Copiato dal Vespiario
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metodo I
Questo metodo fornisce una resa del 50% circa per il THC e del 90% circa per l'analogo 1',1'- dimetilpentilico. Olivetolo 4,74 g (o quantità equimolare di analogo), 4,03 g (+) cis o trans di p-metadiene (2,8)-olo-1 (si può usare il composto racemico ma la resa sarà la metà), 0,8 g di acido p-toluensolfonico in 250 ml di benzene; far rifluire due ore (oppure usare 0,004 moli di acido trifluoracetico e far rifluire cinque ore). Raffreddare, aggiungere etere, lavare con NaHCO3 e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere circa 9 g di miscela (cromatografare su 350 g di gel di silice benzene eluisce il THC; benzene:etere 98:2 eluisce un prodotto inattivo; quindi benzene:etere 1:1 eluisce l'olivetolo non reagito; evaporare sotto vuoto per recuperare l'olivetolo).
Metodo 2
Sciogliere l'olivetolo o l'analogo e il p-menthadienolo o il p-metatriene (1,5,8) in 8 ml di SO2 liquida in una bomba e fondere 70 ore a temperatura ambiente. Procedere come sopra per ottenere una resa del 20% circa. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertire l'(-) alfa-pinene in (-) verbenolo. Aggiungere 1M(-) verbenolo (il verbenolo racemico darà una resa dimezzata), 1M olivetolo o analogo con cloruro di metilene come solvente. Aggiungere l'etere di BF3 e lasciare riposare a temperatura ambiente mezz'ora per ottenere una resa di circa il 35% dopo evaporazione sotto vuoto o purificazione come sopra per recuperare l'olivetolo non reagito. Probabilmente funzioneranno anche il solvente e il catalizzatore utilizzati nel metodo 1. È possibile utilizzare verbenolo cis o trans. Il documento JCS aggiunge 1 g di BF3-etereato a una soluzione di 1 g di olivetolo e 1,1 g di verbenolo in 200 ml di cloruro di metilene e lascia riposare due ore a temperatura ambiente. JACS 94,6164(1972) raccomanda due ore a -10øC, poi mezz'ora a temperatura ambiente e l'uso di verbenolo cis piuttosto che trans (quest'ultimo si decompone gradualmente a temperatura ambiente). La reazione viene effettuata anche sotto azoto, utilizzando una quantità di verbenolo doppia rispetto all'olivetolo, 0,85 ml di BF3 etereato e 85 ml di cloruro di metilene/g di verbenolo (entrambi appena distillati su idruro di calcio) per ottenere una resa del 50% circa. 50%. Si veda anche JACS 94,6159 (1972) per l'uso del citrale e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) per l'uso del p-TSA. Nella sintesi del THC con il verbenolo, l'isomero cis è preferibile al trans poiché quest'ultimo si decompone a temperatura ambiente. Il pinene o il cawone danno THC attivo.
Metodo 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene ossido (2-epoxycarene), 1M di olivetolo o analogo, 0,05 M di acido p-toluensolfonico in 10L di benzene; far rifluire due ore ed evaporare sotto vuoto (o separare l'olivetolo non reagito come sopra) per ottenere circa il 30% di resa di THC. L'olivetolo può anche essere separato come descritto di seguito. Per la sintesi del 2-epoxycarene (ossido di delta-4 carene) dal delta-4 carene (preparazione data in seguito) si veda la preparazione del p-metadieneolo (Metodo 2). L'ossido di 3-carene dà una resa del 20% di delta-1(6) THC.
Metodi per il THC racemico
Delta-3 THC
1M pulegone, 1M olivetolo o analogo, 0,3 M POCl3, far rifluire quattro ore in 1 L di benzene ed evaporare sotto vuoto o versare in eccesso di NaHCO3 saturo ed estrarre con NaOH diluito per recuperare l'olivetolo non reagito. Asciugare ed evaporare sotto vuoto lo strato di benzene per ottenere il THC.
Delta-1(6) THC dal cannabidiolo
Far rifluire 1 g di cannabidiolo, 60 mg di acido p-toluensolfonico (o acido trifluoroacetico 0,003 M) in 50 ml di benzene per 1 ora e mezza. Evaporare sotto vuoto per ottenere circa 0,7 g di THC. In alternativa, aggiungere 1,8 g di cannabidiolo a 100 ml di HCl 0,005N e far rifluire per quattro ore. Procedere come sopra per ottenere circa 0,5 g di THC.
Analoghi azotati del Delta-3 THC
5,4 g di olivetolo o analogo 0,03M, 5,8 g di 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride o analogo 0,03M danno una sintesi vecchia e maldestra, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) fornisce informazioni sui composti correlati) in 10 ml di acido solforico concentrato. L'acido solforico concentrato deve essere aggiunto a goccia, con raffreddamento. Aggiungere 3 ml di POCl3 e agitare a temperatura ambiente per 24 ore. Neutralizzare con NaHCO3 per precipitare 2,3 g (I). Filtrare; lavare il precipitato con NaHCO3 e ricristallizzare da acetonitrile. Sciogliere 4,3 g (I) in 30 ml di anisolo e aggiungere 0,1 M metile MgI in 50 ml di anisolo. Agitare 12 ore ed evaporare sotto vuoto o acidificare con acido solforico, neutralizzare con NaHCO3 e filtrare; lavare per ottenere 2,4 g di analogo N-benzilico del THC. Recuperare l'olivetolo non reagito come di consueto.
Gli analoghi 5-aza riportati nel rif. JOC sembrano essere attivi, ma utilizzano come precursore l'intermedio pirone di alcune vie di sintesi del THC.
Delta-1(6) THC
Questa via sintetica permette di procedere dall'alchilresorcinolo dimetil etere senza utilizzare un composto del tipo verbenolo o cicloesanone.
Sintesi dell'aldeide olivetolo
A una soluzione agitata di fenilnitio (1,6 g di bromobenzene e 0,16 g di Li) in 50 ml di etere, aggiungere 0,01 M di dimetil etere di olivetolo (o analogo -- per la preparazione vedere altrove qui) in 5 ml di etere e far rifluire 4 ore. Aggiungere 5 ml di N-metilformanilide, far rifluire 1 ora e lavare con 2x50 ml di acido solforico diluito, 50 ml di acqua, 25 ml di NaCl saturo e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (si può sciogliere in benzene e filtrare attraverso 100 g di allumina) per ottenere una resa del 60% dell'aldeide dimetilolivetolo (I) (ricristallizzare da etere-pentano). È possibile recuperare il materiale di partenza non reagito facendo rifluire il distillato sotto vuoto per 3 ore con un eccesso di HCl al 10%, eliminando lo strato organico ed estraendo lo strato acquoso con etere: lavare e asciugare, evaporare sotto vuoto gli strati eterei combinati. In un matraccio a fondo tondo a 3 colli da 200 ml con agitatore, condensatore a riflusso, imbuto di caduta e tubo di ingresso dell'azoto, introdurre una rapida corrente di azoto e nel flusso che esce dal collo centrale, tagliare 1,5 g di litio in circa 70 pezzi e lasciarli cadere nel matraccio contenente circa 25 ml di etere secco. Posizionare i raccordi, rallentare il flusso di azoto e aggiungere 1/2 della soluzione di 9,2 g di n-butilcloruro in 25 ml di etere secco. Avviare l'agitazione e aggiungere il resto del n-butilcloruro a una velocità tale da ottenere un leggero riflusso. Continuare ad agitare e far rifluire per 2 ore e aggiungere 15 ml di dimetil etere di olivetolo in 25 ml di etere secco. Far rifluire 2 ore e aggiungere a goccia a goccia una soluzione di 15 ml di N-metilformanilide in 25 ml di etere secco, agitando a velocità sufficiente a produrre il riflusso. Continuare ad agitare 1 ora, trattare con acido solforico al 3% e poi versare in eccesso questo acido. Rimuovere lo strato superiore ed estrarre due volte lo strato acquoso con etere. Lavare gli strati eterei combinati con NaHCO3 acquoso diluito e acqua e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 148-52/0,3) per ottenere il 78% (I). JACS 65.361(1943). Una miscela di 6,5 g di (I) (o analogo), 20 ml di piridina, 1 ml di piperidina e 9 g di acido malonico viene riscaldata su un bagno di vapore per 1 ora. Aggiungere un altro 1 g di acido malonico e riscaldare ancora 1/2 ora. Far rifluire per 1/2 ora e versare in eccesso di HCl 10% ghiacciato, mescolando di tanto in tanto per 2 ore. Filtrare e asciugare per ottenere 6 g di acido 2,6-dimetossi-4-n-amicinnamico (II) (ricristallizzare da etanolo). 10 g (II), 40 ml di isoprene all'80% e 40 ml di xilene o toluene secco vengono riscaldati in autoclave a 185øC per 15 ore. Raffreddare, diluire con 160 ml di etere di petrolio e agitare con 100 ml di Na2CO3 acquoso saturo. Lasciare riposare e separare lo strato intermedio. Lavare lo strato intermedio con una miscela di etere di petrolio e Na2CO3 acquoso diluito; separare nuovamente lo strato intermedio e trattare con 75 ml di HCl 10% e 75 ml di etere. Agitare, separare lo strato acquoso e lavare l'etere 3 volte con acqua. Asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere e sciogliere il residuo in etere di petrolio. Il solido che si scioglie dopo circa 10 minuti è invariato (II). Filtrare e lasciare riposare in frigorifero per una notte, asciugare ed evaporare sotto vuoto per precipitare circa 7 g di 1-metil-5 (2,6- dimetossi-4-n-amilfenil)-1-cicloesene-4-COOH (III) (ricristallizzare da etere di petrolio). 1 g di (III) in 5 ml di etere secco viene aggiunto a 10 ml di 3M MeMgI (da 0,21 g di Mg e 1,2 g di ioduro di metile) in etere, riscaldato a 130øC per far evaporare il solvente e l'olio mantenuto alla temperatura di 165ø C per 1/2 ora. Raffreddare in un bagno di ghiaccio secco e acetone e aggiungere con cautela una miscela di cloruro di ammonio e acqua ghiacciata per decomporre l'eccesso di reagente di Grignard. Acidificare con HCl diluito ed estrarre con etere. Lavare con NaCl, K2CO3 diluito, NaCl e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere il derivato dimetilico (IV). Far rifluire (IV) in 25 ml di benzene con 100 mg di acido p-toluensolfonico per 1 ora con una trappola Dean-Stark e asciugare, evaporare sotto vuoto (o lavare prima con NaHCO3, NaCl) per ottenere il THC o l'analogo. L'idrolisi dei benzopironi (per la sintesi si veda altrove) produrrà composti del tipo (III) che funzioneranno in questa sintesi. L'idrolisi procede come segue (JCS 926(1927)): Aggiungere 10 g di benzopirone a 20 g di NaOH al 30%, raffreddare e agitare per 1 ora con 19 ml di metilsolfato. Estrarre l'olio con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere l'estere. Acidificare la soluzione acquosa e filtrare, lavare, sciogliere ppt. in carbonato di sodio e acidificare, filtrare per ottenere l'acido libero. Sia l'acido che l'estere funzionano in questa sintesi.
Analoghi delta-3 del THC
11,6 g di 5-(1,2-dimetil))-eptil resorcinolo o quantità equimolare di olivetolo o altro analogo, 9,2 g di 2-carbethoxy-5-metil cicloesanone (4-carbethoxy- 1-metil-3-cicloesanone), 5 g di POCl3, 70 ml di benzene secco (proteggere dall'umidità con un tubo di CaCl2). Bollire 5 minuti (evoluzione dell'HCl) e lasciare riposare a temperatura ambiente 20 ore. Versare in NaHCO3 10%, separare lo strato di benzene e lavare con 3x50 ml di NaHCO3 10%. Asciugare ed evaporare sotto vuoto il benzene e ricristallizzare da 50 ml di acetato di etile per ottenere 6,6 g di pirone (I). 4,5 g di (I), 150 ml di benzene; aggiungere a goccia a una soluzione preparata con 7,8 g di Mg, 18 ml di ioduro di metile e 90 ml di etere. Far rifluire 20 ore e aggiungere 45 ml di NH4Cl saturo. Separare lo strato organico ed estrarre la fase acquosa con benzene. Unire lo strato organico e il benzene e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere l'analogo del THC.
Analoghi delta-3 del THC dal resorcinolo
22 g di resorcinolo, 36 g di 4-carbetossi-1-metil-3-cicloesanone, 20 g di acido polifosforico; riscaldare a 105 °C e, quando la reazione esotermica che si verifica si attenua, riscaldare a 140 °C per mezz'ora. Versare su acqua ghiacciata; filtrare; lavare con acqua e ricristallizzare in etanolo per ottenere 34 g di pirone (I). 6,4 g di (I), 8 ml di caproil-Cl o analogo (per la preparazione vedi riferimento sopra, pag. 84); scaldare su bagno d'olio (si può usare olio minerale) a 120øC fino a quando la reazione esotermica si attenua (evoluzione di HCl). Raffreddare e versare in etanolo. Filtrare per ottenere 8 g di precipitato (II). 3,2 g di (II), 4,4 g di AlCl3 secco; riscaldare su bagno d'olio a 170 °C per un'ora. Raffreddare e aggiungere HCl; filtrare e sciogliere il precipitato in 7 ml di NaOH 2N. Filtrare e acidificare con HCl per precipitare 1,4 g di (III) (ricristallizzare in etanolo). Eseguire il test di attività. Utilizzare benzoil-Cl o anidride benzoica per esterificare il gruppo OH (potrebbe non essere necessario), metile MgBr o metile MgI per metilare il gruppo cheto e acido solforico per disidratare e idrogenare come descritto altrove per ottenere l'analogo del THC. Poiché l'analogo del THC risultante ha la catena laterale in posizione 6', potrebbe non essere attivo. Questo documento fornisce anche una sintesi per gli analoghi del THC con la catena laterale in posizione 4', ma anche in questo caso la loro attività nell'uomo è sconosciuta. Il verbenolo, ecc. dovrebbe funzionare in questa sintesi, evitando così la necessità della fase di metilazione.
Delta-1(6) THC
1 M di olivetolo o analogo, 1 M di citrale in 10% di BF3 eterato in benzene per circa otto ore a 5-10øC. Estrarre l'olivetolo non reagito con NaOH diluito ed evaporare sotto vuoto l'etere per ottenere circa il 20% di THC trans e il 20% di THC cis che può essere convertito nell'isomero trans attivo reagendo con BBr3 in cloruro di metilene a -20øC per 1 ora e mezza. In alternativa, la reazione può essere effettuata con l'1% di BF3 eterato in cloruro di metilene per ottenere il 20% di Delta-1 THC.
Analoghi delta-3 del THC
7,6 g di 5-n-ettil resorcinolo o analogo in quantità equimolare, 6,6 g (0,037M) di 4-carbossi-1-metil-3-cicloesanone o analogo, 5,8 g di POCl3 in 60 ml di benzene. Far rifluire 5 ore, raffreddare e versare in NaHCO3 per ottenere circa 6 g di analogo del THC e 1 g in più concentrando il bagno madre, oppure procedere come descritto altrove per recuperare il resorcinolo non reagito. Il 3-carbethoxy- 1-metil-2 o 4-cicloesanone, il 2-carbethoxy-cicloesanone, ecc. probabilmente daranno anche analoghi attivi del THC.
Analoghi delta-3 del THC
1,75 g di acido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g di olivetolo o analogo, 10 ml di Na OH 1N e riscaldare fino all'ebollizione; aggiungere 0,5 ml di CuSO4. Filtrare; lavare con etanolo e ricristallizzare da etanolo per ottenere (I). 10 g di (I) in 150 ml di benzene; aggiungere al metil-MgI preparato con 47,5 g di ioduro di metile, 8 g di Mg, 120 ml di etere. Far rifluire per quindici ore, raffreddare e versare su ghiaccio. Aggiungere NH4Cl saturo e separare l'etere. Lavare due volte con acqua, asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere per ottenere il THC.
Precursori per la sintesi del THC
(-)Verbenolo
L'alfa-pinene racemico produrrà verbenolo racemico, che darà una resa dimezzata di (-)verbenolo.
27 g di (-)alfa-pinene in 500 ml di benzene secco; riscaldare e mantenere la temperatura a 60-65øC per tutto il tempo. Aggiungere, agitando per 20 minuti, 84 g di tetraacetato di piombo secco (secco su P2O5). Mescolare per mezz'ora; raffreddare, filtrare e aggiungere il filtrato all'acqua. Filtrare ed evaporare sotto vuoto lo strato di benzene (può distillare 96-7/9) per ottenere 21,2 g di cis-2-acetossi-pin-3-ene(I). 5 g di (I) in 25 ml di acido acetico glaciale; tenere a 20°C per mezz'ora, aggiungere acqua ed estrarre con etere. Lavare l'estratto con Na2CO3 acquoso ed evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 97-8/9) per ottenere 4,3 g di acetato di verbenile trans (II). Idrolizzare (II) con NaOH per ottenere il (-) verbenolo cis e trans.
I composti I-III possono dare analoghi attivi del THC se usati al posto dell'olivetolo per la sintesi.
45 g di 1-(3,5-dimetossifenile)-1-esanone(I) o analogo (per la preparazione si vedano i metodi seguenti) in 400 ml di etere e 0,3 M di metil-MgI in 150 ml di etere reagiscono per dare 49 g di 2-(3,5-dimetossifenile)-2-eptanolo(II). Riscaldare 49 g di (II) con 1 ml di acido solforico al 20% a 105-125øC/30mm per 1 ora e mezza per ottenere 34 g del composto 2-eptene (III). 33 g (III) in 100 ml di etanolo, 6 g di Raney- Ni, 1500 PSI di idrogeno, 150øC per ottenere 26 g del 2- eptano (IV). 26 g (IV), 118 ml di ioduro di idrogeno al 57%; aggiungere 156 ml di anidride acetica e riscaldare a 155o C per due ore per ottenere 22 g di resorcinolo.
Olivetolo
Ridurre l'acido 3,5-dimetossibenzoico con idruro di litio e alluminio ad alcol 3,5-dimetossibenzilico (I). A 10,5 g di (I) in 100 ml di cloruro di metilene a 0ø C aggiungere 15 g di PBr3; riscaldare a temperatura ambiente e agitare per un'ora. Aggiungere un po' di acqua ghiacciata e poi altro cloruro di metilene. Separare e poi asciugare, evaporare sotto vuoto il cloruro di metilene. Aggiungere etere di petrolio per precipitare circa 11,5 g di bromuro di benzile (II). A 9,25 g di (II), 15 g di CuI, 800 ml di etere a 0ø C, aggiungere butile (o altro alchile)-Li (16% in esano) e agitare per quattro ore a 0ø C. Aggiungere NH4Cl saturo ed estrarre con etere. Asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 100/0,001) per ottenere circa 4,5 g di dimetil etere di olivetolo (III) o analogo. Distillare l'acqua da una miscela di 90 ml di piridina, 100 ml di HCl concentrato fino a raggiungere la temperatura di 21°C. Raffreddare a 140°C e aggiungere 4,4 g di (III); rifluire due ore sotto N2. Raffreddare e versare in acqua. Estrarre con etere e lavare con NaHCO3. Portare a pH 7 e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere 3,8 g di olivetolo che può essere cromato su 200 g di gel di silice (eluire con CHCl3) o distillato (130/0,001) per purificare.
Olivetolo
Sciogliere 100 g di acido malonico in 360 g di piridina secca e riscaldare a 48-52øC per quaranta ore con 100 g di n-esaldeide (n-capronaldeide) o omologa. Raffreddare in bagno di ghiaccio e, agitando bene, aggiungere a goccia 150 ml di acido solforico concentrato freddo (mantenere la temperatura sotto i 5°C). Dopo l'aggiunta aggiungere acqua per sciogliere il precipitato ed estrarre con etere due volte. Asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere e distillare (70/0,7 o 102/5) per ottenere circa 98 g di acido 2-ottenoico (I). 95 g di (I) in 300 ml di etere; raffreddare a -5°C e aggiungere lentamente una soluzione di un eccesso di diazometano in etere essiccato su KOH e lasciare reagire per circa un'ora. Lasciare riposare dodici ore, evaporare sotto vuoto e distillare (91/17) per ottenere circa 94 g di metil 2-ottenoato chiaro (II). A 16,3 g di Na in 210 ml di etanolo aggiungere 93 g di etil-acetoacetato (etil-3-osso-butanoato), scaldare fino a ebollizione e aggiungere a goccia 92 g di (II) in 20 minuti. Filtrare, lavare con etanolo e sciogliere il precipitato in 800 ml di acqua. Raffreddare a 0ø C e aggiungere lentamente 80 ml di HCl concentrato freddo al precipitato. Filtrare, lavare con acqua e ligroina per ottenere circa 108 g di 6-metossi-4,5-diidro-olivetolo (III) (ricristallizzare da etere di petrolio). A 104 g di (III) in 260 ml di acido acetico glaciale a temperatura ambiente e con buona agitazione, aggiungere a goccia in un'ora 69 ml di bromo. Riscaldare per quattro o cinque ore a 60o C, raffreddare e aggiungere 300 ml di acqua e lasciare riposare per dodici ore. Si separa l'olio che precipita per agitazione e sfregamento. Filtrare, lavare con acqua fino all'incolore (ricristallizzare da ligroina, ricristallizzare da acido acetico glaciale e precipitare con acqua) per ottenere circa 86 g di 6-carbethoxy-2,4-dibromo- olivetolo (IV). 0,035 g di catalizzatore Palladio-Carbonio in un flacone di idrogenazione da 25 ml. Saturare con H2 (pressione - 2,8 Kg/cm2) e aggiungere 0,33 g di (IV) in 5 ml di acido acetico glaciale, che assorbe 39,5 cm3 di H2 a pressione atmosferica in 1 ora e mezza a 60-70øC. Filtrare e acidificare a 0øC con HCl 6N freddo. Estrarre con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto. Ricristallizzare l'olio dalla ligroina e poi dall'acido acetico glaciale aggiungendo acqua per ottenere circa 0,2 g di 6-carbossiolivetolo (V). Il (IV) può anche essere idrogenato a temperatura ambiente e pressione atmosferica su un catalizzatore di Palladio-Carbonio da 1/2 g, sciogliendo 70 g in 500 ml di NaOH 1 N. Riscaldare 35 g di (V) con 45 g di NaOH in 170 ml di acqua per due ore o finché non si sviluppa più CO2. Raffreddare, acidificare con HCl 6N e far bollire 3 minuti. Estrarre l'olio con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (si può distillare su colonna Vigreux 123/0,01, bagno d'olio a 160o C) e lasciare riposare l'olio in frigorifero fino a cristallizzazione per ottenere circa 21 g di olivetolo.
Olivetolo
Preparare l'acido 3,5-dimetossibenzoico come descritto altrove e ad una soluzione di 18,2 g in 250 ml di tetraidrofurano secco sotto N2, aggiungere 1 g di LiH all'85%, agitare per quattordici ore e poi rifluire per mezz'ora. Aggiungere una soluzione di circa 1,3 M di butilitio in etere, agitando e raffreddando con ghiaccio, finché la miscela di reazione non dà un test di Gilman positivo. Aggiungere quindi 500 ml di acqua ghiacciata, estrarre con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto la fase organica per ottenere un olio giallo che viene sciolto in un'uguale quantità di etanolo assoluto; lasciare in frigorifero dodici ore per far precipitare. Filtrare ed evaporare sotto vuoto l'etanolo a metà volume per ottenere altro precipitato per un totale di 18 g di 1-(3,5-dimetossifenile)-1 pentanone (I). 5,64 g (I) in 200 ml di metanolo; 0,66 g di Pd(OH)2 al 20% su carbonio e idrogenare a temperatura ambiente e a pressione atmosferica per due o tre ore (o usare un altro metodo di riduzione come descritto qui).Filtrare ed evaporare sotto vuoto per ottenere olivetolo dimetil etere (II). 4,88 g (II), 40 ml di HI (densità 1,7, decolorato con fosforo rosso) e agitare tre ore a 115-125øC sotto N. Asciugare, evaporare sotto vuoto o versare in 100 ml di acqua ghiacciata ed estrarre con cloruro di metilene; lavare il cloruro di metilene con acqua e asciugare, evaporare sotto vuoto (si può distillare 160-170/3-4) per ottenere 3,5 g di olivetolo.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metodo I
Questo metodo fornisce una resa del 50% circa per il THC e del 90% circa per l'analogo 1',1'- dimetilpentilico. Olivetolo 4,74 g (o quantità equimolare di analogo), 4,03 g (+) cis o trans di p-metadiene (2,8)-olo-1 (si può usare il composto racemico ma la resa sarà la metà), 0,8 g di acido p-toluensolfonico in 250 ml di benzene; far rifluire due ore (oppure usare 0,004 moli di acido trifluoracetico e far rifluire cinque ore). Raffreddare, aggiungere etere, lavare con NaHCO3 e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere circa 9 g di miscela (cromatografare su 350 g di gel di silice benzene eluisce il THC; benzene:etere 98:2 eluisce un prodotto inattivo; quindi benzene:etere 1:1 eluisce l'olivetolo non reagito; evaporare sotto vuoto per recuperare l'olivetolo).
Metodo 2
Sciogliere l'olivetolo o l'analogo e il p-menthadienolo o il p-metatriene (1,5,8) in 8 ml di SO2 liquida in una bomba e fondere 70 ore a temperatura ambiente. Procedere come sopra per ottenere una resa del 20% circa. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertire l'(-) alfa-pinene in (-) verbenolo. Aggiungere 1M(-) verbenolo (il verbenolo racemico darà una resa dimezzata), 1M olivetolo o analogo con cloruro di metilene come solvente. Aggiungere l'etere di BF3 e lasciare riposare a temperatura ambiente mezz'ora per ottenere una resa di circa il 35% dopo evaporazione sotto vuoto o purificazione come sopra per recuperare l'olivetolo non reagito. Probabilmente funzioneranno anche il solvente e il catalizzatore utilizzati nel metodo 1. È possibile utilizzare verbenolo cis o trans. Il documento JCS aggiunge 1 g di BF3-etereato a una soluzione di 1 g di olivetolo e 1,1 g di verbenolo in 200 ml di cloruro di metilene e lascia riposare due ore a temperatura ambiente. JACS 94,6164(1972) raccomanda due ore a -10øC, poi mezz'ora a temperatura ambiente e l'uso di verbenolo cis piuttosto che trans (quest'ultimo si decompone gradualmente a temperatura ambiente). La reazione viene effettuata anche sotto azoto, utilizzando una quantità di verbenolo doppia rispetto all'olivetolo, 0,85 ml di BF3 etereato e 85 ml di cloruro di metilene/g di verbenolo (entrambi appena distillati su idruro di calcio) per ottenere una resa del 50% circa. 50%. Si veda anche JACS 94,6159 (1972) per l'uso del citrale e Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) per l'uso del p-TSA. Nella sintesi del THC con il verbenolo, l'isomero cis è preferibile al trans poiché quest'ultimo si decompone a temperatura ambiente. Il pinene o il cawone danno THC attivo.
Metodo 3
L(-)-delta-1 e delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene ossido (2-epoxycarene), 1M di olivetolo o analogo, 0,05 M di acido p-toluensolfonico in 10L di benzene; far rifluire due ore ed evaporare sotto vuoto (o separare l'olivetolo non reagito come sopra) per ottenere circa il 30% di resa di THC. L'olivetolo può anche essere separato come descritto di seguito. Per la sintesi del 2-epoxycarene (ossido di delta-4 carene) dal delta-4 carene (preparazione data in seguito) si veda la preparazione del p-metadieneolo (Metodo 2). L'ossido di 3-carene dà una resa del 20% di delta-1(6) THC.
Metodi per il THC racemico
Delta-3 THC
1M pulegone, 1M olivetolo o analogo, 0,3 M POCl3, far rifluire quattro ore in 1 L di benzene ed evaporare sotto vuoto o versare in eccesso di NaHCO3 saturo ed estrarre con NaOH diluito per recuperare l'olivetolo non reagito. Asciugare ed evaporare sotto vuoto lo strato di benzene per ottenere il THC.
Delta-1(6) THC dal cannabidiolo
Far rifluire 1 g di cannabidiolo, 60 mg di acido p-toluensolfonico (o acido trifluoroacetico 0,003 M) in 50 ml di benzene per 1 ora e mezza. Evaporare sotto vuoto per ottenere circa 0,7 g di THC. In alternativa, aggiungere 1,8 g di cannabidiolo a 100 ml di HCl 0,005N e far rifluire per quattro ore. Procedere come sopra per ottenere circa 0,5 g di THC.
Analoghi azotati del Delta-3 THC
5,4 g di olivetolo o analogo 0,03M, 5,8 g di 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone hydrochloride o analogo 0,03M danno una sintesi vecchia e maldestra, e Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) fornisce informazioni sui composti correlati) in 10 ml di acido solforico concentrato. L'acido solforico concentrato deve essere aggiunto a goccia, con raffreddamento. Aggiungere 3 ml di POCl3 e agitare a temperatura ambiente per 24 ore. Neutralizzare con NaHCO3 per precipitare 2,3 g (I). Filtrare; lavare il precipitato con NaHCO3 e ricristallizzare da acetonitrile. Sciogliere 4,3 g (I) in 30 ml di anisolo e aggiungere 0,1 M metile MgI in 50 ml di anisolo. Agitare 12 ore ed evaporare sotto vuoto o acidificare con acido solforico, neutralizzare con NaHCO3 e filtrare; lavare per ottenere 2,4 g di analogo N-benzilico del THC. Recuperare l'olivetolo non reagito come di consueto.
Gli analoghi 5-aza riportati nel rif. JOC sembrano essere attivi, ma utilizzano come precursore l'intermedio pirone di alcune vie di sintesi del THC.
Delta-1(6) THC
Questa via sintetica permette di procedere dall'alchilresorcinolo dimetil etere senza utilizzare un composto del tipo verbenolo o cicloesanone.
Sintesi dell'aldeide olivetolo
A una soluzione agitata di fenilnitio (1,6 g di bromobenzene e 0,16 g di Li) in 50 ml di etere, aggiungere 0,01 M di dimetil etere di olivetolo (o analogo -- per la preparazione vedere altrove qui) in 5 ml di etere e far rifluire 4 ore. Aggiungere 5 ml di N-metilformanilide, far rifluire 1 ora e lavare con 2x50 ml di acido solforico diluito, 50 ml di acqua, 25 ml di NaCl saturo e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (si può sciogliere in benzene e filtrare attraverso 100 g di allumina) per ottenere una resa del 60% dell'aldeide dimetilolivetolo (I) (ricristallizzare da etere-pentano). È possibile recuperare il materiale di partenza non reagito facendo rifluire il distillato sotto vuoto per 3 ore con un eccesso di HCl al 10%, eliminando lo strato organico ed estraendo lo strato acquoso con etere: lavare e asciugare, evaporare sotto vuoto gli strati eterei combinati. In un matraccio a fondo tondo a 3 colli da 200 ml con agitatore, condensatore a riflusso, imbuto di caduta e tubo di ingresso dell'azoto, introdurre una rapida corrente di azoto e nel flusso che esce dal collo centrale, tagliare 1,5 g di litio in circa 70 pezzi e lasciarli cadere nel matraccio contenente circa 25 ml di etere secco. Posizionare i raccordi, rallentare il flusso di azoto e aggiungere 1/2 della soluzione di 9,2 g di n-butilcloruro in 25 ml di etere secco. Avviare l'agitazione e aggiungere il resto del n-butilcloruro a una velocità tale da ottenere un leggero riflusso. Continuare ad agitare e far rifluire per 2 ore e aggiungere 15 ml di dimetil etere di olivetolo in 25 ml di etere secco. Far rifluire 2 ore e aggiungere a goccia a goccia una soluzione di 15 ml di N-metilformanilide in 25 ml di etere secco, agitando a velocità sufficiente a produrre il riflusso. Continuare ad agitare 1 ora, trattare con acido solforico al 3% e poi versare in eccesso questo acido. Rimuovere lo strato superiore ed estrarre due volte lo strato acquoso con etere. Lavare gli strati eterei combinati con NaHCO3 acquoso diluito e acqua e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 148-52/0,3) per ottenere il 78% (I). JACS 65.361(1943). Una miscela di 6,5 g di (I) (o analogo), 20 ml di piridina, 1 ml di piperidina e 9 g di acido malonico viene riscaldata su un bagno di vapore per 1 ora. Aggiungere un altro 1 g di acido malonico e riscaldare ancora 1/2 ora. Far rifluire per 1/2 ora e versare in eccesso di HCl 10% ghiacciato, mescolando di tanto in tanto per 2 ore. Filtrare e asciugare per ottenere 6 g di acido 2,6-dimetossi-4-n-amicinnamico (II) (ricristallizzare da etanolo). 10 g (II), 40 ml di isoprene all'80% e 40 ml di xilene o toluene secco vengono riscaldati in autoclave a 185øC per 15 ore. Raffreddare, diluire con 160 ml di etere di petrolio e agitare con 100 ml di Na2CO3 acquoso saturo. Lasciare riposare e separare lo strato intermedio. Lavare lo strato intermedio con una miscela di etere di petrolio e Na2CO3 acquoso diluito; separare nuovamente lo strato intermedio e trattare con 75 ml di HCl 10% e 75 ml di etere. Agitare, separare lo strato acquoso e lavare l'etere 3 volte con acqua. Asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere e sciogliere il residuo in etere di petrolio. Il solido che si scioglie dopo circa 10 minuti è invariato (II). Filtrare e lasciare riposare in frigorifero per una notte, asciugare ed evaporare sotto vuoto per precipitare circa 7 g di 1-metil-5 (2,6- dimetossi-4-n-amilfenil)-1-cicloesene-4-COOH (III) (ricristallizzare da etere di petrolio). 1 g di (III) in 5 ml di etere secco viene aggiunto a 10 ml di 3M MeMgI (da 0,21 g di Mg e 1,2 g di ioduro di metile) in etere, riscaldato a 130øC per far evaporare il solvente e l'olio mantenuto alla temperatura di 165ø C per 1/2 ora. Raffreddare in un bagno di ghiaccio secco e acetone e aggiungere con cautela una miscela di cloruro di ammonio e acqua ghiacciata per decomporre l'eccesso di reagente di Grignard. Acidificare con HCl diluito ed estrarre con etere. Lavare con NaCl, K2CO3 diluito, NaCl e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere il derivato dimetilico (IV). Far rifluire (IV) in 25 ml di benzene con 100 mg di acido p-toluensolfonico per 1 ora con una trappola Dean-Stark e asciugare, evaporare sotto vuoto (o lavare prima con NaHCO3, NaCl) per ottenere il THC o l'analogo. L'idrolisi dei benzopironi (per la sintesi si veda altrove) produrrà composti del tipo (III) che funzioneranno in questa sintesi. L'idrolisi procede come segue (JCS 926(1927)): Aggiungere 10 g di benzopirone a 20 g di NaOH al 30%, raffreddare e agitare per 1 ora con 19 ml di metilsolfato. Estrarre l'olio con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere l'estere. Acidificare la soluzione acquosa e filtrare, lavare, sciogliere ppt. in carbonato di sodio e acidificare, filtrare per ottenere l'acido libero. Sia l'acido che l'estere funzionano in questa sintesi.
Analoghi delta-3 del THC
11,6 g di 5-(1,2-dimetil))-eptil resorcinolo o quantità equimolare di olivetolo o altro analogo, 9,2 g di 2-carbethoxy-5-metil cicloesanone (4-carbethoxy- 1-metil-3-cicloesanone), 5 g di POCl3, 70 ml di benzene secco (proteggere dall'umidità con un tubo di CaCl2). Bollire 5 minuti (evoluzione dell'HCl) e lasciare riposare a temperatura ambiente 20 ore. Versare in NaHCO3 10%, separare lo strato di benzene e lavare con 3x50 ml di NaHCO3 10%. Asciugare ed evaporare sotto vuoto il benzene e ricristallizzare da 50 ml di acetato di etile per ottenere 6,6 g di pirone (I). 4,5 g di (I), 150 ml di benzene; aggiungere a goccia a una soluzione preparata con 7,8 g di Mg, 18 ml di ioduro di metile e 90 ml di etere. Far rifluire 20 ore e aggiungere 45 ml di NH4Cl saturo. Separare lo strato organico ed estrarre la fase acquosa con benzene. Unire lo strato organico e il benzene e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere l'analogo del THC.
Analoghi delta-3 del THC dal resorcinolo
22 g di resorcinolo, 36 g di 4-carbetossi-1-metil-3-cicloesanone, 20 g di acido polifosforico; riscaldare a 105 °C e, quando la reazione esotermica che si verifica si attenua, riscaldare a 140 °C per mezz'ora. Versare su acqua ghiacciata; filtrare; lavare con acqua e ricristallizzare in etanolo per ottenere 34 g di pirone (I). 6,4 g di (I), 8 ml di caproil-Cl o analogo (per la preparazione vedi riferimento sopra, pag. 84); scaldare su bagno d'olio (si può usare olio minerale) a 120øC fino a quando la reazione esotermica si attenua (evoluzione di HCl). Raffreddare e versare in etanolo. Filtrare per ottenere 8 g di precipitato (II). 3,2 g di (II), 4,4 g di AlCl3 secco; riscaldare su bagno d'olio a 170 °C per un'ora. Raffreddare e aggiungere HCl; filtrare e sciogliere il precipitato in 7 ml di NaOH 2N. Filtrare e acidificare con HCl per precipitare 1,4 g di (III) (ricristallizzare in etanolo). Eseguire il test di attività. Utilizzare benzoil-Cl o anidride benzoica per esterificare il gruppo OH (potrebbe non essere necessario), metile MgBr o metile MgI per metilare il gruppo cheto e acido solforico per disidratare e idrogenare come descritto altrove per ottenere l'analogo del THC. Poiché l'analogo del THC risultante ha la catena laterale in posizione 6', potrebbe non essere attivo. Questo documento fornisce anche una sintesi per gli analoghi del THC con la catena laterale in posizione 4', ma anche in questo caso la loro attività nell'uomo è sconosciuta. Il verbenolo, ecc. dovrebbe funzionare in questa sintesi, evitando così la necessità della fase di metilazione.
Delta-1(6) THC
1 M di olivetolo o analogo, 1 M di citrale in 10% di BF3 eterato in benzene per circa otto ore a 5-10øC. Estrarre l'olivetolo non reagito con NaOH diluito ed evaporare sotto vuoto l'etere per ottenere circa il 20% di THC trans e il 20% di THC cis che può essere convertito nell'isomero trans attivo reagendo con BBr3 in cloruro di metilene a -20øC per 1 ora e mezza. In alternativa, la reazione può essere effettuata con l'1% di BF3 eterato in cloruro di metilene per ottenere il 20% di Delta-1 THC.
Analoghi delta-3 del THC
7,6 g di 5-n-ettil resorcinolo o analogo in quantità equimolare, 6,6 g (0,037M) di 4-carbossi-1-metil-3-cicloesanone o analogo, 5,8 g di POCl3 in 60 ml di benzene. Far rifluire 5 ore, raffreddare e versare in NaHCO3 per ottenere circa 6 g di analogo del THC e 1 g in più concentrando il bagno madre, oppure procedere come descritto altrove per recuperare il resorcinolo non reagito. Il 3-carbethoxy- 1-metil-2 o 4-cicloesanone, il 2-carbethoxy-cicloesanone, ecc. probabilmente daranno anche analoghi attivi del THC.
Analoghi delta-3 del THC
1,75 g di acido 2-Br-4-metil-benzoico, 1,5 g di olivetolo o analogo, 10 ml di Na OH 1N e riscaldare fino all'ebollizione; aggiungere 0,5 ml di CuSO4. Filtrare; lavare con etanolo e ricristallizzare da etanolo per ottenere (I). 10 g di (I) in 150 ml di benzene; aggiungere al metil-MgI preparato con 47,5 g di ioduro di metile, 8 g di Mg, 120 ml di etere. Far rifluire per quindici ore, raffreddare e versare su ghiaccio. Aggiungere NH4Cl saturo e separare l'etere. Lavare due volte con acqua, asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere per ottenere il THC.
Precursori per la sintesi del THC
(-)Verbenolo
L'alfa-pinene racemico produrrà verbenolo racemico, che darà una resa dimezzata di (-)verbenolo.
27 g di (-)alfa-pinene in 500 ml di benzene secco; riscaldare e mantenere la temperatura a 60-65øC per tutto il tempo. Aggiungere, agitando per 20 minuti, 84 g di tetraacetato di piombo secco (secco su P2O5). Mescolare per mezz'ora; raffreddare, filtrare e aggiungere il filtrato all'acqua. Filtrare ed evaporare sotto vuoto lo strato di benzene (può distillare 96-7/9) per ottenere 21,2 g di cis-2-acetossi-pin-3-ene(I). 5 g di (I) in 25 ml di acido acetico glaciale; tenere a 20°C per mezz'ora, aggiungere acqua ed estrarre con etere. Lavare l'estratto con Na2CO3 acquoso ed evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 97-8/9) per ottenere 4,3 g di acetato di verbenile trans (II). Idrolizzare (II) con NaOH per ottenere il (-) verbenolo cis e trans.
I composti I-III possono dare analoghi attivi del THC se usati al posto dell'olivetolo per la sintesi.
45 g di 1-(3,5-dimetossifenile)-1-esanone(I) o analogo (per la preparazione si vedano i metodi seguenti) in 400 ml di etere e 0,3 M di metil-MgI in 150 ml di etere reagiscono per dare 49 g di 2-(3,5-dimetossifenile)-2-eptanolo(II). Riscaldare 49 g di (II) con 1 ml di acido solforico al 20% a 105-125øC/30mm per 1 ora e mezza per ottenere 34 g del composto 2-eptene (III). 33 g (III) in 100 ml di etanolo, 6 g di Raney- Ni, 1500 PSI di idrogeno, 150øC per ottenere 26 g del 2- eptano (IV). 26 g (IV), 118 ml di ioduro di idrogeno al 57%; aggiungere 156 ml di anidride acetica e riscaldare a 155o C per due ore per ottenere 22 g di resorcinolo.
Olivetolo
Ridurre l'acido 3,5-dimetossibenzoico con idruro di litio e alluminio ad alcol 3,5-dimetossibenzilico (I). A 10,5 g di (I) in 100 ml di cloruro di metilene a 0ø C aggiungere 15 g di PBr3; riscaldare a temperatura ambiente e agitare per un'ora. Aggiungere un po' di acqua ghiacciata e poi altro cloruro di metilene. Separare e poi asciugare, evaporare sotto vuoto il cloruro di metilene. Aggiungere etere di petrolio per precipitare circa 11,5 g di bromuro di benzile (II). A 9,25 g di (II), 15 g di CuI, 800 ml di etere a 0ø C, aggiungere butile (o altro alchile)-Li (16% in esano) e agitare per quattro ore a 0ø C. Aggiungere NH4Cl saturo ed estrarre con etere. Asciugare ed evaporare sotto vuoto l'etere (può distillare 100/0,001) per ottenere circa 4,5 g di dimetil etere di olivetolo (III) o analogo. Distillare l'acqua da una miscela di 90 ml di piridina, 100 ml di HCl concentrato fino a raggiungere la temperatura di 21°C. Raffreddare a 140°C e aggiungere 4,4 g di (III); rifluire due ore sotto N2. Raffreddare e versare in acqua. Estrarre con etere e lavare con NaHCO3. Portare a pH 7 e asciugare, evaporare sotto vuoto per ottenere 3,8 g di olivetolo che può essere cromato su 200 g di gel di silice (eluire con CHCl3) o distillato (130/0,001) per purificare.
Olivetolo
Sciogliere 100 g di acido malonico in 360 g di piridina secca e riscaldare a 48-52øC per quaranta ore con 100 g di n-esaldeide (n-capronaldeide) o omologa. Raffreddare in bagno di ghiaccio e, agitando bene, aggiungere a goccia 150 ml di acido solforico concentrato freddo (mantenere la temperatura sotto i 5°C). Dopo l'aggiunta aggiungere acqua per sciogliere il precipitato ed estrarre con etere due volte. Asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere e distillare (70/0,7 o 102/5) per ottenere circa 98 g di acido 2-ottenoico (I). 95 g di (I) in 300 ml di etere; raffreddare a -5°C e aggiungere lentamente una soluzione di un eccesso di diazometano in etere essiccato su KOH e lasciare reagire per circa un'ora. Lasciare riposare dodici ore, evaporare sotto vuoto e distillare (91/17) per ottenere circa 94 g di metil 2-ottenoato chiaro (II). A 16,3 g di Na in 210 ml di etanolo aggiungere 93 g di etil-acetoacetato (etil-3-osso-butanoato), scaldare fino a ebollizione e aggiungere a goccia 92 g di (II) in 20 minuti. Filtrare, lavare con etanolo e sciogliere il precipitato in 800 ml di acqua. Raffreddare a 0ø C e aggiungere lentamente 80 ml di HCl concentrato freddo al precipitato. Filtrare, lavare con acqua e ligroina per ottenere circa 108 g di 6-metossi-4,5-diidro-olivetolo (III) (ricristallizzare da etere di petrolio). A 104 g di (III) in 260 ml di acido acetico glaciale a temperatura ambiente e con buona agitazione, aggiungere a goccia in un'ora 69 ml di bromo. Riscaldare per quattro o cinque ore a 60o C, raffreddare e aggiungere 300 ml di acqua e lasciare riposare per dodici ore. Si separa l'olio che precipita per agitazione e sfregamento. Filtrare, lavare con acqua fino all'incolore (ricristallizzare da ligroina, ricristallizzare da acido acetico glaciale e precipitare con acqua) per ottenere circa 86 g di 6-carbethoxy-2,4-dibromo- olivetolo (IV). 0,035 g di catalizzatore Palladio-Carbonio in un flacone di idrogenazione da 25 ml. Saturare con H2 (pressione - 2,8 Kg/cm2) e aggiungere 0,33 g di (IV) in 5 ml di acido acetico glaciale, che assorbe 39,5 cm3 di H2 a pressione atmosferica in 1 ora e mezza a 60-70øC. Filtrare e acidificare a 0øC con HCl 6N freddo. Estrarre con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto. Ricristallizzare l'olio dalla ligroina e poi dall'acido acetico glaciale aggiungendo acqua per ottenere circa 0,2 g di 6-carbossiolivetolo (V). Il (IV) può anche essere idrogenato a temperatura ambiente e pressione atmosferica su un catalizzatore di Palladio-Carbonio da 1/2 g, sciogliendo 70 g in 500 ml di NaOH 1 N. Riscaldare 35 g di (V) con 45 g di NaOH in 170 ml di acqua per due ore o finché non si sviluppa più CO2. Raffreddare, acidificare con HCl 6N e far bollire 3 minuti. Estrarre l'olio con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto l'etere (si può distillare su colonna Vigreux 123/0,01, bagno d'olio a 160o C) e lasciare riposare l'olio in frigorifero fino a cristallizzazione per ottenere circa 21 g di olivetolo.
Olivetolo
Preparare l'acido 3,5-dimetossibenzoico come descritto altrove e ad una soluzione di 18,2 g in 250 ml di tetraidrofurano secco sotto N2, aggiungere 1 g di LiH all'85%, agitare per quattordici ore e poi rifluire per mezz'ora. Aggiungere una soluzione di circa 1,3 M di butilitio in etere, agitando e raffreddando con ghiaccio, finché la miscela di reazione non dà un test di Gilman positivo. Aggiungere quindi 500 ml di acqua ghiacciata, estrarre con etere e asciugare, evaporare sotto vuoto la fase organica per ottenere un olio giallo che viene sciolto in un'uguale quantità di etanolo assoluto; lasciare in frigorifero dodici ore per far precipitare. Filtrare ed evaporare sotto vuoto l'etanolo a metà volume per ottenere altro precipitato per un totale di 18 g di 1-(3,5-dimetossifenile)-1 pentanone (I). 5,64 g (I) in 200 ml di metanolo; 0,66 g di Pd(OH)2 al 20% su carbonio e idrogenare a temperatura ambiente e a pressione atmosferica per due o tre ore (o usare un altro metodo di riduzione come descritto qui).Filtrare ed evaporare sotto vuoto per ottenere olivetolo dimetil etere (II). 4,88 g (II), 40 ml di HI (densità 1,7, decolorato con fosforo rosso) e agitare tre ore a 115-125øC sotto N. Asciugare, evaporare sotto vuoto o versare in 100 ml di acqua ghiacciata ed estrarre con cloruro di metilene; lavare il cloruro di metilene con acqua e asciugare, evaporare sotto vuoto (si può distillare 160-170/3-4) per ottenere 3,5 g di olivetolo.