Introduzione
Il lavoro qui presentato ha mostrato l'opportunità della sintesi del Clonazolam (noto anche come Clonitrazolam; 6-(2-Clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina). Questa via di sintesi permette di scalare la reazione e di aumentarne la resa. Non è necessario utilizzare tecniche di laboratorio difficili o vetreria costosa. Tuttavia, è necessario trovare reagenti piuttosto insoliti e fare attenzione.
Apparecchiature e vetreria.
- Matracci a fondo tondo a forma di pera da 20 ml X2;
- KitTLC (opzionale);
- Agitatore magnetico riscaldato;
- Supporto per storta e morsetto per fissare l'apparecchiatura;
- Bilancia da laboratorio (adatta da 0,01 a 100 g);
- Pipette Pasteur;
- Aspiratore a getto d'acqua (opzionale);
- Pallone Buchner e imbuto (o piccolo filtro Schott);
- Imbuto convenzionale;
- Carta da filtro;
- Condensatore a ricaduta (piccolo);
- Becher 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2;
- Bacchetta di vetro;
- Cilindro di misura per 10 ml e 100 ml;
- Imbuti separatori 50 ml X2;
- Evaporatore rotante (opzionale);
- Bagno di acqua/olio.
Reagenti:
- 2-Amino-2′-cloro-5-nitrobenzofenone 1,66 g, 6 mmol;
- 2-Cloro-1,1,1-trietossietano 1,38 g, 6,9 mmol;
- Acido acetico glaciale 378 mkL;
- Toluene 5 mL;
- Bicarbonato di sodio (Na2CO3) ~50 g;
- Solfato di magnesio anidro (MgSO4) ~50 g;
- Acetone 60 mL;
- Ioduro di sodio (NaI) 1,35 g, 9 mmol;
- Diclorometano (CH2Cl2) ~50 mL;
- Acqua distillata, ~1 L;
- Tiosolfato di sodio (Na2S2O3) 2 g;
- Etanolo (EtOH) 60 mL;
- Sodio azide (NaN3) 780 mg, 12 mmol;
- Acetato di etile (EtOAc) ~50 mL;
- Tetraidrofurano 30 mL;
- Trifenilfosfina 1,89 g, 2,4 mmol;
- Esano ~100 mL;
- Acetilidrazina (acetidrazide), 90%, 29 mg, 0,35 mmol;
- Metanolo, 3 mL + ~50 mL;
- Tert-butil-metil etere ~50 mL.
Punto di fusione: 229 °C - 231 °C;
Peso molecolare: 353.77 g/mol;
Densità: 1.5±0.1 g/ml (20 °C);
Numero CAS: 33887-02-4.
Procedura
5-(2-clorofenil)-2-etossi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepinaUna miscela di 2-ammino-2′-cloro-5-nitrobenzofenone (1,66 g, 6 mmol), 2-cloro-1,1,1-triossietano (1,38 g, 6,9 mmol), acido acetico glaciale (360 μL) e toluene (5 mL) è stata fatta rifluire per 6 ore in un pallone a fondo tondo a forma di pera da 20 ml. Dopo il raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela è stata suddivisa tra acetato di etile e bicarbonato di sodio acquoso saturo. Lo strato organico è stato essiccato (solfato di magnesio anidro) e i volatili sono stati rimossi per ottenere un olio marrone, che è stato sciolto in acetone (60 mL).
È stato aggiunto ioduro di sodio (1,35 g, 9 mmol) e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 5 ore e poi evaporata a secco. Il residuo è stato partizionato tra diclorometano e acqua (contenente una piccola quantità di tiosolfato di sodio). Lo strato organico è stato raccolto e asciugato (solfato di magnesio anidro). Larimozione del solvente ha permesso di ottenere un olio marrone (2,62 g).
Questo è stato sciolto in etanolo (60 mL) e aggiunto di sodio azide (780 mg, 12 mmol). La miscela è stata agitata per una notte a temperatura ambiente e poi concentrata a un piccolo volume sotto vuoto. Il residuo è stato suddiviso tra acetato di etile e acqua. Lo strato organico è stato raccolto ed evaporato per ottenere un olio marrone (2,36 g), che è stato sciolto in tetraidrofurano (30 mL).
Sono stati aggiunti acqua (600 μL) e trifenilfosfina (1,89 g, 2,4 mmol) e la miscela è stata agitata per una notte a temperatura ambiente. La miscela è stata evaporata a secco per ottenere un olio marrone (3,76 g). Una porzione di questo (960 mg) è stata purificata mediante cromatografia preparativa su strato sottile (TLC) (gel di silice, 2 mm; esano/etil acetato, 7/3) per ottenere una polvere giallo chiaro (158 mg): m.p. 119°C-121°C.
6-(2-clorofenil)-1-metil-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (clonazolam)
Una soluzione di 5-(2-clorofenil)-2-etossi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetilene, acetilene, acetilene, acetilene e acetilene.29 mmol), acetilidrazina (acetidrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) e acido acetico glaciale (18 μL) in metanolo (3 mL) è stata agitata per 48 ore a temperatura ambiente.
Una soluzione di 5-(2-clorofenil)-2-etossi-7-nitro-3H-benzo[e][1,4]diazepina (100 mg, 0.29 mmol), acetilene, acetilene, acetilene, acetilene e acetilene.29 mmol), acetilidrazina (acetidrazide, 90 %, 29 mg, 0,35 mmol) e acido acetico glaciale (18 μL) in metanolo (3 mL) è stata agitata per 48 ore a temperatura ambiente.
I volatili sono stati spostati sotto vuoto e il residuo è stato triturato con metil-ter-butil-etere per ottenere una polvere gialla (99 mg). Questa è stata riscaldata (bagno di sabbia a 225 °C) per 10 minuti a pressione ridotta per ottenere una polvere gialla. Quest'ultima è stata purificata mediante TLC preparativa (gel di silice, 2 mm; acetato di etile/metanolo, 9/1) e triturata con terz-butiletere per ottenere un solido quasi incolore (50 mg, 0,14 mmol, 48 %) m. p. 231 °C -233 °C (lit. 229 °C -231 °C).
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