Bevezetés
Az (1) trimetil-klórszilán és NaI keverékével Et3N jelenlétében MeCN-ben történő szilezése 2-trimetil-szilililoxi-3-metil-1,3-butadién (2) képződéséhez vezet 82,3%-os hozammal. Ha a reakciót MeCN-oldatban, NaI hozzáadásával végezzük, a kívánt szililoxi-dién (2 ) hozamát jelentősen növelhetjük az alábbiakhoz képest. Megállapítottuk, hogy az acetaldehid-acetálok (2)-hez történő adalékolása ZnCl2 katalizátor jelenlétében 1,2-dién rendszerű körülmények között az 5-alkoxi-2-metil-1-hexen-3-one (3) képződésével 60-68%-os hozammal zajlik. Ez utóbbiak MeNH2-vel vizes-alkoholos közegben reagálva könnyen átalakulnak ketonokká (4). Megállapítottuk, hogy a metoxiszármazék (3 ) könnyen reagál MeNH2-vel, 72-80%-os hozammal piperidont (4) képezve. A (4) szintézisének új, továbbfejlesztett háromlépcsős útját dolgozták ki metil-izopropenil-ketonból kiindulva, a 3. lépésben 40-44%-os összhozammal.
A fenilítium addíciós reakciójának elvégzése az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) - 10°C-on és -40°C-on a promedol (5) hozamának 45%-ra, illetve 49%-ra történő növeléséhez vezet, de ezeken a hőmérsékleteken a mellékreakciók mennyisége még mindig elég nagy. Amikor a hőmérséklet -70°C-ra csökken, a folyamat szelektivitása ugrásszerűen megnő, és így a Promedol (5 ) hozama is 87%-ra nő. A hőmérséklet további csökkentése nem vezet a hozam jelentős növekedéséhez, és a dietil-éter fagyáspontja korlátozza. A reakció végrehajtása -70 °C hőmérsékleten, a fenilítium és az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) (4 ) ekvimoláris arányával csak a Promedol hozamának enyhe csökkenéséhez vezet, ami közvetve a mellékreakciók majdnem teljes elnyomását jelzi ezen a hőmérsékleten. A promedol viszonylag alacsony hozama fenil-magnézium-bromid alkalmazásakor a fenil-lítiumhoz képest alacsonyabb reakcióképességével magyarázható.
A fenilítium addíciós reakciójának elvégzése az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) - 10°C-on és -40°C-on a promedol (5) hozamának 45%-ra, illetve 49%-ra történő növeléséhez vezet, de ezeken a hőmérsékleteken a mellékreakciók mennyisége még mindig elég nagy. Amikor a hőmérséklet -70°C-ra csökken, a folyamat szelektivitása ugrásszerűen megnő, és így a Promedol (5 ) hozama is 87%-ra nő. A hőmérséklet további csökkentése nem vezet a hozam jelentős növekedéséhez, és a dietil-éter fagyáspontja korlátozza. A reakció végrehajtása -70 °C hőmérsékleten, a fenilítium és az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) (4 ) ekvimoláris arányával csak a Promedol hozamának enyhe csökkenéséhez vezet, ami közvetve a mellékreakciók majdnem teljes elnyomását jelzi ezen a hőmérsékleten. A promedol viszonylag alacsony hozama fenil-magnézium-bromid alkalmazásakor a fenil-lítiumhoz képest alacsonyabb reakcióképességével magyarázható.
Berendezések és üvegeszközök.
- 500 ml-es, 2 l-es és/vagy 5 l-es háromnyakú, kerek aljú lombikok;
- 50 ml-es körte alakú lombik;
- Laboratóriumi hőmérő(k) (-100 °C-tól 200 °C-ig) lombikadapterrel;
- fűtött mágneseskeverő;
- Hagyományos tölcsér;
- Szűrőpapír;
- Laboratóriumi mérleg (0,1 - 500 g alkalmas);
- 100 ml-es csepegtető tölcsér;
- Visszafolyási hűtő;
- 1 literes Buchner-lombik és tölcsér;
- 1 L és/vagy 5 L-es elválasztótölcsérek;
- 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 főzőpoharak;
- 250 mL, 500 mL és 1000 mL Erlenmeyer-lombik;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Vákuumdesztillációs berendezés;
- Rotációs elpárologtató;
- Vákuumforrás;
- pH-indikátorpapír;
- Nitrogén- vagy argonballon 10-20 L elegendő - opcionális;
- Vízfürdő;
- Dewar-fürdő - opcionális;
- Üvegrúd.
Reagensek.
- 24,3 g (0,16 mol) nátrium-jodid (NaI);
- 16 g (0,12 mol) metil-izopropenil-keton;
- 80 ml acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) Trietilamin (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
- ~100 g nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3);
- ~300 mL pentán;
- ~2 L desztillált víz;
- ~200 g vízmentes magnézium-szulfát (MgSO4);
- ~200 g Vízmentes kálium-karbonát (K2CO3) - opcionális;
- 90 g (1 mól) acetaldehid-dimetilacetál;
- 295 ml cink-klorid (ZnCl2) 15%-os vízmentes etil-acetát oldat;
- ~ 700 mL Dietil-éter (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) metilamin (MeNH2) 20%-os vizes oldat;
- 3,5 mL metanol (MeOH);
- ~250 mL Sósav (HCl) 18%-os aq oldat;
- ~ 100 g nátrium-hidroxid (NaOH);
- 1100 mL 1 M fenilítium dietil-éterben oldat;
- Szárazjég (szilárd CO2) -78°С előállításához - opcionális;
- 209 g propionil-klorid;
- ~1500 ml benzol;
- 500 mL 2-Propanol;
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidol-propionát-hidroklorid:
forráspont: 348,2 °C 760 mm Hg-nál;
olvadáspont: 221 - 222 °C;
molekulatömeg: 311,847 g/mol;
sűrűség: N/A;
CAS-szám: 125-80-4.
Eljárás
2-trimetil-szilililoxi-3-metil-1,3-butadién (2)
500 ml-es háromnyakú, kerekfenekű lombikban 24,3 g (0,16 mol) kalcinált NaI-t adtunk erőteljes keverés mellett 16 g (0,16 mol) elegyéhez.12 mol) metil-izopropenil-keton (1), 80 mL MeCN és 16,3 g (0,16 mol) Et3N, majd cseppenként 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig kevertettük 25°С-on, majd 1 órán át 70°С-on, visszafolyatásos hűtéssel, majd lehűtöttük, és 120 mL telített NaHCO3-oldatot adtunk hozzá. A csapadékot Buchner-lombikon és tölcséren keresztül leszűrtük, a szerves réteget alaposan extraháltuk pentánnal, a kivonatot vízzel mostuk, majd MgSO4 felett szárítottuk. Desztilláció után 15,3 g (82,3%) (2) oldatot kaptunk, bp 42°С (20 mm Hg), mozgékony, színtelen folyadék formájában.
500 ml-es háromnyakú, kerekfenekű lombikban 24,3 g (0,16 mol) kalcinált NaI-t adtunk erőteljes keverés mellett 16 g (0,16 mol) elegyéhez.12 mol) metil-izopropenil-keton (1), 80 mL MeCN és 16,3 g (0,16 mol) Et3N, majd cseppenként 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig kevertettük 25°С-on, majd 1 órán át 70°С-on, visszafolyatásos hűtéssel, majd lehűtöttük, és 120 mL telített NaHCO3-oldatot adtunk hozzá. A csapadékot Buchner-lombikon és tölcséren keresztül leszűrtük, a szerves réteget alaposan extraháltuk pentánnal, a kivonatot vízzel mostuk, majd MgSO4 felett szárítottuk. Desztilláció után 15,3 g (82,3%) (2) oldatot kaptunk, bp 42°С (20 mm Hg), mozgékony, színtelen folyadék formájában.
5-Metoxi-2-metil-l-hexen-3-on (3)
100,3 g (0,66 mol) (2 ) 100,3 g (0,66 mol) adagját 40 perc alatt cseppenként adtuk 90 g (1 mol) acetaldehid-dimetilacetál és 295 ml vízmentes etil-acetátban oldott 15%-os ZnCl2 oldat keverékéhez. Az elegy spontán felmelegedését figyeltük meg 35 °C-ra. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettük 40°С-on, majd 20°С-ra hűtöttük, és NaHCO3 telített oldatával (500 ml) kezeltük. A szerves réteget elválasztottuk, a vizes réteget pedig alaposan kivontuk éterrel. Az egyesített szerves réteget és az éterkivonatokat K2CO3 (vagy MgSO4) felett szárítottuk. A termék desztillációja után 62 g (68,2 %) 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ont (3) kaptunk, bp 77 С (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 mol) (2 ) 100,3 g (0,66 mol) adagját 40 perc alatt cseppenként adtuk 90 g (1 mol) acetaldehid-dimetilacetál és 295 ml vízmentes etil-acetátban oldott 15%-os ZnCl2 oldat keverékéhez. Az elegy spontán felmelegedését figyeltük meg 35 °C-ra. A reakcióelegyet 1 órán át kevertettük 40°С-on, majd 20°С-ra hűtöttük, és NaHCO3 telített oldatával (500 ml) kezeltük. A szerves réteget elválasztottuk, a vizes réteget pedig alaposan kivontuk éterrel. Az egyesített szerves réteget és az éterkivonatokat K2CO3 (vagy MgSO4) felett szárítottuk. A termék desztillációja után 62 g (68,2 %) 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ont (3) kaptunk, bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetil-4-piperidon (4)
3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml MeNH2 (0,032 mol) 20%-os vizes oldatának és 3,5 ml MeOH keverékét lezárt ampullában (vagy szorosan lezárt lombikban) 60 °C-on vízfürdőn 4 órán át melegítettük. Ezután az elegyet lehűtöttük, 18%-os HCl-lel savas reakcióra savasítottuk, a MeOH-t enyhe vákuumban elpárologtattuk, és a reakcióelegyet éterrel extraháltuk a semleges termékek eltávolítása érdekében. Ezután az elegyet lehűtöttük, majd szilárd lúggal (NaOH/KOH) kezeltük, és alaposan kivontuk éterrel. Az éteres kivonatot MgSO4 felett szárítottuk. Desztilláció után 2,4 g (71,2 %) (4) terméket kaptunk, bp 82 С (10 mm Hg).
3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml MeNH2 (0,032 mol) 20%-os vizes oldatának és 3,5 ml MeOH keverékét lezárt ampullában (vagy szorosan lezárt lombikban) 60 °C-on vízfürdőn 4 órán át melegítettük. Ezután az elegyet lehűtöttük, 18%-os HCl-lel savas reakcióra savasítottuk, a MeOH-t enyhe vákuumban elpárologtattuk, és a reakcióelegyet éterrel extraháltuk a semleges termékek eltávolítása érdekében. Ezután az elegyet lehűtöttük, majd szilárd lúggal (NaOH/KOH) kezeltük, és alaposan kivontuk éterrel. Az éteres kivonatot MgSO4 felett szárítottuk. Desztilláció után 2,4 g (71,2 %) (4) terméket kaptunk, bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidin-hidroklorid (5)
Az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) és a fenilítium moláris aránya 1:1,1. 1100 ml dietil-éterben, inert atmoszférában, -70 °C hőmérsékleten lévő 1 M fenilítium 1 M-os oldatához adjunk 141 g 1,2,5-trimetil-piperidin-4-on (4 ) oldatot 200 ml száraz dietil-éterben. Miután 2 órán át -70 °C-on kevertettük, 112 g propionil-kloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet 20-25 °C-ra emeljük, és 1 órán át keverjük. Ezután a reakciótömeget híg sósavval óvatosan besavanyítjuk, az éterréteget leválasztjuk, a vízréteget benzollal (2×100 mL) extraháljuk. A vizes réteghez 1 L benzolt adunk, és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk pH 10-11-re. A benzolréteget elválasztjuk, a vizes réteget benzollal extraháljuk (2×200 mL). Az egyesített benzolos extraktumból az oldószert lepároljuk, a maradékot vákuumban (1 mm Hg) desztilláljuk, 120-148 °C-os frakciót gyűjtve (1 mm Hg-nál). A desztillátumot 800 ml benzolban feloldjuk, 97 g propionil-kloridot adunk hozzá, és a reakciótömeget 12 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, benzollal mossuk, szárítjuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidin-hidrokloridot (5) kaptunk. A hozam 86,9%.
Az 1,2,5-trimetil-piperidon-4 (4) és a fenilítium moláris aránya 1:1,1. 1100 ml dietil-éterben, inert atmoszférában, -70 °C hőmérsékleten lévő 1 M fenilítium 1 M-os oldatához adjunk 141 g 1,2,5-trimetil-piperidin-4-on (4 ) oldatot 200 ml száraz dietil-éterben. Miután 2 órán át -70 °C-on kevertettük, 112 g propionil-kloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet 20-25 °C-ra emeljük, és 1 órán át keverjük. Ezután a reakciótömeget híg sósavval óvatosan besavanyítjuk, az éterréteget leválasztjuk, a vízréteget benzollal (2×100 mL) extraháljuk. A vizes réteghez 1 L benzolt adunk, és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk pH 10-11-re. A benzolréteget elválasztjuk, a vizes réteget benzollal extraháljuk (2×200 mL). Az egyesített benzolos extraktumból az oldószert lepároljuk, a maradékot vákuumban (1 mm Hg) desztilláljuk, 120-148 °C-os frakciót gyűjtve (1 mm Hg-nál). A desztillátumot 800 ml benzolban feloldjuk, 97 g propionil-kloridot adunk hozzá, és a reakciótömeget 12 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, benzollal mossuk, szárítjuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. 271,0 g 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidin-hidrokloridot (5) kaptunk. A hozam 86,9%.
Választhatjuk azt is, hogy nem csökkentett hőmérsékletet és inert atmoszférát hozunk létre a reakcióhoz, de a reakció hozama csökken (olvassuk el a Bevezetést).
Last edited by a moderator: