Introduzione
Vorrei presentare al pubblico di BB la sintesi classica del Phenazepam (Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine; 7-Bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one; Fenazepam; BD 98) a partire da p-bromoanilina e acido o-clorobenzoico. Questa via di sintesi presuppone la capacità di laboratorio e l'esperienza del chimico in diverse tecniche di laboratorio. Allo stesso tempo, questo metodo non richiede l'uso di reagenti esotici o metodi duri di trattamento delle sostanze.
L'acilazione della p-bromoanilina (2) con cloruro di acido o-clorobenzoico (3) in presenza di un catalizzatore - cloruro di zinco (ZnCl2) - dà il 2-(o-clorobenzoilammino)-5-bromo-2-clorobenzofenone (4), che viene idrolizzato senza isolamento con una soluzione acquosa di H2SO4 a 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5). Il 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5) viene convertito in fenazepam senza isolamento di sostanze intermedie come segue: 5 viene acilato con cloruro di acido aminoacetico (6) in cloroformio, il risultante 2-(aminometilcarbonilammino)-5-bromo-2-clorobenzofenone cloridrato (7) viene convertito per azione di NH3 acquoso in base (8), che viene ciclizzata termicamente a Phenazepam. Il 6 viene preparato trattando il glicirone PCl5 in cloroformio.
Polvere cristallina bianca o bianca con tonalità crema, praticamente insolubile in acqua, difficilmente solubile in etere, alcool, cloroformio, solubile in benzene, toluene, diossano, dimetilformammide.
Punto di ebollizione: 493,0±45,0 °C/760 mm HgL'acilazione della p-bromoanilina (2) con cloruro di acido o-clorobenzoico (3) in presenza di un catalizzatore - cloruro di zinco (ZnCl2) - dà il 2-(o-clorobenzoilammino)-5-bromo-2-clorobenzofenone (4), che viene idrolizzato senza isolamento con una soluzione acquosa di H2SO4 a 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5). Il 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5) viene convertito in fenazepam senza isolamento di sostanze intermedie come segue: 5 viene acilato con cloruro di acido aminoacetico (6) in cloroformio, il risultante 2-(aminometilcarbonilammino)-5-bromo-2-clorobenzofenone cloridrato (7) viene convertito per azione di NH3 acquoso in base (8), che viene ciclizzata termicamente a Phenazepam. Il 6 viene preparato trattando il glicirone PCl5 in cloroformio.
Polvere cristallina bianca o bianca con tonalità crema, praticamente insolubile in acqua, difficilmente solubile in etere, alcool, cloroformio, solubile in benzene, toluene, diossano, dimetilformammide.
Punto di fusione: 220-222 °C
Peso molecolare: 349,61 g/mol
Densità: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Indice di rifrazione: 1,692
Numero CAS: 51753-57-2
Apparecchiature e vetreria.
Palloni a fondo tondo a tre colli da 5 L;Pallone a fondo tondo da 5 L;
Termometro da laboratorio (da 0 °C a 200 °C) con adattatore per matraccio;
Bagnomaria e ghiaccio;
Riscaldatore;
Condensatore a ricaduta;
Agitatore magnetico;
Imbuto a goccia da 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Becher;
Imbuti grandi convenzionali x2 (~20-25 cm);
Pallone Buchner da 5 L e imbuto (grande);
Aspiratore a getto d'acqua;
Essiccatore sottovuoto;
Cilindri graduati da 100 e 1000 ml;
Bacchetta di vetro;
Bilancia da laboratorio (adatta a 1 - 1000 g);
Apparecchio di distillazione con colonna di Vigreux;
Stativo per stufa e morsetto per fissare l'apparecchio;
Pallone di raccolta (2-3 L);
Carta da filtro;
Imbuto separatore da 5 L.
Reagenti.
276 g di p-bromoanilina (2);672 g di acido o-clorobenzoico (3);
264 g di cloruro di zinco (ZnCl2);
0,6 L di acido cloridrico (HCl) al 14%;
3 L di acqua distillata;
0,6 L di acido solforico (H2SO4) al 72%;
500 ml di acido sodico (NaO) al 20%. Idrossido di sodio (NaOH);
2 L Cloroformio;
~3 l Toluene;
496 g Cloridrato di acido aminoacetico cloruro (6);
~500 ml Soluzione di ammoniaca NH4OH aq.;
1 L Etanolo (96-98%) (EtOH).
2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5)
Una miscela di 276 g di p-bromoanilina (2) e 672 g di acido o-clorobenzoico (3) in matracci a fondo tondo a tre colli da 5 L con termometro viene riscaldata per 1 ora a 100-110 °C con condensatore a ricadere, la temperatura viene portata a 150-160 °C, vengono aggiunti 264 g di ZnCl2, riscaldati per 2 ore a 190-198 °C e raffreddati. 0,6 l di acido cloridrico (HCl) al 14% vengono aggiunti alla massa tramite imbuto a goccia, riscaldati a 100 °C, lo strato acquoso viene separato, lo strato organico viene lavato per ebollizione con 0,3 l di acqua distillata. La procedura di lavaggio viene ripetuta tre volte. Dopo il lavaggio, al residuo vengono aggiunti 0,6 l di acido solforico al 72% (H2SO4), riscaldato per 2 ore a 160 °C e versato in un baker da 5 l con una miscela di ghiaccio e acqua. Il precipitato viene filtrato in un grande pallone Buchner e in un imbuto, lavato con acqua distillata, agitato per 1 ora con una soluzione acquosa di NaOH al 20%, filtrato, lavato in un imbuto separatore con acqua fino a pH 7 ed essiccato all'aria. La resa del 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone di grado tecnico (5) è stata di 228 g con un contenuto di sostanza basica del 70%.
7-Bromo-5-(2-clorofenil)-1,3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Fenzepam) (1)
Una soluzione di 850 g di 2-ammino-5-bromo-2-clorobenzofenone (5) in 2 L di cloroformio viene essiccata in un pallone a fondo tondo da 5 L per distillazione azeotropica della miscela di cloroformio e acqua, si aggiungono 496 g di cloruro di acido amminoacetico (6), si fa bollire per 3 ore con un condensatore a riflusso e si raffredda a temperatura ambiente. Alla miscela viene versata lentamente una soluzione acquosa di ammoniaca diluita fino a raggiungere pH 8, lo strato organico viene lavato con acqua in un imbuto separatore ed evaporato a secco in un apparecchio rotavap. Sul residuo si versano 2 L di toluene, si porta a ebollizione, si distilla la miscela azeotropica di toluene e acqua, si raffredda e si filtra in un pallone Buchner. Il fenazepam di grado tecnico viene cristallizzato (1:60) dal toluene in un baker da 5 L, filtrato, il precipitato viene lavato con toluene, alcol (EtOH) ed essiccato a 100-110 °C. Resa 250 g (26%).
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