haiii non ero sicuro se questo (link alla sintesi originale con i riferimenti che ho omesso per brevità) dovesse andare nella sezione anf o in quella delle triptamine. ho pensato di separare le sintesi ma si riferiscono l'una all'altra (in più ho già postato 3 sintesi di mescalina nella sezione delle triptamine...) quindi ho deciso di scaricarlo qui ^^;
Introduzione:
La sintesi della MMDA in Pihkal è una delle più lunghe e noiose del libro. Se si sceglie la via della miristicina, al lavoro del povero chimico si aggiunge anche il lavoro di Sisifo di isolare la minuscola quantità di olio essenziale presente nella noce moscata, seguito dalla distillazione frazionata per purificare la frazione di miristicina. Propongo quindi una nuova via per ottenere questa "anfetamina essenziale".
5-Bromovanillina
A una soluzione agitata e raffreddata (0°C) di 152,15 g (1,0 mol) di vanillina in 1000 ml di metanolo sono stati aggiunti per 20 minuti 176,0 g (1,1 mol) di bromo, a una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto dei 20°C. La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, raffreddata a 0°C e trattata per 30 minuti con 500 ml di acqua fredda (5°C). L'agitazione è proseguita per 15 minuti e il prodotto è stato raccolto per filtrazione. È stato lavato con acqua (4x500 ml), quindi con 500 ml di metanolo freddo (0°C) al 70% ed essiccato in vacuo a 50°C per una notte, ottenendo 218,5 g (95%) di 5-bromovanillina sotto forma di cristalli giallo pallido, mp 163-164°C.
5-Bromovanillina (alternativa)
Alla vanillina (15,2 g, 0,1 mol) in acido acetico glaciale (75 ml) viene aggiunto bromo (17,6 g, 0,11 mol). Dopo aver agitato per 1 ora, la miscela di reazione viene diluita con ghiaccio/acqua (200 ml), il solido precipitato viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato per ottenere 5-bromovanillina, resa 22,0 g (95%), mp160-162°C. Purezza 97%.
5-Bromovanillina (alternativa 2)
Un pallone RB da 250 mL è stato caricato con 5 g di vanillina (32,9 mmol) e disciolto in 50 mL di HOAc glaciale. La miscela è stata agitata con una barra magnetica. Quando tutta la vanillina era sciolta, sono stati aggiunti 2 x 1 mL di bromo (39,0 mmol) con un intervallo di 5 minuti. Dopo un'ora sono stati aggiunti 150 mL di dH2O fredda (4°C). Il precipitato giallo-arancio è stato filtrato e il matraccio RB è stato risciacquato con altri 50 mL di dH2O fredda, utilizzati anche per lavare il precipitato. Il precipitato è stato quindi lavato con altri 25 mL di dH2O fredda e asciugato per ottenere 7,5 g di 5-bromovanillina (32,5 mmol) come polvere. Resa totale: 98,7% Purezza: 96% (via GC).
3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-idrossivanillina)
L'idrossido di sodio, 61,2 grammi (1,53 mol), è stato sciolto in 750 ml di acqua in un pallone a fondo tondo da 2000 ml. Alla soluzione ancora calda sono stati aggiunti 50,0 g (0,217 mol) di 5-bromovanillina e 0,5 g di polvere di Cu. È precipitato un solido bianco. La miscela di reazione è stata fatta rifluire vigorosamente sotto N2 e con agitazione magnetica. Il colore è cambiato gradualmente da giallo a verde a verde scuro e, dopo circa 6 ore, tutto il materiale solido è stato dissolto. Dopo 27 ore di riflusso, la reazione è terminata e la soluzione è stata acidificata con 113 ml di HCl conc a pH ~2, è stata estratta*) con etere (o altro solvente organico adatto) e precipitata come addotto bisolfito agitando la fase organica con un eccesso di bisolfito di sodio acquoso saturo. L'addotto è stato lavato con parsimonia con acqua fredda e sciolto in un eccesso di soluzione di carbonato di sodio al 10% per liberare nuovamente l'aldeide. La soluzione è stata estratta con DCM ed evaporata per ottenere il composto del titolo.
Nel brevetto originale veniva utilizzata un'estrazione continua di 27 ore con toluene caldo. Questo è molto poco pratico. Consiglio di procedere come segue: dopo l'estrazione e la rimozione del solvente di estrazione, sciogliere il prodotto grezzo in 400 - 450 ml di toluene caldo, mettere questa soluzione in un becker e raffreddarla per almeno 2 ore in un bagno di ghiaccio. Filtrare il prodotto precipitato, lavare con circa 100 ml di toluene freddo ed essiccare a 70°C o in un essiccatore fino a peso costante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-idrossivanillina) (alternativa)
5-bromovanillina (200 g, 0,91 mol), idrossido di sodio (245 g, 6,1 mol) e polvere di rame (1 g, 0,016 mol) sono stati versati in 3 L di acqua. La miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 24-27 ore. Il fosfato disodico di idrogeno (4,5 g, 0,032 mol) è stato aggiunto per l'ultima mezz'ora di riflusso. La reazione viene quindi raffreddata a meno di 50°C, filtrata per rimuovere un precipitato di idrogenofosfato rameico e acidificata con acido cloridrico (460 g). La miscela di reazione è stata posta in un estrattore continuo ed estratta con acetato di etile (3 L). L'estratto di acetato di etile è stato agitato con carbone attivo e filtrato. Il filtrato è stato lavato con una soluzione acquosa satura di EDTA seguita da sale. La soluzione è stata poi essiccata su solfato di magnesio e filtrata. La soluzione di acetato di etile è stata concentrata fino a ottenere un solido grezzo. Il prodotto grezzo è stato sciolto in toluene bollente (2 L), trattato con carbone attivo, filtrato e raffreddato per cristallizzare. Il prodotto, 3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide, è stato isolato in una resa di circa il 60% (86 g) con una mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-Idrossivanillina) (alternativa 2)
2,8 g di 5-Iodovanillina, 1,6 g di CuSO4 idrato e 76 mL di NaOH 4N sono stati portati a riflusso (105°) per 4,5 ore con agitazione continua sotto N2. Dopo il raffreddamento a 60-70°, la miscela è stata filtrata sotto aspirazione e il residuo è stato lavato con 3x10mL di acqua calda. La soluzione alcalina è stata raffreddata a 10° e acidificata a pH 3-4 con l'aggiunta a goccia di HCl concentrato. Durante questa aggiunta la miscela è stata agitata continuamente e la temperatura è stata mantenuta al di sotto dei 25°C. La miscela risultante, che conteneva una piccola quantità di precipitato, è stata estratta in continuo con etere per 16 ore. Dopo essere stata essiccata su MgSO4 anidro, l'etere è stato rimosso (60-65°) per lasciare 1,5 g di prodotto grigio scuro. Tutto il prodotto tranne 0,10 g è stato sciolto in benzene caldo, da cui, dopo concentrazione a 75 mL, sono stati cristallizzati 1,15 g di 5-idrossivanillina, resa 68%, mp 128-129°. La ricristallizzazione da benzene, con carbonizzazione, ha dato un prodotto cromatograficamente puro, mp 133-134°; riportato 132-134° da Bradley et. al. Ad eccezione di tracce di 5-idrossivanillina, le acque madri contenevano solo vanillina, come indicato dalla GLC.
Cromatografia su carta
La 5-idrossivanillina, la vanillina e la 5-iodovanillina sono state separate per cromatografia discendente utilizzando carta Whatman No.1 e il sistema solvente di n-butanolo saturato con il 2% di ammoniaca. Una soluzione satura di 2,4-dinitrofenilidrazina in HCl 1N era il reagente di spay. Per questi composti i valori di Rf erano rispettivamente 0,38, 0,50 e 0,48.
Miristicinaldeide
58 g di KF (0,5 mol) sono stati agitati insieme a una soluzione di 16,8 g (0,1 mol) di 5-idrossivanillina in 300 ml di DMF e la soluzione è stata leggermente riscaldata. Alla soluzione raffreddata sono stati aggiunti 19,1 g (0,11 mol) di bromuro di metilene (o 9,35 g di cloruro di metilene) e la miscela è stata riscaldata a 110-120°C per 1,5 ore. La miscela di reazione raffreddata è stata quindi separata per estrazione in etere, seguita da un lavaggio degli estratti eterici con acqua per rimuovere il DMF e con Na2CO3 freddo al 10%. L'essiccazione e l'evaporazione, seguite da ricristallizzazione da esano, hanno permesso di ottenere la miristicinaldeide in alte rese (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Una soluzione di 9,8 grammi di miristicinaldeide in 35 ml di acido acetico glaciale è stata trattata con 5,3 ml di nitroetano e 3,2 grammi di acetato di ammonio anidro e riscaldata su bagno di vapore per 1,5 ore. È stato rimosso, trattato con H2O con buona agitazione, fino a poco più di una torbidità, seminato con il nitropropene prodotto e lasciato arrivare lentamente a temperatura ambiente. I solidi gialli brillanti che si sono formati sono stati rimossi per filtrazione, lavati con una piccola quantità di acido acetico acquoso e aspirati il più possibile privi di solvente. Dopo ricristallizzazione da 60 ml di EtOH bollente, si sono ottenuti, dopo filtrazione ed essiccazione all'aria, 5,1 grammi di 2-nitro-isomiristicina come solidi giallo chiaro con una mp di 109-110°C.
MMDA
Una sospensione di 7,5 grammi di LAH in 500 ml di Et2O anidro è stata agitata magneticamente e riscaldata in atmosfera inerte fino a un leggero riflusso. L'Et2O condensato ha fatto fuoriuscire un totale di 9,8 g di 2-nitro-isomiristicina da un ditale Soxhlet in un condensatore a riflusso shuntato. In questo modo, il nitropropene è stato aggiunto al mezzo di reazione come soluzione satura calda di Et2O. Una volta completata l'aggiunta, la soluzione è stata fatta rifluire per altre 5 ore, quindi è stata raffreddata e l'idruro in eccesso è stato distrutto con l'aggiunta di 400 ml di H2SO4 0,75M. Le fasi sono state separate e alla fase acquosa è stata aggiunta una quantità di Na2CO3 acquoso saturo sufficiente per portare il pH a circa 6,0. La fase acquosa è stata riscaldata a 80°C e filtrata attraverso un imbuto di vetro sinterizzato per rimuovere alcuni residui insolubili. Il filtrato chiaro è stato portato quasi a ebollizione e trattato con una soluzione di 10,2 grammi di acido picrico al 90% in 110 ml di EtOH bollente. I cristalli di picrato si sono formati immediatamente sui bordi e, quando il pallone di reazione è stato raffreddato in una vasca di ghiaccio, l'intera reazione si è trasformata in una massa gialla di cristalli. Questi sono stati rimossi per filtrazione, lavati con parsimonia con EtOH all'80% ed essiccati all'aria per ottenere 14,0 grammi del sale picrato di MMDA, con una temperatura media di 182-184°C. Questo sale è stato trattato con 30 ml di NaOH al 5% e la soluzione rossa è stata decantata da alcuni insolubili. Ulteriori H2O e NaOH hanno dissolto efficacemente il tutto e la fase acquosa risultante è stata estratta con 3 x 50 ml di CH2Cl2. Gli estratti riuniti sono stati privati del solvente sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in 200 ml di Et2O saturo di HCl. Si è avuta una forte precipitazione di cristalli bianchi, che sono stati rimossi per filtrazione, lavati con Et2O ed essiccati all'aria per ottenere 6,37 grammi di MMDA HCl, con una temperatura massima di 190-191°C.
5-Bromovanillina: (altra alternativa)
Un matraccio a 3 colli da 2 l. Un matraccio a 3 colli da 2 litri, dotato di agitatore meccanico, termometro e imbuto di caduta da 500 ml, è stato caricato con 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) di Br2. Nel frattempo, è stata preparata nell'imbuto di raccolta una soluzione di 100 g (0,658 mol) di vanillina in 705 g (470 ml) di HBr al 48%. Mentre il pallone di reazione era immerso in un bagno di ghiaccio, la soluzione di vanillina è stata fatta cadere nel bromo sotto agitazione per un periodo di 1 ora, mantenendo la temperatura a circa 5°C. La bromovanillina è precipitata sotto forma di cristalli giallo chiaro. Lo slurry è stato agitato per un'ulteriore ora nel bagno di ghiaccio, diluito con 940 ml di acqua e mantenuto per 1 ora. 0-5°C con agitazione. I cristalli sono stati raccolti su un imbuto di vetro sinterizzato e lavati accuratamente con un totale di 1000 ml di acqua. Il materiale è stato essiccato a temperatura ambiente fino a peso costante. Resa: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, purezza VPC 98%.
Siringaldeide: (3,5-dimetossi-4-idrossibenzaldeide)
La 5-bromovanillina (5mmol) viene fatta rifluire con EtOAc (3mmol) e CuBr (1mmol) in NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) per 14 ore. Il classico work-up (aggiunta di acqua e acidificazione seguita da estrazione del fenolo) porta alla siringaldeide pura (95%). Partendo dall'acetale dimetilico di 5-bromovanillina, più solubile, la reazione si ottiene in 2 ore (resa 98%). La preparazione di questo acetale non vale probabilmente il lavoro supplementare.
Anche la sostituzione di EtONa con MeONa sembra funzionare, producendo 2-etossi-3-OH-4-metossibenzaldeide, utile per i derivati etossilici della mescalina.
La sintesi sopra descritta, sebbene eseguita su piccola scala, è facilmente scalabile a livello industriale (Pat. francese 2.669.922, CA 118; P6734u). Si tratta di una procedura generale per la sostituzione dell'aril-Br con -OMe o -OEt, che ci dà la possibilità di produrre altri composti da sostanze già note, ad esempio la bromurazione di MDA produce 6-Br-MDA. Questo viene convertito con la procedura sopra descritta in MMDA-2, #133, attivo a 25-50 mg, 8-12 ore.
L'asaronealdeide (2,4,5-trimetossi-benzaldeide) può essere prodotta nel modo seguente: Metilare il resorcinolo. Il prodotto è 1,3-di-MeO-benzene. Effettuare una sintesi aldeidica di Vilsmeyer con POCl3/N-metilformanilide per ottenere 2,4-di-MeO-benzaldeide. Brominare e trattare come descritto sopra per ottenere l'asaronaldeide.
La siringaldeide viene facilmente metilata o etilata con le procedure note in alte rese, formando la 3,4,5-trimetossibenzaldeide o la 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeide, altamente desiderabile (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ore).
3,4,5-Trimetossibenzaldeide dalla 5-idrossivanillina
In un pallone a fondo tondo da 1 litro, dotato di agitatore magnetico e condensatore a riflusso, sono stati posti 50 g (0,298 mol): 50 g (0,298 mol) di 5-idrossivanillina, 500 ml di acetone, 91,0 g (0,716 mol) di dimetilsolfato, 100 g (0,806 mol) di Na2CO3.H2O finemente macinato, 10 ml di KOH al 10% in metanolo. Naturalmente è possibile utilizzare quantità equimolari di Na2CO3 o K2CO3 anidri.
La miscela eterogenea è stata agitata sotto vigoroso riflusso per 24 ore, dopodiché il condensatore a riflusso è stato sostituito con un condensatore discendente. Il solvente è stato distillato a una temperatura del bagno di circa 100° fino a quando la distillazione è cessata. Al residuo solido sono stati aggiunti 400 ml di acqua e la miscela eterogenea è stata agitata VIGOROSAMENTE per 2 ore a temperatura ambiente seguite da un'ora a 0-5° (raffreddamento in ghiaccio). I cristalli marrone chiaro sono stati filtrati per aspirazione, lavati con 3*150 ml di acqua ghiacciata ed essiccati all'aria fino a peso costante. Resa 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Dopo distillazione a 0,5 mm/130°, si è ottenuta una resa del 90% di 3,4,5-trimetossibenzaldeide, m.p. 73,5-75, purezza VPC 99,3%. (Questa distillazione è probabilmente inutile, perché l'aldeide è già abbastanza pura).
3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide da siringaldeide
Una sospensione ben agitata di 21,9 g di siringaldeide in 45 mL di H2O è stata riscaldata a riflusso in un mantello riscaldante. È stata quindi aggiunta una soluzione di 15 g di NaOH in 60 mL di H2O. Il riscaldamento e l'agitazione sono proseguiti fino a quando i solidi generati si sono ridisciolti. Nell'arco di 10 minuti sono stati aggiunti 23 g di solfato di dietile, quindi il riflusso è proseguito per 1 h. Quattro ulteriori porzioni di 5 g di solfato di dietile e 6 mL di NaOH al 20% sono state aggiunte alternativamente alla soluzione in ebollizione nel corso di 2 h. La miscela di reazione raffreddata è stata estratta con Et2O, gli estratti sono stati riuniti e asciugati su MgSO4 anidro, decolorati con Norite e privati del solvente. Il grezzo di 3,5-dimetossi-4-etossi-benzaldeide pesava 21,8 g e fondeva a 51-52°C.
Vedere lo stesso riferimento in Pihkal (fare clic sul link all'inizio della discussione) per i dettagli su come utilizzare lo ioduro di etile invece del solfato di dietile.
Introduzione:
La sintesi della MMDA in Pihkal è una delle più lunghe e noiose del libro. Se si sceglie la via della miristicina, al lavoro del povero chimico si aggiunge anche il lavoro di Sisifo di isolare la minuscola quantità di olio essenziale presente nella noce moscata, seguito dalla distillazione frazionata per purificare la frazione di miristicina. Propongo quindi una nuova via per ottenere questa "anfetamina essenziale".
5-Bromovanillina
A una soluzione agitata e raffreddata (0°C) di 152,15 g (1,0 mol) di vanillina in 1000 ml di metanolo sono stati aggiunti per 20 minuti 176,0 g (1,1 mol) di bromo, a una velocità tale da mantenere la temperatura al di sotto dei 20°C. La miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 1 ora, raffreddata a 0°C e trattata per 30 minuti con 500 ml di acqua fredda (5°C). L'agitazione è proseguita per 15 minuti e il prodotto è stato raccolto per filtrazione. È stato lavato con acqua (4x500 ml), quindi con 500 ml di metanolo freddo (0°C) al 70% ed essiccato in vacuo a 50°C per una notte, ottenendo 218,5 g (95%) di 5-bromovanillina sotto forma di cristalli giallo pallido, mp 163-164°C.
5-Bromovanillina (alternativa)
Alla vanillina (15,2 g, 0,1 mol) in acido acetico glaciale (75 ml) viene aggiunto bromo (17,6 g, 0,11 mol). Dopo aver agitato per 1 ora, la miscela di reazione viene diluita con ghiaccio/acqua (200 ml), il solido precipitato viene filtrato, lavato con acqua ed essiccato per ottenere 5-bromovanillina, resa 22,0 g (95%), mp160-162°C. Purezza 97%.
5-Bromovanillina (alternativa 2)
Un pallone RB da 250 mL è stato caricato con 5 g di vanillina (32,9 mmol) e disciolto in 50 mL di HOAc glaciale. La miscela è stata agitata con una barra magnetica. Quando tutta la vanillina era sciolta, sono stati aggiunti 2 x 1 mL di bromo (39,0 mmol) con un intervallo di 5 minuti. Dopo un'ora sono stati aggiunti 150 mL di dH2O fredda (4°C). Il precipitato giallo-arancio è stato filtrato e il matraccio RB è stato risciacquato con altri 50 mL di dH2O fredda, utilizzati anche per lavare il precipitato. Il precipitato è stato quindi lavato con altri 25 mL di dH2O fredda e asciugato per ottenere 7,5 g di 5-bromovanillina (32,5 mmol) come polvere. Resa totale: 98,7% Purezza: 96% (via GC).
3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-idrossivanillina)
L'idrossido di sodio, 61,2 grammi (1,53 mol), è stato sciolto in 750 ml di acqua in un pallone a fondo tondo da 2000 ml. Alla soluzione ancora calda sono stati aggiunti 50,0 g (0,217 mol) di 5-bromovanillina e 0,5 g di polvere di Cu. È precipitato un solido bianco. La miscela di reazione è stata fatta rifluire vigorosamente sotto N2 e con agitazione magnetica. Il colore è cambiato gradualmente da giallo a verde a verde scuro e, dopo circa 6 ore, tutto il materiale solido è stato dissolto. Dopo 27 ore di riflusso, la reazione è terminata e la soluzione è stata acidificata con 113 ml di HCl conc a pH ~2, è stata estratta*) con etere (o altro solvente organico adatto) e precipitata come addotto bisolfito agitando la fase organica con un eccesso di bisolfito di sodio acquoso saturo. L'addotto è stato lavato con parsimonia con acqua fredda e sciolto in un eccesso di soluzione di carbonato di sodio al 10% per liberare nuovamente l'aldeide. La soluzione è stata estratta con DCM ed evaporata per ottenere il composto del titolo.
Nel brevetto originale veniva utilizzata un'estrazione continua di 27 ore con toluene caldo. Questo è molto poco pratico. Consiglio di procedere come segue: dopo l'estrazione e la rimozione del solvente di estrazione, sciogliere il prodotto grezzo in 400 - 450 ml di toluene caldo, mettere questa soluzione in un becker e raffreddarla per almeno 2 ore in un bagno di ghiaccio. Filtrare il prodotto precipitato, lavare con circa 100 ml di toluene freddo ed essiccare a 70°C o in un essiccatore fino a peso costante. Mp. 132.5-134.0°C.
3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-idrossivanillina) (alternativa)
5-bromovanillina (200 g, 0,91 mol), idrossido di sodio (245 g, 6,1 mol) e polvere di rame (1 g, 0,016 mol) sono stati versati in 3 L di acqua. La miscela di reazione è stata riscaldata a riflusso per 24-27 ore. Il fosfato disodico di idrogeno (4,5 g, 0,032 mol) è stato aggiunto per l'ultima mezz'ora di riflusso. La reazione viene quindi raffreddata a meno di 50°C, filtrata per rimuovere un precipitato di idrogenofosfato rameico e acidificata con acido cloridrico (460 g). La miscela di reazione è stata posta in un estrattore continuo ed estratta con acetato di etile (3 L). L'estratto di acetato di etile è stato agitato con carbone attivo e filtrato. Il filtrato è stato lavato con una soluzione acquosa satura di EDTA seguita da sale. La soluzione è stata poi essiccata su solfato di magnesio e filtrata. La soluzione di acetato di etile è stata concentrata fino a ottenere un solido grezzo. Il prodotto grezzo è stato sciolto in toluene bollente (2 L), trattato con carbone attivo, filtrato e raffreddato per cristallizzare. Il prodotto, 3-metossi-4,5-diidrossibenzaldeide, è stato isolato in una resa di circa il 60% (86 g) con una mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-Metossi-4,5-diidrossibenzaldeide (5-Idrossivanillina) (alternativa 2)
2,8 g di 5-Iodovanillina, 1,6 g di CuSO4 idrato e 76 mL di NaOH 4N sono stati portati a riflusso (105°) per 4,5 ore con agitazione continua sotto N2. Dopo il raffreddamento a 60-70°, la miscela è stata filtrata sotto aspirazione e il residuo è stato lavato con 3x10mL di acqua calda. La soluzione alcalina è stata raffreddata a 10° e acidificata a pH 3-4 con l'aggiunta a goccia di HCl concentrato. Durante questa aggiunta la miscela è stata agitata continuamente e la temperatura è stata mantenuta al di sotto dei 25°C. La miscela risultante, che conteneva una piccola quantità di precipitato, è stata estratta in continuo con etere per 16 ore. Dopo essere stata essiccata su MgSO4 anidro, l'etere è stato rimosso (60-65°) per lasciare 1,5 g di prodotto grigio scuro. Tutto il prodotto tranne 0,10 g è stato sciolto in benzene caldo, da cui, dopo concentrazione a 75 mL, sono stati cristallizzati 1,15 g di 5-idrossivanillina, resa 68%, mp 128-129°. La ricristallizzazione da benzene, con carbonizzazione, ha dato un prodotto cromatograficamente puro, mp 133-134°; riportato 132-134° da Bradley et. al. Ad eccezione di tracce di 5-idrossivanillina, le acque madri contenevano solo vanillina, come indicato dalla GLC.
Cromatografia su carta
La 5-idrossivanillina, la vanillina e la 5-iodovanillina sono state separate per cromatografia discendente utilizzando carta Whatman No.1 e il sistema solvente di n-butanolo saturato con il 2% di ammoniaca. Una soluzione satura di 2,4-dinitrofenilidrazina in HCl 1N era il reagente di spay. Per questi composti i valori di Rf erano rispettivamente 0,38, 0,50 e 0,48.
Miristicinaldeide
58 g di KF (0,5 mol) sono stati agitati insieme a una soluzione di 16,8 g (0,1 mol) di 5-idrossivanillina in 300 ml di DMF e la soluzione è stata leggermente riscaldata. Alla soluzione raffreddata sono stati aggiunti 19,1 g (0,11 mol) di bromuro di metilene (o 9,35 g di cloruro di metilene) e la miscela è stata riscaldata a 110-120°C per 1,5 ore. La miscela di reazione raffreddata è stata quindi separata per estrazione in etere, seguita da un lavaggio degli estratti eterici con acqua per rimuovere il DMF e con Na2CO3 freddo al 10%. L'essiccazione e l'evaporazione, seguite da ricristallizzazione da esano, hanno permesso di ottenere la miristicinaldeide in alte rese (mp 133-134°C).
2-Nitro-isomiristicina
Una soluzione di 9,8 grammi di miristicinaldeide in 35 ml di acido acetico glaciale è stata trattata con 5,3 ml di nitroetano e 3,2 grammi di acetato di ammonio anidro e riscaldata su bagno di vapore per 1,5 ore. È stato rimosso, trattato con H2O con buona agitazione, fino a poco più di una torbidità, seminato con il nitropropene prodotto e lasciato arrivare lentamente a temperatura ambiente. I solidi gialli brillanti che si sono formati sono stati rimossi per filtrazione, lavati con una piccola quantità di acido acetico acquoso e aspirati il più possibile privi di solvente. Dopo ricristallizzazione da 60 ml di EtOH bollente, si sono ottenuti, dopo filtrazione ed essiccazione all'aria, 5,1 grammi di 2-nitro-isomiristicina come solidi giallo chiaro con una mp di 109-110°C.
MMDA
Una sospensione di 7,5 grammi di LAH in 500 ml di Et2O anidro è stata agitata magneticamente e riscaldata in atmosfera inerte fino a un leggero riflusso. L'Et2O condensato ha fatto fuoriuscire un totale di 9,8 g di 2-nitro-isomiristicina da un ditale Soxhlet in un condensatore a riflusso shuntato. In questo modo, il nitropropene è stato aggiunto al mezzo di reazione come soluzione satura calda di Et2O. Una volta completata l'aggiunta, la soluzione è stata fatta rifluire per altre 5 ore, quindi è stata raffreddata e l'idruro in eccesso è stato distrutto con l'aggiunta di 400 ml di H2SO4 0,75M. Le fasi sono state separate e alla fase acquosa è stata aggiunta una quantità di Na2CO3 acquoso saturo sufficiente per portare il pH a circa 6,0. La fase acquosa è stata riscaldata a 80°C e filtrata attraverso un imbuto di vetro sinterizzato per rimuovere alcuni residui insolubili. Il filtrato chiaro è stato portato quasi a ebollizione e trattato con una soluzione di 10,2 grammi di acido picrico al 90% in 110 ml di EtOH bollente. I cristalli di picrato si sono formati immediatamente sui bordi e, quando il pallone di reazione è stato raffreddato in una vasca di ghiaccio, l'intera reazione si è trasformata in una massa gialla di cristalli. Questi sono stati rimossi per filtrazione, lavati con parsimonia con EtOH all'80% ed essiccati all'aria per ottenere 14,0 grammi del sale picrato di MMDA, con una temperatura media di 182-184°C. Questo sale è stato trattato con 30 ml di NaOH al 5% e la soluzione rossa è stata decantata da alcuni insolubili. Ulteriori H2O e NaOH hanno dissolto efficacemente il tutto e la fase acquosa risultante è stata estratta con 3 x 50 ml di CH2Cl2. Gli estratti riuniti sono stati privati del solvente sotto vuoto e il residuo è stato sciolto in 200 ml di Et2O saturo di HCl. Si è avuta una forte precipitazione di cristalli bianchi, che sono stati rimossi per filtrazione, lavati con Et2O ed essiccati all'aria per ottenere 6,37 grammi di MMDA HCl, con una temperatura massima di 190-191°C.
5-Bromovanillina: (altra alternativa)
Un matraccio a 3 colli da 2 l. Un matraccio a 3 colli da 2 litri, dotato di agitatore meccanico, termometro e imbuto di caduta da 500 ml, è stato caricato con 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) di Br2. Nel frattempo, è stata preparata nell'imbuto di raccolta una soluzione di 100 g (0,658 mol) di vanillina in 705 g (470 ml) di HBr al 48%. Mentre il pallone di reazione era immerso in un bagno di ghiaccio, la soluzione di vanillina è stata fatta cadere nel bromo sotto agitazione per un periodo di 1 ora, mantenendo la temperatura a circa 5°C. La bromovanillina è precipitata sotto forma di cristalli giallo chiaro. Lo slurry è stato agitato per un'ulteriore ora nel bagno di ghiaccio, diluito con 940 ml di acqua e mantenuto per 1 ora. 0-5°C con agitazione. I cristalli sono stati raccolti su un imbuto di vetro sinterizzato e lavati accuratamente con un totale di 1000 ml di acqua. Il materiale è stato essiccato a temperatura ambiente fino a peso costante. Resa: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, purezza VPC 98%.
Siringaldeide: (3,5-dimetossi-4-idrossibenzaldeide)
La 5-bromovanillina (5mmol) viene fatta rifluire con EtOAc (3mmol) e CuBr (1mmol) in NaOMe/MeOH 5 M (10 ml) per 14 ore. Il classico work-up (aggiunta di acqua e acidificazione seguita da estrazione del fenolo) porta alla siringaldeide pura (95%). Partendo dall'acetale dimetilico di 5-bromovanillina, più solubile, la reazione si ottiene in 2 ore (resa 98%). La preparazione di questo acetale non vale probabilmente il lavoro supplementare.
Anche la sostituzione di EtONa con MeONa sembra funzionare, producendo 2-etossi-3-OH-4-metossibenzaldeide, utile per i derivati etossilici della mescalina.
La sintesi sopra descritta, sebbene eseguita su piccola scala, è facilmente scalabile a livello industriale (Pat. francese 2.669.922, CA 118; P6734u). Si tratta di una procedura generale per la sostituzione dell'aril-Br con -OMe o -OEt, che ci dà la possibilità di produrre altri composti da sostanze già note, ad esempio la bromurazione di MDA produce 6-Br-MDA. Questo viene convertito con la procedura sopra descritta in MMDA-2, #133, attivo a 25-50 mg, 8-12 ore.
L'asaronealdeide (2,4,5-trimetossi-benzaldeide) può essere prodotta nel modo seguente: Metilare il resorcinolo. Il prodotto è 1,3-di-MeO-benzene. Effettuare una sintesi aldeidica di Vilsmeyer con POCl3/N-metilformanilide per ottenere 2,4-di-MeO-benzaldeide. Brominare e trattare come descritto sopra per ottenere l'asaronaldeide.
La siringaldeide viene facilmente metilata o etilata con le procedure note in alte rese, formando la 3,4,5-trimetossibenzaldeide o la 3,5-di-MeO-4-EtO-benzaldeide, altamente desiderabile (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ore).
3,4,5-Trimetossibenzaldeide dalla 5-idrossivanillina
In un pallone a fondo tondo da 1 litro, dotato di agitatore magnetico e condensatore a riflusso, sono stati posti 50 g (0,298 mol): 50 g (0,298 mol) di 5-idrossivanillina, 500 ml di acetone, 91,0 g (0,716 mol) di dimetilsolfato, 100 g (0,806 mol) di Na2CO3.H2O finemente macinato, 10 ml di KOH al 10% in metanolo. Naturalmente è possibile utilizzare quantità equimolari di Na2CO3 o K2CO3 anidri.
La miscela eterogenea è stata agitata sotto vigoroso riflusso per 24 ore, dopodiché il condensatore a riflusso è stato sostituito con un condensatore discendente. Il solvente è stato distillato a una temperatura del bagno di circa 100° fino a quando la distillazione è cessata. Al residuo solido sono stati aggiunti 400 ml di acqua e la miscela eterogenea è stata agitata VIGOROSAMENTE per 2 ore a temperatura ambiente seguite da un'ora a 0-5° (raffreddamento in ghiaccio). I cristalli marrone chiaro sono stati filtrati per aspirazione, lavati con 3*150 ml di acqua ghiacciata ed essiccati all'aria fino a peso costante. Resa 55,1 g (94%), m.p. 72,5-74°. Dopo distillazione a 0,5 mm/130°, si è ottenuta una resa del 90% di 3,4,5-trimetossibenzaldeide, m.p. 73,5-75, purezza VPC 99,3%. (Questa distillazione è probabilmente inutile, perché l'aldeide è già abbastanza pura).
3,5-dimetossi-4-etossibenzaldeide da siringaldeide
Una sospensione ben agitata di 21,9 g di siringaldeide in 45 mL di H2O è stata riscaldata a riflusso in un mantello riscaldante. È stata quindi aggiunta una soluzione di 15 g di NaOH in 60 mL di H2O. Il riscaldamento e l'agitazione sono proseguiti fino a quando i solidi generati si sono ridisciolti. Nell'arco di 10 minuti sono stati aggiunti 23 g di solfato di dietile, quindi il riflusso è proseguito per 1 h. Quattro ulteriori porzioni di 5 g di solfato di dietile e 6 mL di NaOH al 20% sono state aggiunte alternativamente alla soluzione in ebollizione nel corso di 2 h. La miscela di reazione raffreddata è stata estratta con Et2O, gli estratti sono stati riuniti e asciugati su MgSO4 anidro, decolorati con Norite e privati del solvente. Il grezzo di 3,5-dimetossi-4-etossi-benzaldeide pesava 21,8 g e fondeva a 51-52°C.
Vedere lo stesso riferimento in Pihkal (fare clic sul link all'inizio della discussione) per i dettagli su come utilizzare lo ioduro di etile invece del solfato di dietile.
