Ievads
Pastāv trīs diezgan tiešas P***** un tā atvasinājumu sintēzes metodes: tās, kurās izmanto nitrila starpproduktu (I shēma), tās, kurās izmanto enamīna starpproduktu (II shēma). Izvēlētā metode ir atkarīga no tā, kādu konkrētu analogu vēlamies iegūt, kā arī no pieejamajiem reaģentiem. Ir arī citi daudzsološi ceļi P***** analogu iegūšanai, kas ir parādījušies literatūrā, bet nav saņēmuši tik lielu slepeno ķīmiķu uzmanību. III paņēmiens ļauj iegūt 1-fenil-1-cikloheksilamīnu (PCA), kas pats par sevi ir aktīva narkotika un ko var izmantot arī kā starpproduktu P***** un citu spēcīgāku analogu sintēzē. III shēma ietver 1-fenil-1-cikloheksanola (PCOH) kā starpprodukta izmantošanu. III shēmā PCOH reaģē ar NaCN un H2SO4, lai iegūtu N-formil PCA (Ritera reakcija), ko pēc tam ar skābi vai bāzi var hidrolizēt līdz PCA. PCOH, ko izmanto šajās reakcijās, var pagatavot no cikloheksanona un fenilmagnija bromīda vai fenillitija vai iegūt komerciāli. Iespējams, visdaudzsološākā alternatīvā sintēzes metode ir parādīta IV shēmā. Izmantojot šo metodi, N-benzoil piperidīns reaģē ar 1,5-dibrompentāna litija vai magnija atvasinājumu, lai vienā solī iegūtu P*****.
Viršanas temperatūra: 340 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 233-235 °C (hidrohlorīda sāls);
Molekulmasa: 279,85 g/mol;
Blīvums: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS numurs: 956-90-1.
Viršanas temperatūra: 340 °C pie 760 mm Hg;
Kušanas temperatūra: 233-235 °C (hidrohlorīda sāls);
Molekulmasa: 279,85 g/mol;
Blīvums: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS numurs: 956-90-1.
Shēma I. PCC sintēze
Slepenajās laboratorijās visbiežāk izmantotā PCC ražošanas metode ir balstīta uz Bruilanta reakciju, proti, alfa-amino nitrila izspiešanu ar metālorganisko reaģentu. Šīs reakcijas vispārīgais apraksts ir parādīts I shēmā. Reakcija notiek divos posmos: nitrila starpprodukta (PCC) sagatavošana un šī starpprodukta reakcija ar Grignarda reaģentu. PCC starpproduktu var sintezēt vairākos veidos, no kuriem divi ir šeit ilustrēti. Tipisku slepenu sērijveida operāciju var veikt 3 līdz 5 molāros, un parasti to ierobežo izmantojamais piperidīna daudzums (parasti ne vairāk kā 500 g). Šā procesa kopējais iznākums ir ~ 60 %, tā sarežģītības pakāpe ir 2 no 10, bet bīstamības pakāpe - 4 no 10.
metode:
Pirmā metode ietver cikloheksanona reakciju ar piperidīna hidrohlorīda sāli un ūdens NaCN vai KCN (atsauce 11) . Šī ir vistiešākā metode, un to visbiežāk izmanto slepenajās laboratorijās. Lai gan par to nav ziņots, šķiet, ka, izmantojot šo procedūru, pastāv zināms risks, ka var izdalīties nāvējoša HCN gāze. Lai mazinātu šīs briesmas, reakcija jāveic ar ļoti labu ventilāciju un rūpīgi jāregulē skābes daudzums, lai šķīdums būtu pareizā pH diapazonā. Ja šķīdums kļūst pārāk skābs, HCN izdalīšanās bīstamība palielinās. Pēc tam, kad šķīdumam ir ļauts nostāvēties visu nakti, PCC parasti kristalizējas skaistās ledus formās. Ja PCC nav izkristalizējies pēc nostāvēšanas pa nakti, slepenajās laboratorijās parasti šķīdumu ekstrahē ar balto benzīnu (Coleman's fuel) vai benzolu un šķīdumu žāvē, pievienojot bezūdens sāli, piemēram, magnija sulfātu, kalcija hlorīdu vai kālija karbonātu. Šo PCC šķīdumu šķīdinātājā tagad var tieši izmantot nākamajā posmā, lai pievienotu fenilmagnija bromīdam.
Procedūra
Piperidīnu, 85 g (99 ml, 1 mols), rūpīgi sajauc ar 84 ml koncentrēta HCl un 200 g ledusūdens, un pH tiek noregulēts līdz 3 līdz 4. Šim šķīdumam pievieno 98 g (104 ml, 1 mols) cikloheksanona, kam seko 68 g (1,0 mols) KCN 150 ml H2O (vai 116 ml 40 % ūdens NaCN) bez ārējas dzesēšanas, bet ar efektīvu maisīšanu. Pēc 2 h šķīdumu atstāj nostāvēties uz nakti, kristāliskās nogulsnes savāc, mazgā ar aukstu ūdeni un žāvē. Nākamajam solim pietiekami tīra PCC iznākums ir 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
metode:
Pirmā metode ietver cikloheksanona reakciju ar piperidīna hidrohlorīda sāli un ūdens NaCN vai KCN (atsauce 11) . Šī ir vistiešākā metode, un to visbiežāk izmanto slepenajās laboratorijās. Lai gan par to nav ziņots, šķiet, ka, izmantojot šo procedūru, pastāv zināms risks, ka var izdalīties nāvējoša HCN gāze. Lai mazinātu šīs briesmas, reakcija jāveic ar ļoti labu ventilāciju un rūpīgi jāregulē skābes daudzums, lai šķīdums būtu pareizā pH diapazonā. Ja šķīdums kļūst pārāk skābs, HCN izdalīšanās bīstamība palielinās. Pēc tam, kad šķīdumam ir ļauts nostāvēties visu nakti, PCC parasti kristalizējas skaistās ledus formās. Ja PCC nav izkristalizējies pēc nostāvēšanas pa nakti, slepenajās laboratorijās parasti šķīdumu ekstrahē ar balto benzīnu (Coleman's fuel) vai benzolu un šķīdumu žāvē, pievienojot bezūdens sāli, piemēram, magnija sulfātu, kalcija hlorīdu vai kālija karbonātu. Šo PCC šķīdumu šķīdinātājā tagad var tieši izmantot nākamajā posmā, lai pievienotu fenilmagnija bromīdam.
Procedūra
Piperidīnu, 85 g (99 ml, 1 mols), rūpīgi sajauc ar 84 ml koncentrēta HCl un 200 g ledusūdens, un pH tiek noregulēts līdz 3 līdz 4. Šim šķīdumam pievieno 98 g (104 ml, 1 mols) cikloheksanona, kam seko 68 g (1,0 mols) KCN 150 ml H2O (vai 116 ml 40 % ūdens NaCN) bez ārējas dzesēšanas, bet ar efektīvu maisīšanu. Pēc 2 h šķīdumu atstāj nostāvēties uz nakti, kristāliskās nogulsnes savāc, mazgā ar aukstu ūdeni un žāvē. Nākamajam solim pietiekami tīra PCC iznākums ir 169-182 g (88-95 %), mp 63-68 °C.
Otrā PCC sintēzes metode ietver cikloheksanona pievienošanu nātrija bisulfīta (NaHSO3) ūdens šķīdumam, iegūstot bisulfīta aduktu. Pievienojot KCN vai NaCN, veidojas PCC. Šī metode ir ļoti vienkārša un novērš HCN izdalīšanās iespēju.
Procedūra
12,6 g nātrija bisulfīta izšķīdina 42 ml H2O. Intensīvi maisot, pievieno 10,6 g cikloheksanona. Bisulfīta adukts uzreiz veidojas kā bieza balta suspensija. Pēc tam suspensiju atdzesē ar ledus vannu un pievieno 7,86 g KCN un 9,48 g piperidīna šķīduma. Pēc maisīšanas uz nakti istabas temperatūrā, kam seko atdzesēšana ledus vannā, KCK kristalizējas. Pēc tam produktu filtrē, mazgā ar ūdeni un žāvē (pēc iespējas in vacuo 30 °C temperatūrā), iegūstot 10,9 g (86,6 %) materiāla, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilācija nav ieteicama vai nepieciešama. Ja PCC neizdodas kristalizēties, to var ekstrahēt ar šķīdinātāju un žāvēt, kā minēts iepriekš.
Procedūra
12,6 g nātrija bisulfīta izšķīdina 42 ml H2O. Intensīvi maisot, pievieno 10,6 g cikloheksanona. Bisulfīta adukts uzreiz veidojas kā bieza balta suspensija. Pēc tam suspensiju atdzesē ar ledus vannu un pievieno 7,86 g KCN un 9,48 g piperidīna šķīduma. Pēc maisīšanas uz nakti istabas temperatūrā, kam seko atdzesēšana ledus vannā, KCK kristalizējas. Pēc tam produktu filtrē, mazgā ar ūdeni un žāvē (pēc iespējas in vacuo 30 °C temperatūrā), iegūstot 10,9 g (86,6 %) materiāla, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destilācija nav ieteicama vai nepieciešama. Ja PCC neizdodas kristalizēties, to var ekstrahēt ar šķīdinātāju un žāvēt, kā minēts iepriekš.
1-fenilcikloheksilpiperidīns (P*****) ar nitrila metodi
ProcedūraSagatavo 39 g (0,203 molu) PCC šķīdumu 50:50 ēterī:benzolā vai labākos šķīdinātājos, piemēram, THF, heksānos/ēterī vai toluolēnā/ēterī. To lēnām pievieno fenilmagnija bromīdam, ko sagatavo no 79 g (57 ml, 0,53 mola) brombenzola un 12,3 g (0,505 mola) Mg turinga 200 ml sausa ētera. Pēc tam maisījumu karsē un maisot 3 h, un atdzesē. Pēc atdzesēšanas lēnām pievieno 175 ml (0,7 ekvivalentu) 4 N ūdens HBr, kam seko atdzesēšana ledusskapī uz nakti. Nosēdināto P***** hidrombromīdu nofiltrē, izžāvē gaisā un izšķīdina minimālā karstā etanola daudzumā. Karsto šķīdumu bazificē ar etanolisko NaOH, kas rada smagu dzeltenu eļļu, kura ātri kristalizējas. Pēc atdzesēšanas P***** bāzes kristālus ar nelieliem neorganisko vielu daudzumiem filtrē, žāvē un izšķīdina benzolā (vai toluolā). Vienu trešdaļu benzola destilē, lai no šķīduma atdalītu ūdeni, izmantojot azeotropisko žāvēšanu. Pēc šķīduma atdzesēšanas to atšķaida ar 2 tilpumiem sausa ētera. Piesātinot ar sausu HCl, nogulsnējas P***** hidrohlorīds, ko filtrē, iegūstot apmēram 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
. Ar šo metodi iegūtā pirolidīna analoga (P*****y) fizikālās īpašības ir bp 114-123 °C pie 0,14 mm Hg un mp. 44-45 °C pēc pārkristalizēšanas no i*****ktāna. Hidrohlorīda sāls mp ir 235-237 °C.
. Ar šo metodi iegūtā pirolidīna analoga (P*****y) fizikālās īpašības ir bp 114-123 °C pie 0,14 mm Hg un mp. 44-45 °C pēc pārkristalizēšanas no i*****ktāna. Hidrohlorīda sāls mp ir 235-237 °C.
Piezīmes par reakciju.
Grignarda reaģenta veidošanās: Reakciju visērtāk veikt kolbā ar diviem kakliņiem, bet var izmantot arī kolbu ar vienu kakliņu. Magnija skaidiņas un magnija maisītāju ievieto iepriekš izžāvētā apaļdibena kolbā. Kolbu tur virs gāzes liesmas un griež, līdz magnijs ir diezgan karsts. Tādējādi no tās virsmas tiek noņemts ūdens. Kolbai pievieno kondensatoru un žāvēšanas caurulīti, un ļauj kolbai atdzist. Otrā kolbā brombenzolu (vai līdzvērtīgu hlorbenzola daudzumu) sajauc ar THF vai ēteri un ielej piltuvē. Kolbā pievieno tik daudz šķīdinātāja, lai pārklātu Mg skaidas. Kolbā, maisot, pievieno apmēram vienu ceturtdaļu brombenzola šķīduma un ieslēdz dzesēšanas ūdeni kondensatorā. Ja reakcija nesākas 10 min. laikā, veic pasākumus, lai to uzsāktu (1. piezīme). Reakcijas sākums ir redzams pēc burbulīšu klātbūtnes, pelēcīgas nogulsnes veidošanās un šķīdinātāja sākšanās refluksā.
Kad reakcija norit raiti, ēteri/brombenzolu pievieno lēnām ar pietiekamu ātrumu, lai uzturētu refluksu bez ārējas sildīšanas. Pēc tam, kad viss ir pievienots, kolbu lēnām karsē pie atteciga, līdz gandrīz viss magnijs ir izzudis.
1. piezīme. Grignarda reakcijas ierosināšana: Ja reakcija nesākas 10 min laikā, ir vairāki veidi, kā to ierosināt. Ir svarīgi nepievienot vairāk brombenzola, kamēr reakcija nav sākusies. Pretējā gadījumā reakcija var pēkšņi sākties un kļūt nekontrolējama. Ja tā notiek, lai kolbu atdzesētu, ir jābūt līdzi traukam, kas pilns ar ledus ūdeni. Jāņem vērā arī tas, ka reaģents var strauji reaģēt ar ūdeni un, iespējams, aizdegties. Ja kolba ūdens vannā saplīst, rezultāti var būt katastrofāli.
Dažādi paņēmieni, ko izmanto reakcijas ierosināšanai.
Kad reakcija norit raiti, ēteri/brombenzolu pievieno lēnām ar pietiekamu ātrumu, lai uzturētu refluksu bez ārējas sildīšanas. Pēc tam, kad viss ir pievienots, kolbu lēnām karsē pie atteciga, līdz gandrīz viss magnijs ir izzudis.
1. piezīme. Grignarda reakcijas ierosināšana: Ja reakcija nesākas 10 min laikā, ir vairāki veidi, kā to ierosināt. Ir svarīgi nepievienot vairāk brombenzola, kamēr reakcija nav sākusies. Pretējā gadījumā reakcija var pēkšņi sākties un kļūt nekontrolējama. Ja tā notiek, lai kolbu atdzesētu, ir jābūt līdzi traukam, kas pilns ar ledus ūdeni. Jāņem vērā arī tas, ka reaģents var strauji reaģēt ar ūdeni un, iespējams, aizdegties. Ja kolba ūdens vannā saplīst, rezultāti var būt katastrofāli.
Dažādi paņēmieni, ko izmanto reakcijas ierosināšanai.
- Kolbas kakliņā ievieto sausu stikla stienīti un ar to sadrupina dažas Mg šķembas pret dibenu.
- Vairāki grami Mg skaidu tiek pievienoti liesmā izžāvētai mēģenei, kam seko vairāki ml ētera un brombenzola. Pēc tam mēģenē ievieto sausu stikla stienīti, un dažas Mg skaidas sadrupina pret tās dibenu. Šai neliela apjoma reakcijai jāsākas gandrīz nekavējoties. Kad reakcija ir sākusies, tās saturu ielej reakcijas traukā.
- Maisīšanu pārtrauc, kolbā pievieno mazītiņu joda kristāla un ļauj reakcijai nostāvēties, līdz tā sākas.
- Kolbu lēnām uzkarsē, līdz šķīdinātājs sāk refluksa procesu. Pēc tam karstumu noņem, un kolbā novēro reakcijas pazīmes.
Piezīmes par PCC un Grignarda reaģenta reakciju:
Ja šķīdinātājam izmanto THF, PCC izšķīdina tajā nelielā kolbā. Ja izmanto ēteri, PCC izšķīdināšanai būs nepieciešams līdzšķīdinātājs. Piemēroti šķīdinātāji ir sausais heksāns, toluols, benzols, ligroīns vai baltais benzīns (destilēts). Baltais benzīns ir šķīdinātājs, ko parasti izmanto slepenās laboratorijās. Minimālā attiecība, kas jāizmanto, ir 1,25 mola Grignarda reaģenta pret 1 moli PCC. Ja Grignarda attiecību var palielināt līdz 2:1, tad galaprodukta iznākums var sasniegt pat 65 %, pamatojoties uz izmantoto piperidīna daudzumu.
Kolbā pievieno pietiekami daudz šķīdinātāja, lai izšķīdinātu PCC, un aptuveni uz pusi mazāk pievieno ētera. Pēc tam PCC šķīdumu lēnām un maisot pievieno reakcijai caur pievienošanas piltuvi. Kad viss ir pievienots, kolbā pievieno siltumu un vismaz 3 stundas uztur atteces temperatūru. Ņemiet vērā, ka fenillitija izmantošana fenilmagnija bromīda vietā izraisa neveiksmi, pievienojot nitrilu, nevis izspiežot. Tomēr Lewisa skābes klātbūtnē fenillitijs izspiež nitrila grupu un iegūst vēlamo produktu. PCC primāro aminoskābju analogi, piemēram, N-etilaminocikloheksānkarbonitrils, reakcijā ar 3 moliem fenilnīcija dos vēlamos P***** analogus.
Piezīmes par reakcijas slāpēšanu un gala savienojuma izolēšanu.
Ja šķīdinātājam izmanto THF, PCC izšķīdina tajā nelielā kolbā. Ja izmanto ēteri, PCC izšķīdināšanai būs nepieciešams līdzšķīdinātājs. Piemēroti šķīdinātāji ir sausais heksāns, toluols, benzols, ligroīns vai baltais benzīns (destilēts). Baltais benzīns ir šķīdinātājs, ko parasti izmanto slepenās laboratorijās. Minimālā attiecība, kas jāizmanto, ir 1,25 mola Grignarda reaģenta pret 1 moli PCC. Ja Grignarda attiecību var palielināt līdz 2:1, tad galaprodukta iznākums var sasniegt pat 65 %, pamatojoties uz izmantoto piperidīna daudzumu.
Kolbā pievieno pietiekami daudz šķīdinātāja, lai izšķīdinātu PCC, un aptuveni uz pusi mazāk pievieno ētera. Pēc tam PCC šķīdumu lēnām un maisot pievieno reakcijai caur pievienošanas piltuvi. Kad viss ir pievienots, kolbā pievieno siltumu un vismaz 3 stundas uztur atteces temperatūru. Ņemiet vērā, ka fenillitija izmantošana fenilmagnija bromīda vietā izraisa neveiksmi, pievienojot nitrilu, nevis izspiežot. Tomēr Lewisa skābes klātbūtnē fenillitijs izspiež nitrila grupu un iegūst vēlamo produktu. PCC primāro aminoskābju analogi, piemēram, N-etilaminocikloheksānkarbonitrils, reakcijā ar 3 moliem fenilnīcija dos vēlamos P***** analogus.
Piezīmes par reakcijas slāpēšanu un gala savienojuma izolēšanu.
Šī ir visvienkāršākāmetode, un to visbiežāk izmanto slepenajās laboratorijās. Viens no trūkumiem ir iespēja, ka var veidoties nepatīkamas emulsijas no Mg sāļiem, kas ekstrakcijas laikā nogulsnējas pie bāziskā pH. Tas var būt īpaši problemātiski, ja PCC izšķīdināšanai reakcijā ir izmantots ēteris/benzols.
Vairāki simti cm3 sasmalcināta ledus tiek ievietoti vārglāzē kopā ar ~ 15 g amonija hlorīda un 10 ml amonija hidroksīda. Amonija hidroksīdu var izlaist, bet tas ir lietderīgi. Reakcijas kolbas saturu lēnām izlej uz ledus/NH4Cl, maisot. Kad burbuļošana ir beigusies un ledus ir izkusis, kolbu pārlej dalāmajā piltuvē kopā ar 30 ml šķīdinātāja, piemēram, heksānu, toluola, hloroforma, dihlormetāna u. c. Pirmās ekstrakcijas laikā piltuvi viegli sakrata, kas palīdz izvairīties no emulsijas veidošanās. Ūdens slāni vēl divas reizes ekstrahē ar šķīdinātāju, un šķīdinātāju slāņus apvieno. Pēc tam apvienotos organiskos slāņus trīs reizes ekstrahē ar atšķaidītu HCl. Skābos slāņus bazificē ar NaOH, un produktu ekstrahē ar organisko šķīdinātāju. Iztvaicējot šķīdinātāju, iegūst eļļainu P***** brīvbāzi, kas var kristalizēties lēni, iespējams, vairākas dienas vai nedēļas.
Ja vēlamais lietošanas veids ir smēķēšana, savienojumu atstāj kā frībāzi. Ja savienojumu paredzēts ievadīt caur degunu, injicējot vai iekšķīgi, bāzi izkristalizē kā HCl sāli. Lai to panāktu, bāzi izšķīdina ēterī un ievada HCl gāzi. HCl sāls nogulsnējas, to izskalo ar ēteri un ļauj nožūt. Alternatīva, zemas tehnoloģijas un netīra metode, ko parasti izmanto slepenās laboratorijās, ir pievienot aprēķināto koncentrēta HCl daudzumu un pēc tam iztvaicēt, lai iegūtu sāli.
metode: reakcijas maisījuma hidrolīzei var izmantot arī HBr ūdeni. Šī metode ir ilustrēta iepriekš. Šai metodei ir tā priekšrocība, ka tā ļauj atdalīt jebkuru nereaģējušo PCC. Tā arī ļauj izvairīties no nepatīkamas emulsijas rašanās, ko rada nogulsnējušies magnija sāļi apstrādes laikā. Tomēr tas var būt mazāk piemērots, ja Grignarda reakcijā kā šķīdinātājs ir izmantots THF. Šādā gadījumā THF var izšķīdināt daļu P***** hidrobromīda un samazināt iznākumu. Turklāt P***** HBr sāli no dzēstā reakcijas maisījuma var ekstrahēt ar hloroformu.
metode: produktu var arī izolēt, vienkārši dekantējot šķīdinātāju no reakcijas maisījuma, pēc tam pievienojot koncentrētu HCl, lai veidotos HCl sāls, un pēc tam attīrot ar skābes/bāzes ekstrakciju. Šī metode ir izmantota lielās zemas tehnoloģijas slepenās P***** laboratorijās.
Prekursori
Galvenais šķērslis slepenai P***** sintēzei ASV ir piperidīna iegūšana. Piperidīns ir stingri uzraudzīta ķīmiska viela, un parasti to iegūst, novirzot no vairumtirdzniecības ražotājiem. Tam ir maz likumīga pielietojuma ārpus farmācijas ražošanas. Tīru pudeli (t. i., pudeli, kas nav novērota vai izsekojama) melnajā tirgū var pārdot pat par 1000 USD par kg. To var sintezēt, reducējot piridīnu, taču jāatzīmē, ka piridīns pats par sevi ir nedaudz novērots, jo to izmanto metamfetamīna sintēzē. To var iegūt arī, hidrolizējot piperīnu, kas ir melno piparu eļļas galvenā sastāvdaļa, hidrolizējot ar ūdens KOH vai ciklizējot 1,5-diaminopentānu. Protams, piperidīna nepieciešamību var novērst, sintezējot P***** analogu, kas nesatur piperidīna gredzenu, piemēram, P*****y. Piperidīna gredzenu var izveidot arī, PCA alkilējot ar 1,5-dibromopentānu, kā aprakstīts V shēmā.
Cikloheksanons. Lai gan cikloheksanons netiek tik rūpīgi uzraudzīts kā piperidīns, ir labi zināms, ka tas ir būtiska sastāvdaļa P***** ražošanā. Tas ir plaši pieejams neiesaiņots sveķu rūpniecībā, kur to izmanto kā šķīdinātāju, un milzīgos daudzumos to izmanto arī vairāku polimēru ražošanā. To var sintezēt arī laboratorijas mērogā, oksidējot cikloheksanolu.
Cikloheksanons. Lai gan cikloheksanons netiek tik rūpīgi uzraudzīts kā piperidīns, ir labi zināms, ka tas ir būtiska sastāvdaļa P***** ražošanā. Tas ir plaši pieejams neiesaiņots sveķu rūpniecībā, kur to izmanto kā šķīdinātāju, un milzīgos daudzumos to izmanto arī vairāku polimēru ražošanā. To var sintezēt arī laboratorijas mērogā, oksidējot cikloheksanolu.
Procedūra: 60 g sasmalcināta ledus piesardzīgi pievieno 20 ml koncentrētas sērskābes un labi samaisa. Pievieno 20 g cikloheksanola un ievieto maisījumā termometru (temperatūrai jābūt < 30 °C). Sagatavo 21 g nātrija dihromāta dihidrāta šķīdumu 10 ml ūdens. Pievieno reakcijas kolbā apmēram 1 ml šā šķīduma, enerģiski maisot. Pārējo dihromāta šķīdumu nepārtraukti virpuļojot pievieno tā, lai temperatūra būtu no 25 līdz 35 °C. Pēc pievienošanas turpiniet maisīt, līdz temperatūra pazeminās par 1 vai 2 grādiem. Pievieno apmēram 1 g cietas skābeņskābes, lai iznīcinātu dihromāta pārpalikumu. Reakcijas maisījumu ielej 500 ml destilācijas kolbā ar 100 ml ūdens, pievieno verdošu akmeni un strauji destilē produktu. Cikloheksanons pārtvaicēsies kā maisījums ar ūdeni (azeotrops) pie aptuveni 95 C. Turpināt destilāciju, līdz iegūst 60-100 ml destilāta. Destilātam pievieno apmēram 15 g nātrija hlorīda un virpuļo, līdz lielākā daļa tā izšķīst. Maisījumu pārnes uz dalāmo piltuvi un izmet apakšējo ūdens slāni. Augšējo slāni nosusina ar 1-2 g kālija karbonāta un dekantē. Cikloheksanons tagad būs pietiekami tīrs, lai to izmantotu P***** sintēzē, bet, ja ir vajadzīga turpmāka attīrīšana, to var atkārtoti destilēt.
Shēma 2. P***** sintēze
Šo metodi retāk izmanto pazemes sintēzē, bet tās priekšrocība ir tā, ka tajā nav iesaistīti toksiski cianīda savienojumi. Pirmais reakcijas posms ir piperidīna un cikloheksanona dehidratācija, veidojot enamīnu. Pievienojot bezūdens p-toluēnsulfonskābi vai sausu HBr, rodas starpprodukts - imīnija sāls. Reaģējot šim sālim ar fenilmagnija bromīdu, iegūst P*****. Šī metode ir vispiemērotākā cikliskiem sekundāro amīnu analogiem, piemēram, piperidīnam, pirolidīnam vai morfolīnam, nevis acikliskam N-substituentam, piemēram, etiletilam vai dimetilam. Šā paņēmiena kopējais iznākums ir ~ 70 %, tā grūtības pakāpe ir 3 no 10, bet bīstamības pakāpe - 2 no 10.
Procedūra
Solis 1. Cikloheksenil piperidīna pagatavošana: 98 g (1,0 mols) cikloheksanona, 100 g (1,17 mols) piperidīna un 2 g (0,0105 mols) p-toluolsulfonskābes 300 ml toluola 300 ml toluola refluksē azeotropiskās destilācijas apstākļos, līdz beidzas ūdens izdalīšanās (apmēram 13 h). Vislabākā metode ir izmantot Dīna Starka vai Bareta ūdens uztvērēju, bet, ja tāds nav pieejams, to var improvizēt ar destilācijas galviņu, kā aprakstīts Vogela praktiskās organiskās ķīmijas mācību grāmatā.
Nākamajā posmā var izmantot vai nu p-toluēnsulfonskābi, vai sausu HBr gāzi. Iepriekšējā posmā iegūto starpproduktu cikloheksenil-piperidīnu (enamīnu) vislabāk izmantot neapstrādātu, bet to var destilēt ar atbilstošu vakuumu.
2. posms, A metode. p-toluēnsulfonskābes izmantošana: 190 g p-toluēnsulfonskābes monohidrāta 250 ml toluola karsē zem Dīna Starka slazda, līdz viss ūdens ir izvadīts. Pēc tam to pievieno 165 g cikloheksenil-piperidīna 500 ml ētera, atdzesējot ar ledu, lai uzturētu temperatūru 0 °C. No 157 g brombenzola un 24 g Mg vijumu 750 ml ētera sagatavo 1 molu fenilmagnija bromīda šķīdumu, kā norādīts I shēmā. To pievieno cikloheksenil piperidīnam, turot temperatūru 0 līdz 5 °C. Maisījumu maisījumu maisīja vēl 30 minūtes pēc tam, kad pievienošana pa pilieniem bija pabeigta.
2. posms, A metode. p-toluēnsulfonskābes izmantošana: 190 g p-toluēnsulfonskābes monohidrāta 250 ml toluola karsē zem Dīna Starka slazda, līdz viss ūdens ir izvadīts. Pēc tam to pievieno 165 g cikloheksenil-piperidīna 500 ml ētera, atdzesējot ar ledu, lai uzturētu temperatūru 0 °C. No 157 g brombenzola un 24 g Mg vijumu 750 ml ētera sagatavo 1 molu fenilmagnija bromīda šķīdumu, kā norādīts I shēmā. To pievieno cikloheksenil piperidīnam, turot temperatūru 0 līdz 5 °C. Maisījumu maisījumu maisīja vēl 30 minūtes pēc tam, kad pievienošana pa pilieniem bija pabeigta.
Pievieno piesātināta ūdens amonija hlorīda un amonija hidroksīda maisījumu, lai neitralizētu fenilmagnija bromīda pārpalikumu (apmēram 100 g NH4Cl un 20 ml spēcīga NH4OH tādā daudzumā ūdens, lai iegūtu piesātinātu šķīdumu). Pēc tam ētera slāni atdala dalāmajā piltuvē, žāvē, pievienojot kālija karbonātu, filtrē un iztvaicē, iegūstot P*****. To var pārvērst par hidrohlorīda sāli, izšķīdinot ar HCl gāzi piesātinātā izopropanolā un nogulsnējot ar ēteri, kam seko kristalizācija no ētera un izopropanola maisījuma.
posms, metode B. HBr gāzes izmantošana: Pirmajā posmā iegūto reakcijas maisījumu atšķaida līdz 2 L ar sausu toluolu un caur to iepludina sausu HBr gāzi, līdz šķīdums kļūst skābs. Iegūto suspensiju uzreiz pievieno aukstam (5 °C) maisītam fenilmagnija bromīda šķīdumam, kas pagatavots no 236 g (1,51 mola) brombenzola un 38 g Mg (1,56 mola) 1 L sausa ētera. Temperatūra paaugstināsies līdz 45 °C, un maisījums jamaisa vēl 30 minūtes. Pēc tam pievieno 300 ml 48 % ūdens HBr, iegūstot P***** HBr sāli, ko filtrē no reakcijas maisījuma. Pēc tam neapstrādāto HBr sāli bazificē ar NaOH, ekstrahē ar heksāniem, toluolu utt. un vai nu iztvaicē, lai iegūtu P***** brīvbāzi, vai apstrādā ar izopropanolu, piesātinātu ar HCL, kam seko atšķaidīšana ar ēteri, lai iegūtu P***** hidrohlorīdu.
3. shēma. P***** sintēze
Šī metode parasti ir vienkārša un sākas ar lētu un tirdzniecībā pieejamu 1-fenilcikloheksēnu vai alternatīvi ar 1-fenilcikloheksanolu (PCOH). PCOH vai fenilcikloheksēnu reaģē ar nātrija cianīdu un H2SO4, iegūstot N-formil PCA ar apmēram 50-60 % iznākumu. N-formil PCA viegli hidrolizējas skābes vai bāzes apstākļos, lai iegūtu PCA, ko pēc tam var alkilēt, lai iegūtu P***** un citus analogus, kā parādīts IV shēmā. Šā procesa kopējais iznākums ir ~30 %, tā grūtības pakāpe ir 1-2 no 10 un bīstamības pakāpe - 3 no10.
Procedūra
PCA pagatavošana15,8 g 1-fenilcikloheksēna (0,1 mols) un 12,2 g NaCN (0,25 mols) maisījumam 50 ml dibutilētera 1 stundas laikā pievieno 30 ml H2SO4. Pēc maisīšanas vēl 1 h reakcijas maisījumu pārlēja ūdenī un ekstrahēja ar ēteri.
Šķīdinātājus atdalīja vakuumā, atlikumam pievienoja 30 ml HCl, un maisījumu refluksēja 3 h. Pēc atdzesēšanas ūdeni saturošo slāni atdalīja, basificēja ar NaOH un ekstrahēja ar ēteri. HCl sāli sagatavoja, pievienojot sausu HCl izopropanolā, pēc tam to iztvaicējot. Pēc tam atlikumam pievienoja 20 ml acetona, kam sekoja divkārša pārkristalizācija no metanola/ētera, lai iegūtu adatas (mp 247-248 °C).
P***** sagatavošana no PCA
Maisīja un karsēja 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentāna un 8,0 g bezūdens K2CO3 maisījumu 50 ml sausa DMF. Pie 50-55 °C notika eksotermiska reakcija, un temperatūra paaugstinājās līdz 95-100 °C. Kolbu 1 h karsēja tvaika vannā, pārlēja ledusaukstā ūdenī un ekstrahēja ar ēteri, kam sekoja destilācija un rekristalizācija, lai iegūtu galīgo savienojumu.
Maisīja un karsēja 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibromopentāna un 8,0 g bezūdens K2CO3 maisījumu 50 ml sausa DMF. Pie 50-55 °C notika eksotermiska reakcija, un temperatūra paaugstinājās līdz 95-100 °C. Kolbu 1 h karsēja tvaika vannā, pārlēja ledusaukstā ūdenī un ekstrahēja ar ēteri, kam sekoja destilācija un rekristalizācija, lai iegūtu galīgo savienojumu.
Shēma 4. P***** sintēze
Šī ir daudzsološa, nepietiekami izmantota metode, kas tiek veikta vienā posmā. Sākotnējā izejviela ir N-benzoilpiperidīns, ko var viegli pagatavot no benzoilhlorīda un piperidīna ar ražību ~ 90 % vai iegādāties tirdzniecībā. N-benzoilpiperidīna reakcijā ar 1,5-dibrompentāna litija vai magnija metālorganisko atvasinājumu iegūst P*****. Vienīgā grūtība šajā ceļā ir dibromopentāna Grignarda reaģenta sagatavošana, jo tam ir stingri noteikta prasība par bezūdens apstākļiem. Šā ceļa kopējais iznākums ir ~75 %, tā grūtības pakāpe ir 2 no 10, bet bīstamība - 2 no 10. Ar šo metodi var pagatavot arī citus analogus, reakcijā ar benzoilhlorīdu piperidīnu aizstājot ar citu sekundāro amīnu (piemēram, dimetilamīnu vai dietilamīnu).
Procedūra
Grignarda reaģentu pagatavo no 56 g magnija virpuļu un 230 g 1,5-dibromopentāna 2 litros ētera, maisījumu maisot un refluksējot 3 h. Pievieno 151 g N-benzola piperidīna, un ēteri atdestilē, kamēr temperatūra reakcijas traukā sasniedz aptuveni 83 °C. Pēc tam reakcijas maisījumu šādā temperatūrā maisa sešpadsmit stundas, atdzesē un apstrādā ar pietiekamu daudzumu amonija hidroksīda un piesātināta NH4Cl šķīduma, līdz nogulsnes izšķīst. Šķīdumu atšķaida ar 2 l ētera, un ētera slānis tiek atdalīts dekantējot. Pēc tam ētera slāni izskalo, izžāvē virs nātrija hidroksīda un destilē ēteri. Atlikumu destilē in vacuo, lai iegūtu P***** (bp 128-134 °C/0,8 mm Hg).
Last edited:
