Inleiding
Het hier gepresenteerde werk heeft de mogelijkheid aangetoond van Clonazolamsynthese (ook bekend als Clonitrazolam; 6-(2-chloorfenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine). Dit synthesetraject laat de reactie opschalen en de reactieopbrengst verhogen. Je hoeft geen moeilijke laboratoriumtechnieken of duur glaswerk te gebruiken. Je moet echter wel op zoek gaan naar vrij ongebruikelijke reagentia en er voorzichtig mee zijn.
Apparatuur en glaswerk.
- Peervormige rondbodemkolven 20 ml X2;
- TLC-kit (optioneel);
- Verwarmdemagneetroerder;
- Retortstandaard en klem om de apparatuur vast te zetten;
- Laboratoriumweegschaal (0,01 - 100 g is geschikt);
- Pasteurpipetten;
- Waterstraalafzuiging (optioneel);
- Buchner-kolf en trechter (of klein Schott-filter);
- Conventionele trechter;
- Filtreerpapier;
- Terugvloeikoeler (klein);
- Bekers 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Glazen staaf;
- Maatcilinder voor 10 ml en 100 ml;
- Scheitrechters 50 ml X2;
- Rotatieverdamper (optioneel);
- Water/oliebad.
Reagentia:
- 2-Amino-2′-chloor-5-nitrobenzofenon 1,66 g, 6 mmol;
- 2-Chloor-1,1,1-triethoxyethaan 1,38 g, 6,9 mmol;
- IJsazijn 378 mkL;
- Tolueen 5 mL;
- Natriumbicarbonaat (Na2CO3) ~50 g;
- Watervrij magnesiumsulfaat (MgSO4) ~50 g;
- Aceton 60 mL;
- Natriumjodide (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Dichloormethaan (CH2Cl2) ~50 mL;
- Gedestilleerd water, ~1 L;
- Natriumthiosulfaat (Na2S2O3) 2 g;
- Ethanol (EtOH) 60 mL;
- Natriumazide (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Ethylacetaat (EtOAc) ~50 mL;
- Tetrahydrofuraan 30 mL;
- Trifenylfosfine 1,89 g, 2,4 mmol;
- Hexaan ~100 mL;
- Acetylhydrazine (acethydrazide), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Methanol, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-butylmethylether ~50 mL.
Smeltpunt: 229 °C - 231 °C;
Molecuulgewicht: 353,77 g/mol;
Dichtheid: 1,5±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-nummer: 33887-02-4.
Procedure
5-(2-chloorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepineEen mengsel van 2-amino-2′-chloor-5-nitrobenzofenon (1,66 g, 6 mmol), 2-chloor-1,1,1-triethoxyethaan (1,38 g, 6,9 mmol), ijsazijn (360 μL) en tolueen (5 mL) refluxeerde gedurende 6 uur in een peervormige rondbodemkolf van 20 ml. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het mengsel verdeeld tussen ethylacetaat en verzadigd waterig natriumbicarbonaat. De organische laag werd gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat) en de vluchtige stoffen werden verwijderd om een bruine olie te verkrijgen, die werd opgelost in aceton (60 ml).
Natriumjodide (1,35 g, 9 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens ingedampt tot droogte. Het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan en water (met een kleine hoeveelheid natriumthiosulfaat). De organische laag werd verzameld en gedroogd (watervrij magnesiumsulfaat). Verwijdering van het oplosmiddel gaf een bruine olie (2,62 g).
Deze werd opgelost in ethanol (60 ml) en natriumazide (780 mg, 12 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens onder vacuüm geconcentreerd tot een klein volume. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd verzameld en ingedampt tot een bruine olie (2,36 g), die werd opgelost in tetrahydrofuraan (30 ml).
Water (600 μL) en trifenylfosfine (1,89 g, 2,4 mmol) werden toegevoegd en het mengsel werd overnacht geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd drooggedampt tot een bruine olie (3,76 g). Een deel hiervan (960 mg) werd gezuiverd door middel van preparatieve dunnelaagchromatografie (TLC) (silicagel, 2 mm; hexaan/ethylacetaat, 7/3) om een lichtgeel poeder (158 mg) te verkrijgen: m.p. 119°C-121°C.
6-(2-chloorfenyl)-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine (clonazolam)
Een oplossing van 5-(2-chloorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepine (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazine (acethydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) en ijsazijn (18 μL) in methanol (3 ml) werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Een oplossing van 5-(2-chloorfenyl)-2-ethoxy-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepine (100 mg, 0.29 mmol), acetylhydrazine (acethydrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) en ijsazijn (18 μL) in methanol (3 ml) werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd.
De vluchtige stoffen werden onder vacuüm afgevoerd en het residu werd getritureerd met methyl-tert-butylether om een geel poeder (99 mg) te verkrijgen. Dit werd verhit (zandbad op 225 °C) gedurende 10 minuten onder verminderde druk om geel poeder te verkrijgen. Dit werd gezuiverd door preparatieve TLC (silicagel, 2 mm; ethylacetaat/methanol, 9/1) en getritueerd met tert-butylmethylether om een bijna kleurloze vaste stof te verkrijgen (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
Last edited: