Prozac (fluoxetin) szintézis

[G.Patton]

Bevezetés

A fluoxetin a legnagyobb forgalmú gyógyszerek, amelyeket a major depressziós zavar (MDD) és más állapotok kezelésére használnak. A fluoxetin (más néven Prozac, Adofen és Sarafem; N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amin) a szelektív szerotonin visszavétel gátlók (SSRI) osztályába tartozik az antidepresszánsok osztályába. E gyógyszerek sikere és fontossága miatt több csoport is érdeklődött a készítésük iránt. Érdekes, hogy a fluoxetin, annak ellenére, hogy királis vegyület, racém HCl-sóként kerül forgalomba. A vizsgálatok azonban bizonyítékot találtak arra, hogy a fluoxetin enantiomerjétől függően eltérő farmakológiai és farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a bizonyítékok arra utalnak, hogy a fluoxetin (S)-enantiomerje aktívabb a szerotonin gátlásában, mint az (R)-enantiomer. Ezenkívül a fluoxetin egyik fő metabolitja, a norfluoxetin (demetilált fluoxetin) jelentősen aktívabb gátló. Itt a fluoxetin hatékony, katalitikus, aszimmetrikus szintéziséről számolunk be, amelynek kulcsfontosságú lépései a következők: (1) in situ iminképződés, (2) rézkatalizált aszimmetrikus β-borylációs protokoll, amelyhez egy specifikus terjedelmes amin szükséges az iminfunkció blokkolásához és a Cu-Bpin rendszer 1,2 addíciójának megakadályozásához az 1,4 addícióval szemben, (3) egy szekvenciális transziminációs reakció, (4) a CvN kötés redukciója és (5) egy C-B oxidációs protokoll. Érdekes módon, mivel az aszimmetriát a második lépésben egy olcsó királis ligandum (R/S)-dimetil-BINAP [(R /S)-DM-BINAP)] használatával indukáljuk, egy másik kulcsfontosságú pont az aszimmetrikus indukció érvényesülése a következő szintetikus lépések mentén a céltermék felé.

Itt egy hatékony, katalitikus, aszimmetrikus útvonalat mutatunk be az (R)-Fluoxetinhez (45%-os összhozam) α, β-telítetlen iminek aszimmetrikus réz közvetítésű β-borylálásán keresztül. Bár ez a stratégia hat lépést tartalmaz, az első öt lépést egy egytégelyes stratégiát követve hajtjuk végre, ami jelentősen leegyszerűsíti a műszeres részt. Fontos, hogy az olcsó királis ligandummal (R/S)-DM-BINAP L1/L2-vel módosított CuCl által biztosított aszimmetrikus indukció magas és állandó a következő átalakulás során a célzott gyógyszerek felé.

Berendezések és üvegeszközök.

• 50 vagy 100 ml-es körte alakú, kerekfenekű lombikban.
• 100 ml-es Schlenk-cső.
• Nitrogénballon (5 L elegendő).
• Fűtött mágneseskeverő.
• Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez.
• Laboratóriumi mérleg (0,01-100 g alkalmas).
• Flash kromatográfiás készlet (opcionális).
• Pasteur-pipetta.
• Vízsugaras aspirátor.
• Buchner-lombik és tölcsér (vagy kis Schott-szűrő).
• Hagyományos tölcsér.
• Csepegtető tölcsér 50 ml.
• Rotációs elpárologtató (opcionális).
• Reflux kondenzátor (kicsi).
• 500 ml-es elválasztó tölcsér.
• 100 ml-es főzőpoharak x2; 50 ml-es főzőpoharak x4; 10 ml-es főzőpoharak x2.
• Spatula.

Reagensek.

• Fahéjaldehid (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhidrilamin 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekulaszűrő 3 Å-MS 5,0 g.
• [racém fluoxetin előállításához] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [az (R)-Fluoxetinhez] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) és B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Metanol (MeOH) 8,4 ml.
• Metil-amin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF oldat.
• Nátrium-borohidrid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Nátrium-hidroxid (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Hidrogén-peroxid (H2O2) 1,1 mL, w/v 35%.
• Dimetilacetamid (DMA) 2,8 mL.
• Nátrium-hidrid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% ásványi olajban.
• 4-klórbenzotrifluorid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Nátrium-klorid.
• Magnézium-szulfát MgSO4.
• DCM és Et3N (opcionális).

Forráspont: 395,1±42,0 760 mm Hg-nál;
Olvadáspont: 158,4-158,9 °C;
Molekulatömeg: 309,33 g/mol;
Sűrűség: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 54910-89-3.

Eljárás

3-(metilamino)-1-fenilpropán-1-ol (9a) szintézise
1. Benzhidrilamint (0,86 ml, 5,00 mmol) és fahéjaldehidet (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) adtunk THF (20 ml) és kemencében szárított 3 Å-MS (5,0 g) (molekulaszűrő) kevert oldatához 6 órán keresztül, hogy az α,β-telítetlen imin (2) in situ képződjön 50 vagy 100 ml-es körte alakú, kerek aljú lombikban.

2. 6 óra elteltével az in situ képződött imint (2) tartalmazó oldat egy aliquotját (16,0 ml, 4,00 mmol) átvittük egy Schlenk-csőbe (argon vagy nitrogén alatt), amely [a racém Fluoxetin előállításához] CuCl-t (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) vagy [az (R)-Fluoxetin előállításához] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) és B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). 5 perc elteltével MeOH-t (400 μL, 10,0 mmol) adtunk az oldathoz, és a reakciót egy éjszakán át kevertettük.

3. Metil-amint (8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF oldat) adtunk hozzá argon (vagy nitrogén) alatt, és az így kapott oldatot 1,5 órán át kevertettük.

4. NaBH4-et (0,46 g, 12,0 mmol) adtunk hozzá, majd cseppenként hozzáadtuk a MeOH-t (8,0 mL). Az elegyet 3 órán át kevertettük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk.

5. A kapott maradékhoz THF-et (20 mL) adtunk, majd NaOH-t (2,4 mL, w/v 20%) és H2O2-t (1,1 mL, w/v 35%), és az oldatot 1 órán át refluxra melegítettük.

Lehűtés után a kapott oldatot EtOAc és sósav között szétválasztottuk. A vizes réteget EtOAc-kal (3×) tovább extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk és vízmentes MgSO4 felett szárítottuk. Szűrés után a szerves fázist csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így kaptuk a nyers terméket.

Tisztítás szilikagél kromatográfiával (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) a tiszta terméket színtelen olajként kaptuk, amely állva színtelen szilárd anyagot képezett [356 mg, 54% PPh3 alkalmazásakor és 402 mg, 61% (R)-DM-BINAP alkalmazásakor].

Fluoxetin, N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]propan-1-amin (1)
6. Szintetizálása. A 3-(metilamino)-1-fenil-propan-1-olt (6) (330 mg, 2,00 mmol) száraz dimetilacetamidban (2,8 mL) feloldottuk, majd egy kemencében szárított Schlenk-csőbe vittük és argonnal (vagy nitrogénnel) átöblítettük. A NaH-t (100 mg, 2,2 mmol, 60% ásványolajban) közvetlenül az oldathoz adtuk, és argon vagy nitrogén alatt 30-40 percig, vagy a hidrogénfejlődés megszűnéséig melegítettük (70 °C). 4-klórbenzotrifluoridot (354 μL, 2,4 mmol) adtunk hozzá argon vagy nitrogén alatt, és az így kapott oldatot 3 órán át melegítettük (100 °C).

Lehűtés után az oldatot toluol és H2O között szétválasztottuk, majd mostuk (3× H2O). A szerves fázist elválasztottuk és vízmentes MgSO4 felett szárítottuk. Szűrés után a szerves fázist csökkentett nyomáson eltávolítottuk, így kaptuk a nyers terméket. Szilikagél kromatográfiás tisztítással (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) a tiszta terméket sárga olajként (7) kaptuk (458 mg, 74 %).