Įvadas
Sililinant (1) trimetilchlorsilano ir NaI mišiniu, dalyvaujant Et3N MeCN, susidaro 2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadienas (2), kurio išeiga 82,3 %. Atliekant reakciją MeCN tirpale, pridėjus NaI, galima gerokai padidinti norimo sililoksi-dieno (2) išeigą, palyginti su. Nustatėme, kad acetaldehido acetalų pridėjimas prie (2), esant ZnCl2 kaip katalizatoriui, vyksta 1,2-dieninės sistemos sąlygomis, susidarant 5-alkoksi-2-metil-1-heksen-3-onams (3), kurių išeiga 60-68 %. Pastarieji, reaguodami su MeNH2 vandeninėje-alkoholinėje terpėje, lengvai virsta ketonais (4). Pastebėta, kad metoksi darinys (3) lengvai reaguoja su MeNH2 ir sudaro piperidoną (4), kurio išeiga 72-80 %. Buvo sukurtas naujas patobulintas trijų pakopų (4) sintezės būdas, pradedant nuo metilo izopropenilketono, kurio bendroji išeiga 3 pakopoje yra 40-44 %.
Vykdant fenillitio adityvinę reakciją į 1,2,5-trimetilpiperidoną-4 (4) -10 °C ir -40 °C temperatūroje, Promedolio (5) išeiga padidėja atitinkamai iki 45 % ir 49 %, tačiau esant šioms temperatūroms šalutinių reakcijų kiekis vis dar yra gana didelis. Temperatūrai nukritus iki -70 °C, proceso selektyvumas smarkiai padidėja, todėl Promedolio (5) išeiga taip pat padidėja iki 87 %. Toliau mažinant temperatūrą, išeiga labai nepadidėja, ją riboja dietileterio užšalimo temperatūra. Atliekant reakciją -70 °C temperatūroje ir esant vienodam fenilitio ir 1,2,5-trimetilpiperidono-4 (4 ) santykiui, Promedolio išeiga tik šiek tiek sumažėja, o tai netiesiogiai rodo, kad šioje temperatūroje beveik visiškai nuslopinamos šalutinės reakcijos. Santykinai maža promedolio išeiga naudojant fenilmagnio bromidą paaiškinama mažesniu jo reaktyvumu, palyginti su fenillitžiu.
Vykdant fenillitio adityvinę reakciją į 1,2,5-trimetilpiperidoną-4 (4) -10 °C ir -40 °C temperatūroje, Promedolio (5) išeiga padidėja atitinkamai iki 45 % ir 49 %, tačiau esant šioms temperatūroms šalutinių reakcijų kiekis vis dar yra gana didelis. Temperatūrai nukritus iki -70 °C, proceso selektyvumas smarkiai padidėja, todėl Promedolio (5) išeiga taip pat padidėja iki 87 %. Toliau mažinant temperatūrą, išeiga labai nepadidėja, ją riboja dietileterio užšalimo temperatūra. Atliekant reakciją -70 °C temperatūroje ir esant vienodam fenilitio ir 1,2,5-trimetilpiperidono-4 (4 ) santykiui, Promedolio išeiga tik šiek tiek sumažėja, o tai netiesiogiai rodo, kad šioje temperatūroje beveik visiškai nuslopinamos šalutinės reakcijos. Santykinai maža promedolio išeiga naudojant fenilmagnio bromidą paaiškinama mažesniu jo reaktyvumu, palyginti su fenillitžiu.
Įranga ir stiklo indai.
- 500 ml, 2 l ir (arba) 5 l trijų kaklelių kolbos su apvaliu dugnu;
- 50 ml kriaušės formos kolba;
- Laboratorinis termometras (-ai) (nuo -100 °C iki 200 °C) su kolbos adapteriu;
- šildoma magnetinėmaišyklė;
- Įprastas piltuvas;
- Filtravimo popierius;
- Laboratorinės svarstyklės (tinka nuo 0,1 iki 500 g);
- 100 ml piltuvėlis;
- grįžtamasis kondensatorius;
- 1 L Buchnerio kolba ir piltuvas;
- 1 L ir (arba) 5 L skiriamieji piltuvai;
- 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 ąsočiai;
- 250 mL, 500 mL ir 1000 mL Erlenmejerio kolbos;
- Retorto stovas ir spaustukas aparatams tvirtinti;
- Vakuuminio distiliavimo įranga;
- Rotacinis garintuvas;
- Vakuumo šaltinis;
- pH indikatorinis popierius;
- Azoto arba argono balionas 10-20 l - neprivaloma;
- Vandens vonia;
- Dewaro vonia - neprivaloma;
- Stiklinis strypas.
Reagentai.
- 24,3 g (0,16 molio) natrio jodido (NaI);
- 16 g (0,12 molio) metilo izopropenilketono;
- 80 ml acetonitrilo (MeCN);
- 16,3 g (0,16 molo) terstilamino (Et3N);
- 17,5 g (0,16 molo) Me3SiCl;
- ~100 g natrio bikarbonato (NaHCO3);
- ~300 ml pentano;
- ~2 L distiliuoto vandens;
- ~200 g bevandenio magnio sulfato (MgSO4);
- ~200 g Kalio karbonatas bevandenis (K2CO3) - neprivaloma;
- 90 g (1 molio) acetaldehido dimetilacetalio;
- 295 ml cinko chlorido (ZnCl2) 15 % bevandenio etilacetato tirpalo;
- ~ 700 ml dietileterio (Et2O);
- 5 ml (0,032 molo) metilamino (MeNH2) 20% vandeninis tirpalas;
- 3,5 mL metanolio (MeOH);
- ~250 mL Druskos rūgšties (HCl) 18 % vandeninis tirpalas;
- ~ 100 g natrio hidroksido (NaOH);
- 1100 mL 1 M fenillitio tirpalo dietileteryje;
- sausasis ledas (kietasis CO2), kad būtų -78 °C - neprivaloma;
- 209 g propionilo chlorido;
- ~1500 mL benzeno;
- 500 mL 2-propanolio;
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidolio propionato hidrochloridas:
Virimo temperatūra: 348,2 °C esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 221-222 °C;
Molekulinė masė: 311,847 g/mol;
Tankis: Netaikoma;
CAS numeris: 125-80-4.
Procedūra
2-trimetilsililoksi-3-metil-1,3-butadienas (2)
Į 500 ml trijų kaklelių kolbą su apvaliu dugnu į 16 g (0,16 molio) mišinio (0,5 molo) kalcinuoto NaI, intensyviai maišant, buvo įpilta 24,3 g (0,16 molio) kalcinuoto NaI.12 molio) metilo izopropenilketono (1), 80 ml MeCN ir 16,3 g (0,16 molio) Et3N, po to lašinant buvo įpilta 17,5 g (0,16 molio) Me3SiCl. Reakcijos mišinys buvo maišomas 15 min. 25°С temperatūroje, po to 1 val. 70°С temperatūroje su grįžtamuoju kondensatoriumi, atvėsintas ir įpilta 120 ml sotaus NaHCO3 tirpalo. Nuosėdos buvo nufiltruotos per Buchnerio kolbą ir piltuvėlį, organinis sluoksnis kruopščiai ekstrahuotas pentanu, ekstraktas nuplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4. Po distiliacijos gauta 15,3 g ( 82,3 % ) (2), bp 42°С (20 mm Hg), judraus bespalvio skysčio pavidalu.
Į 500 ml trijų kaklelių kolbą su apvaliu dugnu į 16 g (0,16 molio) mišinio (0,5 molo) kalcinuoto NaI, intensyviai maišant, buvo įpilta 24,3 g (0,16 molio) kalcinuoto NaI.12 molio) metilo izopropenilketono (1), 80 ml MeCN ir 16,3 g (0,16 molio) Et3N, po to lašinant buvo įpilta 17,5 g (0,16 molio) Me3SiCl. Reakcijos mišinys buvo maišomas 15 min. 25°С temperatūroje, po to 1 val. 70°С temperatūroje su grįžtamuoju kondensatoriumi, atvėsintas ir įpilta 120 ml sotaus NaHCO3 tirpalo. Nuosėdos buvo nufiltruotos per Buchnerio kolbą ir piltuvėlį, organinis sluoksnis kruopščiai ekstrahuotas pentanu, ekstraktas nuplautas vandeniu ir išdžiovintas virš MgSO4. Po distiliacijos gauta 15,3 g ( 82,3 % ) (2), bp 42°С (20 mm Hg), judraus bespalvio skysčio pavidalu.
5-metoksi-2-metil-l-heksen-3-onas (3)
100,3 g (0,66 molio) (2) porcijos per 40 min. lašeliniu būdu buvo lašinama į 90 g (1 molio) acetaldehido dimetilacetalio ir 295 ml 15 % ZnCl2 tirpalo bevandeniame etilacetate mišinį. Mišinys savaime sušilo iki 35 °C. Reakcijos mišinys maišytas 1 val. 40 °C temperatūroje, po to atšaldytas iki 20 °C ir apdorotas sočiu NaHCO3 tirpalu (500 ml). Organinis sluoksnis buvo atskirtas, o vandeninis sluoksnis kruopščiai ekstrahuotas eteriu. Sujungtas organinis sluoksnis ir eterinis ekstraktas buvo išdžiovinti virš K2CO3 (arba MgSO4). Atlikus produkto distiliaciją , gauta 62 g ( 68,2 % ) 5-metoksi-2-metil-1-heksen-3-ono (3), bp 77 С (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 molio) (2) porcijos per 40 min. lašeliniu būdu buvo lašinama į 90 g (1 molio) acetaldehido dimetilacetalio ir 295 ml 15 % ZnCl2 tirpalo bevandeniame etilacetate mišinį. Mišinys savaime sušilo iki 35 °C. Reakcijos mišinys maišytas 1 val. 40 °C temperatūroje, po to atšaldytas iki 20 °C ir apdorotas sočiu NaHCO3 tirpalu (500 ml). Organinis sluoksnis buvo atskirtas, o vandeninis sluoksnis kruopščiai ekstrahuotas eteriu. Sujungtas organinis sluoksnis ir eterinis ekstraktas buvo išdžiovinti virš K2CO3 (arba MgSO4). Atlikus produkto distiliaciją , gauta 62 g ( 68,2 % ) 5-metoksi-2-metil-1-heksen-3-ono (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimeti-4-piperidonas (4)
3,4 g (0,024 molo) (3), 5 ml 20 % vandeninio MeNH2 tirpalo (0,032 molo) ir 3,5 ml MeOH mišinys buvo kaitinamas sandarioje ampulėje (arba sandariai uždarytoje kolboje) vandens vonioje 60 °C temperatūroje 4 val. Po to mišinys buvo atvėsintas, parūgštintas 18 % HCl iki rūgštinės reakcijos, MeOH buvo išgarintas nedideliame vakuume, o reakcijos mišinys ekstrahuotas eteriu, kad būtų pašalinti neutralūs produktai. Po to mišinys buvo atšaldytas ir apdorotas kietuoju šarmu (NaOH/KOH) bei kruopščiai ekstrahuotas eteriu. Eterinis ekstraktas buvo išdžiovintas virš MgSO4. Po distiliacijos gauta 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
3,4 g (0,024 molo) (3), 5 ml 20 % vandeninio MeNH2 tirpalo (0,032 molo) ir 3,5 ml MeOH mišinys buvo kaitinamas sandarioje ampulėje (arba sandariai uždarytoje kolboje) vandens vonioje 60 °C temperatūroje 4 val. Po to mišinys buvo atvėsintas, parūgštintas 18 % HCl iki rūgštinės reakcijos, MeOH buvo išgarintas nedideliame vakuume, o reakcijos mišinys ekstrahuotas eteriu, kad būtų pašalinti neutralūs produktai. Po to mišinys buvo atšaldytas ir apdorotas kietuoju šarmu (NaOH/KOH) bei kruopščiai ekstrahuotas eteriu. Eterinis ekstraktas buvo išdžiovintas virš MgSO4. Po distiliacijos gauta 2,4 g ( 71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidino hidrochloridas (5)
1,2,5-trimetilpiperidono-4 (4) ir fenillitio molinis santykis yra 1:1,1. Į 1100 ml 1 M fenillitio tirpalo dietileteryje inertinėje aplinkoje, esant -70 °C temperatūrai, įpilama 141 g 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ono (4 ) tirpalo 200 ml sauso dietileterio. Po 2 val. maišymo -70 °C temperatūroje pridedama 112 g propionilchlorido, temperatūra pakeliama iki 20-25 °C ir maišoma 1 val. Tada reakcijos masė atsargiai parūgštinama praskiesta druskos rūgštimi, eterio sluoksnis atskiriamas, vandens sluoksnis ekstrahuojamas benzenu (2 × 100 ml). Į vandeninį sluoksnį įpilama 1 l benzeno ir šarminama 20 % natrio hidroksido tirpalu iki pH 10-11. Benzeno sluoksnis atskiriamas, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas benzenu (2 × 200 ml). Tirpiklis distiliuojamas iš sujungto benzeno ekstrakto, likutis distiliuojamas vakuume (1 mm Hg), surenkant frakciją 120-148 °C intervale (esant 1 mm Hg). Distiliatas ištirpinamas 800 ml benzeno, įpilama 97 g propionilchlorido ir reakcijos masė paliekama kambario temperatūroje 12 valandų. Susidariusios nuosėdos atskiriamos filtruojant, praplaunamos benzenu, džiovinamos ir rekristalizuojamos iš 2-propanolio. Gauta 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidino hidrochlorido ( 5). Išeiga 86,9 %.
1,2,5-trimetilpiperidono-4 (4) ir fenillitio molinis santykis yra 1:1,1. Į 1100 ml 1 M fenillitio tirpalo dietileteryje inertinėje aplinkoje, esant -70 °C temperatūrai, įpilama 141 g 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ono (4 ) tirpalo 200 ml sauso dietileterio. Po 2 val. maišymo -70 °C temperatūroje pridedama 112 g propionilchlorido, temperatūra pakeliama iki 20-25 °C ir maišoma 1 val. Tada reakcijos masė atsargiai parūgštinama praskiesta druskos rūgštimi, eterio sluoksnis atskiriamas, vandens sluoksnis ekstrahuojamas benzenu (2 × 100 ml). Į vandeninį sluoksnį įpilama 1 l benzeno ir šarminama 20 % natrio hidroksido tirpalu iki pH 10-11. Benzeno sluoksnis atskiriamas, vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas benzenu (2 × 200 ml). Tirpiklis distiliuojamas iš sujungto benzeno ekstrakto, likutis distiliuojamas vakuume (1 mm Hg), surenkant frakciją 120-148 °C intervale (esant 1 mm Hg). Distiliatas ištirpinamas 800 ml benzeno, įpilama 97 g propionilchlorido ir reakcijos masė paliekama kambario temperatūroje 12 valandų. Susidariusios nuosėdos atskiriamos filtruojant, praplaunamos benzenu, džiovinamos ir rekristalizuojamos iš 2-propanolio. Gauta 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloksipiperidino hidrochlorido ( 5). Išeiga 86,9 %.
Galite pasirinkti nesukurti reakcijai sumažintos temperatūros ir inertinės atmosferos, tačiau reakcijos išeiga bus mažesnė (perskaitykite įvadą).
Last edited by a moderator: