Nella parte precedente abbiamo parlato di cosa sono gli enantiomeri in generale e abbiamo fatto l'esempio dell'anfetamina. Non mi fermerò alla spiegazione dei termini, tutte le definizioni necessarie sono state fornite in quell'argomento. Oggi parleremo dei gemelli speculari della metanfetamina. In questo caso la situazione non è così univoca come nel caso dell'anfetamina.
Dato che in questa sezione non c'è ancora un argomento separato sulla metamfetamina, considereremo la sua farmacocinetica in modo più dettagliato con riferimento allo stereoisomerismo. Come sempre, esistono D- e L-enantiomeri. Approfondiamo le loro somiglianze e differenze.
Spesso si suggerisce che la d-metanfetamina eserciti effetti fisiologici e farmacologici più potenti di quelli della L-metanfetamina e che gli effetti stimolanti esercitati dalla l-metanfetamina sul sistema nervoso centrale siano 2-10 volte meno potenti di quelli della D-metanfetamina.
I dati sull'attività farmacologica degli enantiomeri della metanfetamina sono presentati in uno degli studi classici del 2006. In questo studio 12 tossicodipendenti hanno ricevuto per via endovenosa D-metanfetamina (0,25 e 0,5 mg/kg), L-metanfetamina (0,25 e 0,5 mg/kg), metanfetamina racemica (0,5 mg/kg) o placebo, con un disegno crossover bilanciato di 6 sessioni, in doppio cieco, controllato con placebo. La perfezione!
In generale, la d-metamfetamina e la metamfetamina racemica hanno prodotto effetti cardiovascolari e soggettivi significativamente più duraturi rispetto alla l-metamfetamina. Sebbene gli effetti di picco di 0,5 mg/kg di l-meth fossero simili a quelli delle dosi contenenti d-meth, questi effetti si sono dissipati rapidamente.
La dose di 0,5 mg/kg di l-metanfetamina ha prodotto nel tempo un numero significativamente inferiore di effetti soggettivi rispetto alle dosi comparabili di d-met e metanfetamina racemica. L'eccezione è stata il valore monetario, che è rimasto simile a tutte le dosi contenenti d-meth nel tempo. Per gli effetti aumentati dalla dose più alta di l-metanfetamina, l'entità era simile a quella della dose di d-metanfetamina da 0,25 mg/kg. Al contrario, la dose di 0,25 mg/kg di l-met ha prodotto pochi effetti fisiologici o soggettivi, spesso non superiori al placebo. Entrambi gli isomeri hanno prodotto un effetto dose-risposta per la maggior parte delle misure soggettive.
Si ritiene che la metamfetamina eserciti i suoi effetti comportamentali aumentando le concentrazioni sinaptiche del mesencefalo di dopamina e noradrenalina attraverso una combinazione di aumento del rilascio e inibizione dell'assorbimento. Tuttavia, il rilascio di dopamina nel nucleo accumbens sembra essere maggiormente coinvolto nella mediazione degli effetti di ricompensa. Le anfetamine interagiscono con diversi componenti della sinapsi monoaminica, tra cui il trasportatore neuronale (uptake transporter), il sistema di immagazzinamento vescicolare e la monoamino ossidasi. I rapporti indicano che queste azioni sulla sinapsi sono stereoselettive, con l'enantiomero d più potente dell'enantiomero l.
Gli stereoisomeri della metanfetamina producono risposte di dopamina, noradrenalina e serotonina nettamente diverse in varie regioni cerebrali del ratto. La D-metanfetamina (2 mg/kg) è più potente nel rilasciare dopamina nel caudato rispetto alla l-metanfetamina (12 e 18 mg/kg). Utilizzando saggi di assorbimento e rilascio in vitro, la d-metha è risultata 17 volte più potente nel rilasciare dopamina rispetto alla l-met e significativamente più potente nel bloccare l'assorbimento di dopamina (costante di inibizione [Ki], 114+-11 nm contro 4840+-178 nm (sic!). Queste differenze nel rilascio di dopamina potrebbero spiegare gli effetti soggettivi significativamente maggiori prodotti dalla d-metilene (racemica e 0,5 mg/kg) rispetto alla l-metilene (0,5 mg/kg) su diverse misure. Gli effetti di 0,5 mg/kg di l-meth erano inferiori anche a quelli di una dose inferiore di d-meth.
Inoltre, gli effetti soggettivi dell'l-metile si sono dissipati in tempi relativamente brevi, raggiungendo i valori basali a 3 ore dalla somministrazione rispetto a circa 6 ore per il d-metile. I picchi di valutazione per l'eccitazione, l'euforia, l'umore positivo e il vi***** sono stati significativamente più alti per le dosi contenenti d-metha rispetto al placebo e hanno continuato ad aumentare nel tempo, mentre l'l-metha (0,5 mg/kg) ha prodotto valutazioni maggiori solo sull'eccitazione, che si è anche dissipata rapidamente (minimo a 1,5 ore).
La precedente segnalazione che il sistema cardiovascolare è maggiormente influenzato dall'isomero l dell'anfetamina potrebbe far prevedere una risposta cardiovascolare simile o maggiore dopo la l-met. Al contrario, tutte le dosi contenenti d-meth hanno aumentato significativamente la pressione arteriosa sistolica e diastolica, la frequenza cardiaca e il prodotto frequenza-pressione, mentre la l-metamfetamina ha avuto effetti cardiovascolari significativamente inferiori.
Inoltre, sono stati ottenuti risultati interessanti da uno studio del 2017 in cui sono stati studiati gli effetti locomotori dei meta enantiomeri nei topi.
Essi hanno dimostrato che gli effetti psicostimolanti indotti dall'l-meth sono inferiori a quelli suscitati da un decimo della dose di d-metha. Inoltre, i parametri farmacocinetici plasmatici e le concentrazioni striatali di metamfetamina in seguito alla somministrazione di l-metha a 10 mg/kg (che non induceva attività psicomotoria) erano rispettivamente circa 11 e 16 volte superiori a quelli in seguito alla somministrazione di 1 mg/kg di d-metha. Nonostante l'esistenza di effetti psicostimolanti diversi tra i due enantiomeri, non è stata rilevata alcuna differenza significativa nei parametri farmacocinetici plasmatici a 1 mg/kg.
Ad esempio, gli effetti del D-met sul rilascio e sull'assorbimento della dopamina nei sinaptosomi del ratto caudato sono, secondo quanto riferito, circa 17 e 42 volte superiori, rispettivamente, a quelli dell'l-met, dimostrando che il picco di concentrazione di dopamina nel ratto caudato dopo la somministrazione s.c. di 2 mg/kg di D-met è circa 2,3 volte superiore a quello dopo la somministrazione di 12 mg/kg di L-met.
Nel complesso, i risultati indicano che gli effetti psicostimolanti provocati dalla d-met sono almeno 10 volte più forti di quelli indotti dalla L-met in base alle loro dosi per l'induzione di attività psicomotorie. Inoltre, la diversa efficacia psicoattiva degli enantiomeri non è dovuta a differenze nella farmacocinetica plasmatica o nelle concentrazioni cerebrali di metamfetamina/anfetamina dopo la somministrazione dei rispettivi enantiomeri.
Come funziona?
Le differenze farmacodinamiche tra gli isomeri potrebbero essere spiegate dal metabolita della d-metamfetamina, la d-anfetamina. Sebbene la variazione della concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno per il metabolita anfetamina sia notevolmente inferiore rispetto a quella della sostanza madre, la metanfetamina, di per sé, è un potente stimolante del sistema nervoso centrale. La distribuzione della d-anfetamina nello striato è rapida dopo la somministrazione di d-metanfetamina.34 Pertanto, la differenza enantiomero-specifica nella disposizione dell'anfetamina può aumentare i livelli cerebrali di d-anfetamina, producendo effetti significativi sul sistema nervoso centrale.
La D-Meth può anche attivare i recettori alfa-adrenergici rilasciando noradrenalina dai terminali simpatici periferici attraverso meccanismi di trasporto delle monoammine. In vitro, la potenza del d-met per il rilascio di noradrenalina è doppia rispetto a quella del l-met, il che potrebbe spiegare i maggiori effetti cardiovascolari osservati in risposta al d-met. Precedenti rapporti sull'uomo hanno rilevato che, dopo la somministrazione di d-met, la pressione arteriosa sistolica e la pressione arteriosa diastolica aumentano in modo significativo. Ma ora è chiaro che la frequenza cardiaca aumenta, ma solo leggermente, e che il prodotto frequenza-pressione aumenta notevolmente in seguito all'aumento della pressione arteriosa sistolica.
Che dire del racemato?
È interessante notare che la metanfetamina racemica ha avuto effetti simili a quelli della dose più alta di d-meth. È logico supporre che, a causa dei maggiori effetti cardiovascolari e soggettivi dell'isomero d, la miscela racemica sia meno gratificante come psicostimolante, ma i risultati non lo confermano. Non esiste una spiegazione semplice del perché la metanfetamina racemica sia spesso altrettanto potente di una pari quantità di d-metanfetamina. La variazione della concentrazione di droga nel plasma sanguigno della d-metanfetamina o della l-metanfetamina somministrate come 0,25 mg/kg da sole e la variazione dello stesso isomero quando somministrato come 0,25 mg/kg nella miscela racemica erano equivalenti, suggerendo effetti farmacologici simili tra le dosi. Tuttavia, la metamfetamina racemica ha un effetto più che additivo rispetto alle dosi equivalenti di D/L-meth nella miscela racemica. Una possibile spiegazione è che le differenze siano dovute al metabolita d-anfetamina. Gli effetti soggettivi e cardiaci della metamfetamina racemica erano spesso simili a quelli della dose contenente più d-metamfetamina.
Al contrario, la dose più bassa di d-metamfetamina (0,25 mg/kg) era spesso simile alla dose elevata di l-metamfetamina (0,5 mg/kg). Ciò suggerisce che l'attivazione comportamentale e cardiaca da parte dell'l-met può essere il risultato di differenze nelle dinamiche recettoriali o può agire attraverso vie o meccanismi diversi rispetto al d-met.
Emivita
Dopo la dose di 0,5 mg/kg di d- e l-meth, le emivite erano rispettivamente di 10,3+-2,6 e 13,3+-3,5 ore.
L'emivita media della l-met è risultata leggermente più lunga dopo la somministrazione racemica.
Alcune conclusioni
Il D-met, da solo o come racemato, produce più effetti soggettivi e cardiovascolari rispetto a dosi equivalenti di l-met. Sebbene una
dose relativamente grande di l-meth ha prodotto effetti soggettivi e cardiovascolari di picco simili, questi si sono dissipati più rapidamente. La differenza enantiomero-specifica nella disposizione della d-anfetamina e le maggiori risposte di dopamina e serotonina negli animali con d-met suggeriscono meccanismi farmacologici per le differenze di risposta osservate con gli isomeri.
Le metanfetamine racemiche hanno un potenziale di abuso simile a quello della d-metamfetamina. È probabile che il grado di tossicità comportamentale o cardiovascolare con l'abuso di miscele racemiche sia basso. La L-metanfetamina non sembra aumentare gli effetti tossici della d-metanfetamina. Tuttavia, gli effetti tossici possono aumentare, soprattutto in condizioni di dosaggio ripetuto, perché le differenze stereoselettive nella farmacocinetica di d-met, l-met e metanfetamina racemica possono portare a un accumulo di l-met.
E se la d-meth e il racemato non vengono dimenticati, il destino della l- isolata è simile a quello della l-anfetamina. Ma un po' meglio. Almeno l'l-meth viene utilizzata oggi come vasocostrittore simpaticomimetico, che in alcuni Paesi è l'ingrediente attivo di alcuni inalatori nasali decongestionanti da banco. Ma come sostanza ricreativa, le sue possibilità sono ridotte.
Grazie per il vostro tempo.
Come sempre, se avete idee o esperienze relative a questo argomento, vi invito al dialogo.
Mi interesserebbe anche sapere se vale la pena continuare a parlare dello stereoisomerismo degli stimolanti e delle sostanze ricreative.
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