Prozako (fluoksetino) sintezė

[G.Patton]

Įvadas

Fluoksetinas yra geriausiai parduodami vaistiniai preparatai, vartojami didžiajam depresiniam sutrikimui (DMT) ir kitoms ligoms gydyti. Fluoksetinas (dar žinomas kaip Prozac, Adofen ir Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluormetil)fenoksi]propan-1-aminas) priklauso selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) antidepresantų klasei. Dėl šių vaistų sėkmės ir svarbos jų ruošimu susidomėjo kelios grupės. Įdomu pažymėti, kad fluoksetinas, nepaisant to, kad yra chiralinis junginys, parduodamas kaip raceminė HCl druska. Tačiau tyrimai atskleidė įrodymų apie skirtingas farmakologines ir farmakokinetines savybes priklausomai nuo fluoksetino enantiomero. Šie įrodymai rodo, kad fluoksetino (S)-enantiomeras aktyviau slopina serotoniną nei (R)-enantiomeras. Be to, vienas iš pagrindinių fluoksetino metabolitų - norfluoksetinas (demetiliuotas fluoksetinas) - yra gerokai aktyvesnis inhibitorius. Šiame straipsnyje pateikiame efektyvią, katalizinę, asimetrinę fluoksetino sintezę, kurios pagrindiniai etapai apima: (1) imino susidarymą in situ, (2) variu katalizuojamą asimetrinį β-boilizacijos protokolą, kuriam reikalingas specifinis didelių gabaritų aminas, blokuojantis imino funkcionalumą ir užkertantis kelią 1,2 pridėjimui prieš 1,4 pridėjimą Cu-Bpin sistemoje, (3) nuoseklią transiminacijos reakciją, (4) CvN ryšio redukciją ir (5) C-B oksidacijos protokolą. Įdomu tai, kad asimetrija sukeliama antrajame etape naudojant pigų chiralinį ligandą (R/S)-dimetil-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], kitas svarbus dalykas yra asimetrinės indukcijos paplitimas tolesniuose sintezės etapuose siekiant tikslinio produkto.

Čia pateikiamas efektyvus, katalizinis, asimetrinis (R)-Fluoksetino (45 % bendros išeigos) gavimo būdas, taikant asimetrinį vario tarpininkaujamą α, β-nesočiųjų iminų β-borelinimą. Nors ši strategija apima šešis etapus, pirmieji penki etapai atliekami pagal vieno puodo strategiją, kuri labai supaprastina instrumentinę dalį. Svarbu tai, kad CuCl, modifikuoto pigiu chiraliniu ligandu (R/S)-DM-BINAP L1/L2, asimetrinė indukcija yra didelė ir išlieka pastovi viso tolesnio virsmo metu, siekiant tikslinių vaistų.

Įranga ir indai.

• 50 arba 100 ml kriaušės formos apvaliadugnėje kolboje.
• Šlenko mėgintuvėlis 100 ml.
• azoto balionas (pakanka 5 l).
• Įkaitinta magnetinėmaišyklė.
• Retorto stovas ir spaustukas aparatui pritvirtinti.
• Laboratorinės svarstyklės (tinka 0,01-100 g).
• Blykstinės chromatografijos rinkinys (neprivalomas).
• Pastero pipetės.
• Aspiratorius vandens srove.
• Buchnerio kolba ir piltuvėlis (arba mažas Schott filtras).
• Įprastas piltuvas.
• 50 ml piltuvėlis.
• Rotacinis garintuvas (pasirinktinai).
• grįžtamasis kondensatorius (mažas).
• Atskiriamasis piltuvas, 500 ml.
• 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Mentelė.

Reagentai.

• Cinamaldehidas (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhidrilaminas 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekulinis sietas 3 Å-MS 5,0 g.
• [raceminiam fluoksetinui gauti] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• (R)-Fluoksetinui gauti] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ir B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanolis (MeOH) 8,4 ml.
• Metilaminas (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF tirpalas.
• Natrio borohidridas (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• natrio hidroksidas (NaOH) 2,4 ml, m/V 20 %.
• Vandenilio peroksidas (H2O2) 1,1 ml, m/V 35 %.
• Dimetilacetamidas (DMA) 2,8 ml.
• Natrio hidridas (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % mineraliniame aliejuje.
• 4-chlorbenzotrifluoridas 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natrio chloridas.
• Magnio sulfatas MgSO4.
• DCM ir Et3N (pasirinktinai).

Virimo temperatūra: 395,1±42,0 esant 760 mm Hg;
Lydymosi temperatūra: 158,4-158,9 °C;
Molekulinė masė: 309,33 g/mol;
Tankis: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS numeris: 54910-89-3.

Procedūra

3-(metilamino)-1-fenilpropan-1-olio (9a) sintezė
1. Benzhidrilaminas (0,86 ml, 5,00 mmol) ir cinamaldehidas (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) buvo pridėti į maišomą THF (20 ml) ir 6 val. džiovintą orkaitėje 3 Å-MS (5,0 g) (molekulinis sietas) tirpalą, kad in situ 50 arba 100 ml kriaušės formos apvaliadugnėje kolboje susidarytų α, β-nesočiųjų iminų (2).

2. Po 6 h tirpalo, kuriame yra in situ susidaręs iminas (2), alikvotinė dalis (16,0 ml, 4,00 mmol) buvo perkelta į Šlenko mėgintuvėlį (veikiant argonui arba azotui), kuriame yra [norint gauti raceminį fluoksetiną] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) arba [norint gauti (R)-Fluoksetiną] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) ir B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Po 5 min. į tirpalą buvo įpilta MeOH (400 μl, 10,0 mmol) ir reakcija maišyta per naktį.

3. Argono (arba azoto) aplinkoje buvo įpilta metilamino (8 ml, 16,0 mmol, 2 M THF tirpalas) ir gautas tirpalas maišytas 1,5 val.

4. Įpilta NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol), po to po lašą įpilta MeOH (8,0 ml). Mišinys maišytas 3 h, po to tirpiklis pašalintas sumažintu slėgiu.

5. Į gautą likutį buvo įpilta THF (20 ml), po to NaOH (2,4 ml, m/V 20 %) ir H2O2 (1,1 ml, m/V 35 %), tirpalas 1 val. buvo kaitinamas iki grįžtamojo srauto.

Atvėsus gautas tirpalas buvo padalytas tarp EtOAc ir sūrymo. Vandeninis sluoksnis toliau ekstrahuotas EtOAc (3 kartus). Organinė fazė atskirta ir išdžiovinta virš bevandenio MgSO4. Po filtravimo organinė fazė buvo pašalinta sumažintu slėgiu ir gautas neapdorotas produktas.

Išgryninus silikagelio chromatografijos metodu (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gautas grynas produktas kaip bespalvis aliejus, kuris stovėdamas sudaro bespalvę kietą medžiagą [356 mg, 54 % naudojant PPh3 ir 402 mg, 61 % naudojant (R)-DM-BINAP].

Fluoksetino, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluormetil)fenoksi]propan-1-amino (1) sintezė (1)
6. 3-(metilamino)-1-fenil-propan-1-olis (6) ( 330 mg, 2,00 mmol) ištirpintas sausame dimetilacetamide (2,8 ml), perkeltas į orkaitėje išdžiovintą Šlenko mėgintuvėlį ir prapūstas argonu (arba azotu). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % mineraliniame aliejuje) buvo perkeltas tiesiai į tirpalą ir kaitintas (70 °C) argonu arba azotu 30-40 min arba kol nustojo išsiskirti vandenilis. Pridėta 4-Chlorbenzotrifluorido (354 μl, 2,4 mmol), veikiant argonui arba azotui, ir gautas tirpalas buvo kaitinamas (100 °C) 3 val.

Atvėsus tirpalas buvo padalytas į tolueną ir H2O ir nuplautas (3× H2O). Organinė fazė atskirta ir išdžiovinta virš bevandenio MgSO4. Po filtravimo organinė fazė buvo pašalinta sumažintu slėgiu ir gautas neapdorotas produktas. Išgryninus silikagelio chromatografijos metodu (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) gautas grynas produktas - geltonas aliejus (7)(458 mg, 74 %).