raksta beagle un rhodium, ņemts no vespiary. pārbaudiet saiti 4 atsauces!!!
Ievads.
Šī ir viena no daudzsološākajām pētniecības jomām par kokaīna analogiem, ar ko esmu saskāries. Rakstā [1] autori mēģināja izdomāt metadona ekvivalentu kokaīna atkarīgajiem. Tas ir, viela, kurai piemistu dažas no kokaīna iedarbības bez visas eiforijas (Coke-Lite®, es domāju, ka tā tiks saukta [fidelis piezīme: manuprāt, būtu smieklīgi, ja viņi to nosauktu par diētisko koksu lol]). Pētījuma pamatā bija 1973. gadā veikts darbs (Clarke [2]), kurā tika izgatavota virkne līdzīgu savienojumu un konstatēts, ka tie peļu organismā neizraisa stimulāciju (t. i., nekādas jautrības). Tomēr šajā pētījumā tika konstatēts, ka savienojumi līdz pat 30 reižu spēcīgāk nekā kokaīns bloķē dopamīna transportu vai kokaīna saistīšanos ar tā receptoriem. Tāpēc rezultāti ir diezgan mulsinoši. Iespējams, ka pētnieki patiešām ir atraduši pavedienu kokaīna adona meklējumos, vai arī viņi ir atraduši smieklīgi viegli sintezējamu ļoti spēcīgu kokaīna analogu sēriju. Jebkurā gadījumā interesants darbs. Pašlaik viņi šauj pērtiķus, lai noskaidrotu, vai viņiem tas patīk vai nē, bet var paiet gadi, līdz viņi publicēs savu darbu. Varbūt kāds tur varētu viņiem palīdzēt. Es vienmēr saku: nekad nesūtiet pērtiķi darīt cilvēka darbu.
Klarka 1973. gada darbā [2] ir sintezēta virkne strukturāli reducētu kokaīna analogu, kuros no tropāna skeleta ir atdalīti 2 ogles un estera grupa, iegūstot 4-fenil-piperidīnus ar estera grupu 3. pozīcijā. Visaktīvākais savienojums šajā sērijā ir aptuveni 30 reižu spēcīgāks par kokaīnu (bloķējot dopamīna uzsūkšanos). Sinteze ir daudz vienkāršāka nekā jebkura cita aktīvā kokaīna analoga sintēze, un to sāk no neeksotiskiem reaģentiem.
Galvenā izejviela, ko autori izmantoja, ir arekolīns (3,4-nepiesātināts N-metil-piperidīn-3-karboksilskābes metilesteris), kas ir populārā sarkanā beteļrieksta aktīvā viela. Apstrādājot šo alfa,beta nepiesātināto esteri ar Grignarda reaģentu 4-hlorfenilmagnija bromīdu, tika iegūti četri produkti, kas viegli sagrupēti divās racēmiskās formās ar katru cis- un trans-izomēru. Racēmiskais cis-izomērs ir divreiz spēcīgāks par kokaīnu, bet racēmiskais trans-izomērs ir tikai uz pusi spēcīgāks.
Autori sāk ar arekolīnu (aktīvais savienojums beteļriekstu sastāvā: N-metil-piperidīn-3-karboksilskābes metilesteris ar dubulto saiti starp 3 un 4 pozīciju). Reaģējot ar 4-hlorfenilmagnija bromīda Grignarda reaģentu, iegūst četru atsevišķu vienību maisījumu: Cis- un trans- maisījums proporcijā 3:1, katrs sastāv no diviem izomēriem, katrs izomērs ir arī racēmisks, kurus visus autori atrisina, izmantojot frakcionētu kristalizāciju, kā savas dibenzoilvīnskābes, bet tas nav obligāti nepieciešams, jo katrs no izomēriem ir aktīvs. Arekolīna hidrobromīds ir diezgan lēts komerciāls izejmateriāls, 80 USD/50 g no Aldrich. Manuprāt, to izmanto arī veterinārijā.
Sintētiskais izklāsts
Arekolīna brīvā bāze tika sagatavota, apstrādājot tirdzniecībā esošo arekolīna hidrobromīdu ar koncentrētu nātrija bikarbonāta ūdeni, kam sekoja ekstrakcija ar metilēnhlorīdu, rūpīga ekstraktu žāvēšana virs bezūdens magnija sulfāta, kam sekoja sūknēšanas filtrācija un šķīdinātāja iztvaicēšana vakuumā. Pēc tam brīvā bāze tika izmantota nākamajā posmā.
166 ml 1 M 4-hlorfenilmagnija bromīda šķīdumam 700 ml ētera pievienoja 12,9 g arekolīna frībāzes 300 ml ētera -10 °C temperatūrā. Maisījumu 30 minūtes maisīja -10 °C temperatūrā, pārlej uz ledus un apstrādā ar 200 ml 10 % HCl. Ūdens slāni atdalīja, mazgāja ar 200 ml ētera, atdzesēja ledus vannā un pievienoja 100 ml piesātināta nātrija bikarbonāta šķīduma. Šķīdumu ekstrahēja ar 2 x 100 ml ētera, mazgāja ar sālījumu, žāvēja un koncentrēja vakuumā. Neapstrādātu maisījumu kristalizēja no EtOAc/heksāna, iegūstot racēmisko cis-izomēru kā baltu cietu vielu (5 g, 22 %). Papildu cis-izomērs (kopā: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), kā arī 2,0 g (18 %) trans-izomēra tika iegūts, izmantojot zibens hromatogrāfiju no mātes šķīduma.
Ievads.
Šī ir viena no daudzsološākajām pētniecības jomām par kokaīna analogiem, ar ko esmu saskāries. Rakstā [1] autori mēģināja izdomāt metadona ekvivalentu kokaīna atkarīgajiem. Tas ir, viela, kurai piemistu dažas no kokaīna iedarbības bez visas eiforijas (Coke-Lite®, es domāju, ka tā tiks saukta [fidelis piezīme: manuprāt, būtu smieklīgi, ja viņi to nosauktu par diētisko koksu lol]). Pētījuma pamatā bija 1973. gadā veikts darbs (Clarke [2]), kurā tika izgatavota virkne līdzīgu savienojumu un konstatēts, ka tie peļu organismā neizraisa stimulāciju (t. i., nekādas jautrības). Tomēr šajā pētījumā tika konstatēts, ka savienojumi līdz pat 30 reižu spēcīgāk nekā kokaīns bloķē dopamīna transportu vai kokaīna saistīšanos ar tā receptoriem. Tāpēc rezultāti ir diezgan mulsinoši. Iespējams, ka pētnieki patiešām ir atraduši pavedienu kokaīna adona meklējumos, vai arī viņi ir atraduši smieklīgi viegli sintezējamu ļoti spēcīgu kokaīna analogu sēriju. Jebkurā gadījumā interesants darbs. Pašlaik viņi šauj pērtiķus, lai noskaidrotu, vai viņiem tas patīk vai nē, bet var paiet gadi, līdz viņi publicēs savu darbu. Varbūt kāds tur varētu viņiem palīdzēt. Es vienmēr saku: nekad nesūtiet pērtiķi darīt cilvēka darbu.
Klarka 1973. gada darbā [2] ir sintezēta virkne strukturāli reducētu kokaīna analogu, kuros no tropāna skeleta ir atdalīti 2 ogles un estera grupa, iegūstot 4-fenil-piperidīnus ar estera grupu 3. pozīcijā. Visaktīvākais savienojums šajā sērijā ir aptuveni 30 reižu spēcīgāks par kokaīnu (bloķējot dopamīna uzsūkšanos). Sinteze ir daudz vienkāršāka nekā jebkura cita aktīvā kokaīna analoga sintēze, un to sāk no neeksotiskiem reaģentiem.
Galvenā izejviela, ko autori izmantoja, ir arekolīns (3,4-nepiesātināts N-metil-piperidīn-3-karboksilskābes metilesteris), kas ir populārā sarkanā beteļrieksta aktīvā viela. Apstrādājot šo alfa,beta nepiesātināto esteri ar Grignarda reaģentu 4-hlorfenilmagnija bromīdu, tika iegūti četri produkti, kas viegli sagrupēti divās racēmiskās formās ar katru cis- un trans-izomēru. Racēmiskais cis-izomērs ir divreiz spēcīgāks par kokaīnu, bet racēmiskais trans-izomērs ir tikai uz pusi spēcīgāks.
Autori sāk ar arekolīnu (aktīvais savienojums beteļriekstu sastāvā: N-metil-piperidīn-3-karboksilskābes metilesteris ar dubulto saiti starp 3 un 4 pozīciju). Reaģējot ar 4-hlorfenilmagnija bromīda Grignarda reaģentu, iegūst četru atsevišķu vienību maisījumu: Cis- un trans- maisījums proporcijā 3:1, katrs sastāv no diviem izomēriem, katrs izomērs ir arī racēmisks, kurus visus autori atrisina, izmantojot frakcionētu kristalizāciju, kā savas dibenzoilvīnskābes, bet tas nav obligāti nepieciešams, jo katrs no izomēriem ir aktīvs. Arekolīna hidrobromīds ir diezgan lēts komerciāls izejmateriāls, 80 USD/50 g no Aldrich. Manuprāt, to izmanto arī veterinārijā.
Sintētiskais izklāsts
Arekolīna brīvā bāze tika sagatavota, apstrādājot tirdzniecībā esošo arekolīna hidrobromīdu ar koncentrētu nātrija bikarbonāta ūdeni, kam sekoja ekstrakcija ar metilēnhlorīdu, rūpīga ekstraktu žāvēšana virs bezūdens magnija sulfāta, kam sekoja sūknēšanas filtrācija un šķīdinātāja iztvaicēšana vakuumā. Pēc tam brīvā bāze tika izmantota nākamajā posmā.
166 ml 1 M 4-hlorfenilmagnija bromīda šķīdumam 700 ml ētera pievienoja 12,9 g arekolīna frībāzes 300 ml ētera -10 °C temperatūrā. Maisījumu 30 minūtes maisīja -10 °C temperatūrā, pārlej uz ledus un apstrādā ar 200 ml 10 % HCl. Ūdens slāni atdalīja, mazgāja ar 200 ml ētera, atdzesēja ledus vannā un pievienoja 100 ml piesātināta nātrija bikarbonāta šķīduma. Šķīdumu ekstrahēja ar 2 x 100 ml ētera, mazgāja ar sālījumu, žāvēja un koncentrēja vakuumā. Neapstrādātu maisījumu kristalizēja no EtOAc/heksāna, iegūstot racēmisko cis-izomēru kā baltu cietu vielu (5 g, 22 %). Papildu cis-izomērs (kopā: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), kā arī 2,0 g (18 %) trans-izomēra tika iegūts, izmantojot zibens hromatogrāfiju no mātes šķīduma.
