgbaar 1-fenylcyclohexeen of anders met 1-fenylcyclohexanol (PCOH). PCOH of fenylcyclohexeen wordt gereageerd met natriumcyanide en H2SO4 om N-formyl PCA te krijgen met een opbrengst van ongeveer 50-60%. N-formyl PCA wordt gemakkelijk gehydrolyseerd in zuur of base om PCA te verkrijgen, dat vervolgens kan worden gealkyleerd om P***** en andere analogen te verkrijgen, zoals geïllustreerd in Schema IV. Deze route heeft een totaalrendement van ~30% met een moeilijkheidsgraad van 1-2 op 10 en een gevarengraad van 3 op10.
Procedure
Bereiding van PCAAan een mengsel van 15,8 g 1-fenylcyclohexeen (0,1 mol) en 12,2 g NaCN (0,25 mol) in 50 mL dibutylether werd gedurende 1 uur 30 mL H2SO4 toegevoegd. Na nog eens 1 uur roeren werd het reactiemengsel overgegoten in water en geëxtraheerd met ether.
De oplosmiddelen werden in vacuo verwijderd, 30 ml HCl werd toegevoegd aan het residu en het mengsel refluxte gedurende 3 uur. Na afkoeling werd de waterige laag gescheiden, met NaOH aangelengd en met ether geëxtraheerd. Het HCl-zout werd bereid door droog HCl in isopropanol toe te voegen, gevolgd door verdamping. 20 mL aceton werd vervolgens toegevoegd aan het residu, gevolgd door twee keer herkristalliseren uit methanol/ether tot naalden (mp 247-248 °С).
Bereiding van P***** uit PCA
Een mengsel van 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibroomopentaan en 8,0 g watervrij K2CO3 in 50 mL droge DMF werd geroerd en verwarmd. Bij 50-55 °С vond een exotherme reactie plaats en de temperatuur steeg tot 95-100 °С. De kolf werd 1 uur verwarmd op een stoombad, overgegoten in ijskoud water en geëxtraheerd met ether, gevolgd door destillatie en herkristallisatie om de uiteindelijke verbinding te verkrijgen.
Een mengsel van 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibroomopentaan en 8,0 g watervrij K2CO3 in 50 mL droge DMF werd geroerd en verwarmd. Bij 50-55 °С vond een exotherme reactie plaats en de temperatuur steeg tot 95-100 °С. De kolf werd 1 uur verwarmd op een stoombad, overgegoten in ijskoud water en geëxtraheerd met ether, gevolgd door destillatie en herkristallisatie om de uiteindelijke verbinding te verkrijgen.
Schema 4. Synthese van P*****
Dit is een veelbelovende onderbenutte methode die in één stap wordt uitgevoerd. Het uitgangsmateriaal is N-benzoylpiperidine, dat gemakkelijk kan worden bereid in ~90% opbrengst uit benzoylchloride en piperidine of in de handel verkrijgbaar is. Reactie van N-benzoylpiperidine met het lithium- of magnesiumorganometaalderivaat van 1,5-dibroomopentaan geeft P*****. De enige moeilijkheid bij deze route is de bereiding van het dibroomopentaan-Grignard-reagens, dat strikt watervrij moet zijn. Deze route heeft een totale opbrengst van ~75% met een moeilijkheidsgraad van 2 op 10 en een gevarengraad van 2 op 10. Andere analogen kunnen ook worden bereid met deze methode door een ander secundair amine (bijvoorbeeld dimethylamine of diethylamine) te vervangen door piperidine in de reactie met benzoylchloride.
Procedure
Een Grignard-reagens wordt bereid uit 56 g magnesiumraapsel en 230 g 1,5-dibroomopentaan in 2 liter ether, en het mengsel wordt geroerd en refluxed gedurende 3 uur. 151 g N-benzoyl piperidine wordt toegevoegd, en de ether wordt verwijderd door destillatie tot de temperatuur in reactievat ongeveer 83°С bereikt. Het reactiemengsel wordt dan zestien uur bij deze temperatuur geroerd, afgekoeld en behandeld met voldoende ammoniumhydroxide en een verzadigde oplossing van NH4Cl totdat het neerslag oplost. De oplossing werd verdund met 2 L ether en de etherlaag werd verwijderd door decanteren. De etherlaag is vervolgens gewassen, gedroogd boven natriumhydroxide en de ether is gedestilleerd. Het residu is vacuüm gedestilleerd om P***** te verkrijgen (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
