Cheminių junginių chiralumas

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
256
Reaction score
279
Points
63
Ds94Tl0Cej


Visi iš mokyklos laikų prisimena: medžiagos sudarytos iš molekulių, molekulės - iš atomų. Jei sudėtis ta pati, tai ir medžiaga ta pati. Tačiau viskas yra sudėtingiau: iš dviejų vienodos formulės molekulių viena gali būti reikalingas vaistas, o kita - pavojingi nuodai.

Šiandien panagrinėsime, kodėl veidrodinis molekulės atvaizdas veikia skirtingai, kodėl astronautams kasdien skiriamas amfetaminas, kaip "veidrodinės" ketamino versijos paverčia jį antidepresantu arba miego piliule ir kas yra "Talidomido tragedija".

Ar kada nors, žiūrėdami į veidrodį, pagalvojote, kas nutiktų, jei jus tikrus ir jus iš veidrodžio sujungtų ir palygintų? Atrodytų, kad abu būtumėte vienodi - dvi rankos, dvi kojos... bet atsispindėtumėte horizontaliai. Pavyzdžiui, apgamas ant kairiosios jūsų tikrojo šlaunies persikeltų ant dešiniosios jūsų veidrodinio šlaunies.

Situacija hipotetinė, bet ji skamba kaip kokio nors blogo tripo aprašymas. Tačiau chemijos pasaulyje aukščiau aprašyta fantazija yra įprasta, o cheminių junginių savybėms turi gana svarbią reikšmę.

U9elXpSDZk


Kas yra "veidrodinės" medžiagos?
"Veidrodinės" medžiagos vadinamos optiniais izomerais. Šis terminas, beje, nėra pats sėkmingiausias, nes juo apibūdinamas tik šviesos poliarizacijos sukimasis, kai ji pereina per tos pačios medžiagos skirtingų optinių izomerų tirpalus. Plačiau vartojamas terminas yra enantiomerai. Šią sąvoką geriausiai iliustruoja paveikslėlis.

Chemijoje junginys įgyja tik vieną, energetiškai naudingiausią, konfigūraciją, kurią lemia atomų elektronų apvalkalų sąveika. Šiuo atveju trišonė piramidė (tetraedras) yra tokia palanki atomų, sujungtų su centriniu anglies atomu, tarpusavio išsidėstymo konfigūracija. O jos "kampų" išsidėstymas gali būti arba kaip kairėje pusėje, arba kaip dešinėje, ir šių "atspindžių" negalima sujungti, kad ir kaip juos suktum.

Beje, chemikai apie tai daug negalvoja ir optinius izomerus vadina būtent taip - kairiojo sukimo (L-izomerai) ir dešiniojo sukimo (D-izomerai).

Gali atrodyti, kad tai dar vienas fizikos ar chemijos ir jų trijų aukštų lygčių kratinys, bet anaiptol ne: per kažkokį stebuklą (iš tikrųjų - termodinamikos) paaiškėjo, kad mes visi esame sudaryti iš aminorūgščių su L-konformacija ir angliavandenių su D-konformacija!
View attachment VoA0C6kGDy.jpeg
Žinoma, yra šios taisyklės išimčių: Gamtoje randama D-amino rūgščių, tačiau jų nedaug, jos pasižymi labai specifinėmis savybėmis (pvz, medžiagų apykaitos reguliavimas kai kuriose bakterijose) ir jų nėra baltymų sudėtyje.

Garsiajame Millerio eksperimente, kuriame buvo atkurtos senovės Žemės sąlygos ir vadinamasis abiogenezės etapas - organinių junginių susidarymas iš neorganinių, gautas vienodas L- ir D-amino rūgščių mišinys.

Egzistuoja keletas hipotezių, paaiškinančių L-formų dominavimą (pavyzdžiui, kad "jaunos"Saulės spinduliuotė buvo iš dalies poliarizuota ir absorbuota D-amino rūgščių, o vėliau jos buvo sunaikintos), tačiau šiuo metu jos nedaug pasistūmėjo aiškinantis, kodėl ankstyvieji protoorganizmai vis dėlto "pasirinko" L-amino rūgštis savidaugai.

Tačiau visi mokslininkai sutaria dėl vieno dalyko: "homochiralumo" reiškinys, t. y. išimtinai L- arba D-amino rūgščių naudojimas, yra vienas svarbiausių baltymų molekulių stabilumo aspektų.

Įdomu tai, kad mūsų organizmas nesugeba virškinti D-amino rūgščių ir L angliavandenių.Šis malonus faktas paskatino mokslininkus biochemikus atlikti labai sadistišką protinį eksperimentą, vadinamą "veidrodiniu pasauliu".

Įsivaizduokite, kad atsidūrėte planetoje, identiškoje Žemei, tačiau joje aminorūgščių ir angliavandenių chirališkumas yra atvirkštinis. Mirštumėte iš bado (ir galbūt apsinuodytumėte) net ir turėdami gausybę lengvai virškinamo maisto.

1VQGM4bX7Y


Amfetamino broliai
Pakilkime šiek tiek aukščiau biochemijos gelmių ir pažvelkime, kaip chiralumas veikia mūsų kasdienį gyvenimą. Pavyzdžiui, paimkime tokį gerai žinomą narkotiką kaip amfetaminas. Jis yra patvirtintas FDA (Maisto ir vaistų administracijos) ir parduodamas prekiniu pavadinimu " Adderall" narkolepsijai gydyti.

Jis turi du enantiomerus - L-amfetaminą (levoamfetaminą) ir D-amfetaminą (dekstroamfetaminą arba deksedriną).

Taikant klasikinius sintezės metodus, gaunamas vadinamasis racematas, t. y. L- ir D-enantiomerų mišinys maždaug lygiomis proporcijomis. Taip pat yra "stereoselektyvios"sintezės metodų, leidžiančių selektyviai gauti vieną iš enantiomerų.

Kalbant apie biologines levomfetamino ir deksedrino savybes, skirtumai gana dideli - levomfetaminas sunkiai įveikia BBB (kraujo-smegenų barjerą, specializuotų ląstelių ir baltymų sistemą, "filtruojančią" į smegenų audinį patenkančias chemines medžiagas) ir turi daugiausia periferinį poveikį - padidėja kraujospūdis, padažnėja širdies ritmas.

Tuo tarpu D enantiomeras daugiausia veikia CNS: jis daugiau kaip keturis kartus veiksmingiau nei L-izomeras išskiria dopaminą.
SOQ2gPqK9x

Taigi kodėl taip atsitinka? Viena iš pagrindinių biochemijos taisyklių yra ta, kad substratas turi tikti fermentui kaip raktas spynai.Ta pati taisyklė galioja ir farmakologijoje: vaistinė medžiaga turi būti struktūriškai artima savo taikiniui.

Kadangi taikinio baltymo "prisijungimo vieta" atpažįsta ne visos molekulės struktūrą, o tik atskirų atomų išsidėstymą, ir tuo pagrindu baltymo molekulė arba nutraukia savo darbą, arba yra aktyvuojama, nedidelis vieno ar dviejų atomų erdvinės padėties skirtumas gali vaidinti didžiulį vaidmenį.

Atidžiai įsižiūrėję į skirtingų amfetamino enantiomerų tūrinę struktūrą, pamatysite atomų padėties erdvėje skirtumą (mėlynai pažymėtas azoto atomas). O tai yra esminis momentas jungiantis su baltymais, pavyzdžiui, su tuo pačiu dopamino pernešėju (DAT).
57GJ8khoAi

Įdomus faktas: Deksedrinas buvo naudojamas kosminėje medicinoje ir amerikiečių astronautų skrydžiuose. Matote, žaisti su slėgiu ir hemodinamika nulinės gravitacijos sąlygomis, kai aktyviai persiskirsto kūno skysčiai, yra gana pavojinga.Bet mums juk reikia kažko, kas palaikytų astronautų tonusą, ar ne?

Štai astronauto pirmosios pagalbos vaistinėlės sudėtis - kaip matoteskiltyse"Stowed/Used", Mėnulio tyrinėtojai mėgo maišyti deksedriną su skopolaminu.

Buvo pranešta, kad šis mišinys itin veiksmingai gydo pykinimą. Taip pat buvo priimtas reglamentas, reikalaujantis, kad astronautai, nusileidę iš orbitos, išgertų 10 mg deksedrino.
BVYzi1qDvF

Saugus raminamasis vaistas, turintis niuansų
Įvairių enantiomerų vartojimo istorijoje ir farmakologijoje, be smagaus mėnulio užkariavimo amfetaminu, būta ir labai tamsių puslapių, pavyzdžiui, talidomidas.

Yra žinoma, kad nėštumo metu moterys tampa "sąlygiškai sveikos"dėl didelės "hormonų audros", kuri pasireiškia nemiga, pykinimu, neramumu ir keistais skonio pomėgiais, pavyzdžiui, reikalaujant sumuštinio su džemu ir kumpiu 1 val. nakties. XX a. šeštojo dešimtmečio pabaigoje gydytojai atkreipė dėmesį į vis labiau populiarėjantį talidomidą - saugų raminamąjį vaistą, neturintį rimtų šalutinių poveikių.

Taip, jis mažino nerimą ir keistus elgesio sutrikimus, bet štai kas keisčiausia - iki tol jis niekada nebuvo naudotas nėštumo metu, net žiurkėms.

Praėjus vos 2-3 metams po jo įvedimo į praktiką, gydytojus nustebino daugybė gimusių vaikų su įvairiausiais apsigimimais: kai kurie neturėjo kojų, kai kurie - rankų, o kai kurie gimė visai be smegenų (tiesiogine prasme). Jie ėmė ieškoti receptinių vaistų nėštumo metu istorijos ir rado talidomidą.

PnuRgtc8vs

Natūralu, kad jo vartojimas buvo nedelsiant sustabdytas ir pradėtas daug metų trukęs tyrimas, kaip jis apskritai buvo leistas tiekti į rinką. Nevarginsiu skaitytojo tyrimų peripetijomis, bet pereisiu prie esmės.

Sintezės, kuri nebuvo stereoselektyvi, metu buvo gauti du enantiomerai - D- ir L-. Vienas iš jų buvo tikrai geras ir tinkamas raminamasis vaistas be šalutinio poveikio, kitas buvo teratogenas, t. y. sukeliantis įgimtus apsigimimus.

Talidomido (blogojo enantiomero brolio) toksinio veikimo esmė buvo ta, kad jis, kaip ir garstyčių dujos, įsiterpė į DNR. Nors tai tik vienas iš daugelio atrastų toksinio poveikio mechanizmų, tačiau situacijoje, kai turime nuolat besidalijančių ląstelių masę, kuri auga šuoliais, būtent tai yra labai svarbu.
HpgZMVw8Q2

Šio vaisto sukeltų tragiškų įvykių ir neįgalumo serija buvo pavadinta talidomido tragedija.Įdomiausia tai, kad dėl išmokų nukentėjusiesiems įmonė gamintoja visai nebankrutavo, be to, "Grünenthal" iki šiol puikiai tvarkosi ir klesti, gamindama opioidinį analgetiką tramadolį.

O kartais ji dar ir nusiperka varganus 50 mln. eurų įvairioms neįgaliųjų organizacijoms.

Be to, žinoma, mūsų "mylima"FDA įvedė kelis papildomus privalomus teratogeniškumo tyrimus, už kuriuos iki talidomido tragedijos buvo atsakingos tik farmacijos kompanijos.

Ketaminas: haliucinogenas, antidepresantas ar raminamasis vaistas?

Be to, yra daug kitų atvejų, kai vieno ar dviejų atomų vieta molekulėje buvo lemiama, pavyzdžiui, sintetinant citalopramą ir escitalopramą (L-izomerą).

Antrasis nuo pirmojo skiriasi didesniu giminingumu (selektyvumu) serotonino pernešėjui, kuris po išsiskyrimo perpumpuoja serotoniną atgal į neuroną. Užblokavus transporterį, pailgėja serotonino buvimo tarpsinapsinėje erdvėje laikas ir atitinkamai padidėja antidepresinis vaisto poveikis.

Iš kitų perspektyvių antidepresantų galima paminėti ketaminą, kuris anksčiau buvo naudojamas tik bendrajai anestezijai. Jis taip pat egzistuoja kaip du optiniai izomerai - arketaminas (R-ketaminas) ir esketaminas (S-ketaminas).

Ilgą laiką gydytojai ir farmakologai nekreipė dėmesio į skirtumus tarp racemato ir vienanarės individualios formos, tačiau dabar, kai ši medžiaga aktyviai tiriama kaip antidepresantas ir skirta įvairiems nerimo sutrikimams gydyti, į šiuos skirtumus atkreiptas didesnis dėmesys.

Arketaminas yra daugiau kaip 4 kartus mažiau aktyvus nei esketaminas NMDA receptorių, kurių blokada yra fėjų haliucinacijų priežastis, atžvilgiu.
DJhBpPFjQ3

Savo ruožtu R izomeras pasižymi dviem unikaliomis savybėmis: AMPA receptorių (receptorių, kuriuos paprastai aktyvuoja glutamatas ir kurie dalyvauja formuojantis vadinamajam ilgalaikiam potencialui - vienam iš atminties proceso biologinių pagrindų) aktyvinimu ir unikalaus, tik arketaminui būdingo metabolito - (2R,6R)-HNK - susidarymu.

Šis metabolitas, vadinamas tiesiog hidroksinoketaminu, tiksliau, jo R-steoizomeras, yra vidutiniškai stiprus psichostimuliatorius ir geras antidepresantas.
8BV9QSACDm

Taip pat verta paminėti jo brolį dvynį esketaminą. Jis yra stipresnis NMDA antagonistas ir dopamino reabsorbcijos inhibitorius. Tačiau jei manote, kad tai yra gerai, klystate. Kai šio neuromediatoriaus yra daug, žmogus pradeda jaustis, švelniai tariant, atitrūkęs nuo šios realybės.

Tokios būklės pavyzdys galėtų būti alkoholinis delyras - savo mechanizmu ši patologinė būsena iš dalies primena gryno esketamino vartojimo poveikį.

Tačiau jei pacientui sušvirkščiama labai daug esketamino, jis patenka į labai lengvą
(tolerancijos požiūriu ) anesteziją, iš kurios išėjęs asmuo beveik visiškai nepatiria postnarkotikų sujaudinimo, kuris gana dažnai pastebimas vartojant "klasikinį" raceminį ketaminą.

DOg9CmUN7z


Ir tai tik maža dalis visų galimų vaistų optinių izomerų biologinio aktyvumo skirtumų pavyzdžių.

Šiuo metu atliekama daug klinikinių tyrimų, kurie turėtų atskleisti šiuos kliniškai reikšmingiausius medžiagų, kurios anksčiau buvo vartojamos tik kaip raceminiai mišiniai, aktyvumo skirtumus.

Ir šie skirtumai gali būti nereikšmingi savo stiprumu (pacientui nieko pavojingo nenutiks, jei jis vartos citalopramą vietoj escitalopramo) arba labai svarbūs, kaip talidomido atveju.
 
Top