Bevezetés
A P***** és származékainak szintézisére három meglehetősen közvetlen módszer létezik: a nitril köztiterméket alkalmazó módszerek (I. séma), az enamin köztiterméket alkalmazó módszerek (II. séma). A választott módszer attól függ, hogy melyik analógot szeretnénk, valamint attól, hogy milyen reagensek állnak rendelkezésre. A P*****-analógokhoz más ígéretes útvonalak is léteznek, amelyek megjelentek az irodalomban, de nem kaptak akkora figyelmet a titkos kémikusoktól. A III. útvonalon 1-fenil-1-ciklohexilamin (PCA) nyerhető, amely maga is aktív kábítószer, és a P***** és más, erősebb analógok szintézisében is felhasználható köztes termékként. A III. séma az 1-fenil-1-ciklohexanol (PCOH) köztitermékként való felhasználását foglalja magában. A III. séma szerint a PCOH-t NaCN-nal és H2SO4-mal reagáltatva N-formil-PCA-t kapunk (Ritter-reakció), amely aztán savval vagy bázissal PCA-ra hidrolizálható. Az e reakciókhoz használt PCOH előállítható ciklohexanonból és fenil-magnézium-bromidból vagy fenil-lítiumból, vagy kereskedelmi forgalomban kapható. A valószínűleg legígéretesebb alternatív szintézismódszer a IV. sémában látható. Ebben a módszerben az N-benzoil-piperidint 1,5-dibromopentán lítium- vagy magnéziumszármazékával reagáltatjuk, hogy egy lépésben P*****-t kapjunk.
Forráspont: 340 °C 760 mm Hg nyomáson;
Olvadáspont: 233-235 °C (hidroklorid só);
Molekulatömeg: 279,85 g/mol;
Sűrűség: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 956-90-1.
Forráspont: 340 °C 760 mm Hg nyomáson;
Olvadáspont: 233-235 °C (hidroklorid só);
Molekulatömeg: 279,85 g/mol;
Sűrűség: 1,013 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 956-90-1.
I. séma: A PCC szintézise
A titkos laboratóriumokban a P***** előállítására leggyakrabban használt módszer a Bruylants-reakción alapul, azaz egy alfa-aminonitril kiszorításán egy fémorganikus reagenssel. A reakció általános vázlata az I. sémában látható. Két lépésből áll: egy nitril köztitermék (PCC) előállítása és ennek a köztiterméknek a reakciója egy Grignard-reagenssel. A PCC intermedier többféle úton is szintetizálható, amelyek közül kettőt mutatunk be. Egy tipikus titkos, szakaszos művelet 3-5 mólos skálán végezhető, és általában a felhasználandó piperidin mennyisége korlátozza (általában legfeljebb 500 g). Ennek az útvonalnak a teljes hozama ~60%, nehézségi besorolása 10-ből 2, veszélyességi besorolása 10-ből 4.
módszer:
Az első módszer során a ciklohexanont a piperidin hidroklorid sóval és vizes NaCN vagy KCN reakcióba hozzuk (11. hivatkozás) . Ez a legközvetlenebb módszer, és a titkos laboratóriumokban leggyakrabban használt módszer. Bár erről nem számoltak be, úgy tűnik, hogy az eljárás során fennáll a halálos HCN-gáz keletkezésének veszélye. E veszély csökkentése érdekében a reakciót nagyon jó szellőzés mellett kell elvégezni, és a sav mennyiségét gondosan szabályozni kell, hogy az oldat a megfelelő pH-tartományban legyen. Ha az oldat túl savas lesz, a HCN kialakulásának veszélye megnő. Miután az oldatot egy éjszakán át állni hagyták, a PCC általában szép jégszerű formákban kristályosodik ki. Ha a PCC az éjszakai állás után sem kristályosodik ki, a titkos laboratóriumokban szokásos eljárás az oldat fehér benzinnel (Coleman-üzemanyag) vagy benzollal történő extrakciója, majd az oldatot vízmentes só, például magnézium-szulfát, kalcium-klorid vagy kálium-karbonát hozzáadásával szárítják. A PCC oldószerben lévő oldata most már közvetlenül felhasználható a következő lépésben a fenil-magnézium-bromidhoz való hozzáadáshoz.
Eljárás
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) óvatosan összekeverjük 84 ml conc. HCl-lel és 200 g jeges vízzel, és a pH-t 3-4-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 98 g (104 ml, 1 mol) ciklohexanont adunk, majd 68 g (1,0 mol) KCN-t 150 ml H2O-ban (vagy 116 ml 40%-os vizes NaCN-ban) külső hűtés nélkül, de hatékony keverés mellett. 2 óra elteltével az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, a kristályos csapadékot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. A következő lépéshez kellően tiszta PCC hozama 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
módszer:
Az első módszer során a ciklohexanont a piperidin hidroklorid sóval és vizes NaCN vagy KCN reakcióba hozzuk (11. hivatkozás) . Ez a legközvetlenebb módszer, és a titkos laboratóriumokban leggyakrabban használt módszer. Bár erről nem számoltak be, úgy tűnik, hogy az eljárás során fennáll a halálos HCN-gáz keletkezésének veszélye. E veszély csökkentése érdekében a reakciót nagyon jó szellőzés mellett kell elvégezni, és a sav mennyiségét gondosan szabályozni kell, hogy az oldat a megfelelő pH-tartományban legyen. Ha az oldat túl savas lesz, a HCN kialakulásának veszélye megnő. Miután az oldatot egy éjszakán át állni hagyták, a PCC általában szép jégszerű formákban kristályosodik ki. Ha a PCC az éjszakai állás után sem kristályosodik ki, a titkos laboratóriumokban szokásos eljárás az oldat fehér benzinnel (Coleman-üzemanyag) vagy benzollal történő extrakciója, majd az oldatot vízmentes só, például magnézium-szulfát, kalcium-klorid vagy kálium-karbonát hozzáadásával szárítják. A PCC oldószerben lévő oldata most már közvetlenül felhasználható a következő lépésben a fenil-magnézium-bromidhoz való hozzáadáshoz.
Eljárás
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) óvatosan összekeverjük 84 ml conc. HCl-lel és 200 g jeges vízzel, és a pH-t 3-4-re állítjuk. Ehhez az oldathoz 98 g (104 ml, 1 mol) ciklohexanont adunk, majd 68 g (1,0 mol) KCN-t 150 ml H2O-ban (vagy 116 ml 40%-os vizes NaCN-ban) külső hűtés nélkül, de hatékony keverés mellett. 2 óra elteltével az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, a kristályos csapadékot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. A következő lépéshez kellően tiszta PCC hozama 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
A PCC szintézisének második módszere során a ciklohexanont nátrium-biszulfit (NaHSO3) vizes oldatához adjuk, és így keletkezik a biszulfit-addukt. KCN vagy NaCN hozzáadása PCC képződését eredményezi. Ez a módszer nagyon egyszerű, és elkerüli a HCN-fejlődés lehetőségét.
Eljárás
12,6 g nátrium-biszulfitot 42 ml H2O-ban feloldunk. Erős keverés mellett 10,6 g ciklohexanont adunk hozzá. A biszulfit-addukt azonnal sűrű fehér iszap formájában képződik. Ezután az iszapot jégfürdővel lehűtjük, majd 7,86 g KCN és 9,48 g piperidin oldatát adjuk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten történő keverés, majd jégfürdőn történő hűtés után a PCC kikristályosodik. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk (lehetőleg vákuumban 30 °C-on), így 10,9 g (86,6%) anyagot kapunk, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A desztilláció nem ajánlott és nem is szükséges. Ha a PCC nem kristályosodik, akkor oldószerrel extrahálható és a fentiek szerint szárítható.
Eljárás
12,6 g nátrium-biszulfitot 42 ml H2O-ban feloldunk. Erős keverés mellett 10,6 g ciklohexanont adunk hozzá. A biszulfit-addukt azonnal sűrű fehér iszap formájában képződik. Ezután az iszapot jégfürdővel lehűtjük, majd 7,86 g KCN és 9,48 g piperidin oldatát adjuk hozzá. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten történő keverés, majd jégfürdőn történő hűtés után a PCC kikristályosodik. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk (lehetőleg vákuumban 30 °C-on), így 10,9 g (86,6%) anyagot kapunk, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). A desztilláció nem ajánlott és nem is szükséges. Ha a PCC nem kristályosodik, akkor oldószerrel extrahálható és a fentiek szerint szárítható.
1-fenil-ciklohexil-piperidin (P*****) nitril-módszerrel
Eljárás39 g (0,203 mol) PCC oldatot készítünk 50:50 éter:benzol vagy jobb oldószerekben, mint például THF, hexán/éter vagy toluol/éter. Ezt lassan hozzáadjuk a 79 g (57 ml, 0,53 mol) brómbenzolból és 12,3 g (0,505 mol) Mg-fordításból 200 ml száraz éterben előállított fenilmagnézium-bromidhoz. Az elegyet ezután 3 órán át melegítjük és keverjük, majd lehűtjük. Lehűtés után lassan hozzáadunk 175 mL (0,7 ekvivalens) 4 N vizes HBr-t, majd egy éjszakán át hűtőben hűtjük. A kicsapódott P*****-hidromromidot leszűrjük, levegőn szárítjuk, és minimális mennyiségű forró etanolban feloldjuk. A forró oldatot etanolos NaOH-val bázisosítjuk, amelyből nehéz sárga olaj képződik, amely gyorsan kikristályosodik. Lehűlés után a P*****-bázis kristályait kisebb mennyiségű szervetlen anyaggal leszűrjük, megszárítjuk és benzolban (vagy toluolban) feloldjuk. A benzol egyharmadát desztilláljuk le, hogy a vizet azeotróp szárítással eltávolítsuk az oldatból. Miután az oldatot lehűtöttük, 2 térfogatnyi száraz éterrel hígítjuk. Száraz HCl-lel telítve P*****-hidroklorid keletkezik, amelyet leszűrve kb. 40 g (70 %) nyerhető, mp 243-244 °C.
Az ezzel a módszerrel előállított pirrolidin-analóg (P*****y) fizikai tulajdonságai: bp 114-123 °C 0,14 mm Hg-nál, mp. 44-45 °C i*****ktánból történő átkristályosítás után. A hidroklorid só mp értéke 235-237 °C.
Az ezzel a módszerrel előállított pirrolidin-analóg (P*****y) fizikai tulajdonságai: bp 114-123 °C 0,14 mm Hg-nál, mp. 44-45 °C i*****ktánból történő átkristályosítás után. A hidroklorid só mp értéke 235-237 °C.
Megjegyzések a reakcióhoz.
A Grignard-reagens képződése: A reakciót a legkényelmesebb kétnyakú lombikban végezni, de egynyakú lombik is megfelel. Magnéziumforgácsot és egy mágneses keverőrudat egy előzőleg megszárított kerekfenekű lombikba helyezünk. A lombikot ezután gázláng fölé tartjuk, és addig forgatjuk, amíg a magnézium elég forró nem lesz. Ez eltávolítja a vizet a felszínéről. Egy kondenzátort és egy szárítócsövet csatlakoztatunk a lombikhoz, és hagyjuk kihűlni. Egy második lombikban a brómbenzolt (vagy ekvimoláris mennyiségű klórbenzolt) összekeverjük THF-fel vagy éterrel, és egy adaléktölcsérbe öntjük. Annyi oldószert adunk a lombikba, hogy az Mg forgácsot ellepje. A brómbenzol-oldat körülbelül egynegyedét keverés mellett a lombikba adagoljuk, és a kondenzátorhoz tartozó hűtővizet bekapcsoljuk. Ha a reakció 10 percen belül nem indul meg, lépéseket teszünk a reakció elindítására (1. megjegyzés). A reakció megindulása buborékok jelenlétéből, szürkés csapadék képződéséből és az oldószer refluxba lépésének kezdetéből látszik.
Ha a reakció zavartalanul halad, az éter/bromobenzolt lassan adagoljuk olyan ütemben, hogy a refluxot külső melegítés nélkül is fenntartsuk. Miután az összeset hozzáadtuk, a lombikot óvatosan refluxon melegítjük, amíg csaknem az összes magnézium el nem tűnik.
1. megjegyzés. A Grignard-reakció beindítása: Ha a reakció 10 percen belül nem indul meg, többféleképpen is beindítható. Fontos, hogy ne adjunk több brómbenzolt, amíg a reakció meg nem kezdődött. Ellenkező esetben a reakció hirtelen beindulhat és hevesen elszabadulhat. Egy jeges vízzel teli tálcának kéznél kell lennie a lombik hűtésére, ha ez megtörténne. Azt is meg kell jegyezni, hogy a reagens heves reakcióba léphet a vízzel, ha egyszer kialakul, és esetleg meggyulladhat. Ha a lombik a vízfürdőben összetörne, az katasztrofális következményekkel járhatna.
A reakció beindításához használt különböző technikák.
Ha a reakció zavartalanul halad, az éter/bromobenzolt lassan adagoljuk olyan ütemben, hogy a refluxot külső melegítés nélkül is fenntartsuk. Miután az összeset hozzáadtuk, a lombikot óvatosan refluxon melegítjük, amíg csaknem az összes magnézium el nem tűnik.
1. megjegyzés. A Grignard-reakció beindítása: Ha a reakció 10 percen belül nem indul meg, többféleképpen is beindítható. Fontos, hogy ne adjunk több brómbenzolt, amíg a reakció meg nem kezdődött. Ellenkező esetben a reakció hirtelen beindulhat és hevesen elszabadulhat. Egy jeges vízzel teli tálcának kéznél kell lennie a lombik hűtésére, ha ez megtörténne. Azt is meg kell jegyezni, hogy a reagens heves reakcióba léphet a vízzel, ha egyszer kialakul, és esetleg meggyulladhat. Ha a lombik a vízfürdőben összetörne, az katasztrofális következményekkel járhatna.
A reakció beindításához használt különböző technikák.
- A lombik nyakába egy száraz üvegpálcát helyezünk, és néhány Mg-forgácsot az aljához nyomunk.
- Néhány gramm Mg forgácsot adunk egy lánggal szárított kémcsőbe, majd néhány mL étert és brómbenzolt adunk hozzá. Ezután egy száraz üvegpálcát helyezünk a csőbe, és néhány Mg forgácsot az aljához nyomunk. Ennek a kisléptékű reakciónak szinte azonnal el kell indulnia. Amint beindult, a tartalmat a reakcióedénybe öntjük.
- A keverést leállítjuk, a lombikba egy KIS jódkristályt adunk, és a reakciót hagyjuk állni, amíg be nem indul.
- A lombikot óvatosan melegítjük, amíg az oldószer elkezd refluxálni. Ezután a hőt levesszük, és a lombikot figyeljük a reakció jeleiért.
A PCC és a Grignard-reagens reakciójára vonatkozó megjegyzések:
Ha oldószerként THF-et használunk, a PCC-t egy kis lombikban feloldjuk benne. Ha étert használunk, a PCC feloldásához társoldószerre lesz szükség. Megfelelő oldószer a száraz hexán, toluol, benzol, benzin, benzin vagy fehér benzin (desztillált). A fehér benzin a titkos laboratóriumokban gyakran használt oldószer. Legalább 1,25 mol Grignard-reagens és 1 mol PCC aránya a minimálisan alkalmazandó arány. Ha a Grignard 2:1 arányra növelhető, akkor a végtermék hozama akár 65% is lehet az alkalmazott piperidin mennyisége alapján.
A PCC feloldásához elegendő oldószert adunk egy lombikba, és körülbelül feleannyi étert adunk hozzá. Ezután a PCC oldatát az addíciós tölcséren keresztül lassan és keverés mellett adjuk a reakcióhoz. Amikor az egészet hozzáadtuk, a lombikot melegítjük, és legalább 3 órán át refluxon tartjuk. Megjegyzendő, hogy a fenil-lítium használata fenil-magnézium-bromid helyett a nitrilhez történő addíció, nem pedig a kiszorítás révén eredményez sikertelenséget. Lewis-sav jelenlétében azonban a fenil-lítium kiszorítja a nitrilcsoportot és a kívánt terméket adja. A PCC primer aminoanalógjai, mint például az N-etilamino-ciklohexán-karbonitril 3 mol fenilítiummal történő reakcióval a kívánt P*****-analógokat fogja előállítani.
Megjegyzések a reakció elfojtásáról és a végső vegyület izolálásáról.
Ha oldószerként THF-et használunk, a PCC-t egy kis lombikban feloldjuk benne. Ha étert használunk, a PCC feloldásához társoldószerre lesz szükség. Megfelelő oldószer a száraz hexán, toluol, benzol, benzin, benzin vagy fehér benzin (desztillált). A fehér benzin a titkos laboratóriumokban gyakran használt oldószer. Legalább 1,25 mol Grignard-reagens és 1 mol PCC aránya a minimálisan alkalmazandó arány. Ha a Grignard 2:1 arányra növelhető, akkor a végtermék hozama akár 65% is lehet az alkalmazott piperidin mennyisége alapján.
A PCC feloldásához elegendő oldószert adunk egy lombikba, és körülbelül feleannyi étert adunk hozzá. Ezután a PCC oldatát az addíciós tölcséren keresztül lassan és keverés mellett adjuk a reakcióhoz. Amikor az egészet hozzáadtuk, a lombikot melegítjük, és legalább 3 órán át refluxon tartjuk. Megjegyzendő, hogy a fenil-lítium használata fenil-magnézium-bromid helyett a nitrilhez történő addíció, nem pedig a kiszorítás révén eredményez sikertelenséget. Lewis-sav jelenlétében azonban a fenil-lítium kiszorítja a nitrilcsoportot és a kívánt terméket adja. A PCC primer aminoanalógjai, mint például az N-etilamino-ciklohexán-karbonitril 3 mol fenilítiummal történő reakcióval a kívánt P*****-analógokat fogja előállítani.
Megjegyzések a reakció elfojtásáról és a végső vegyület izolálásáról.
módszer: Ez a legegyszerűbb módszer, és a titkos laboratóriumokban leggyakrabban használt módszer. Hátránya, hogy az extrakció során bázikus pH-n kicsapódó Mg-sókból zavaró emulziók képződhetnek. Ez különösen akkor jelenthet problémát, ha a reakcióban a PCC feloldásához étert/benzolt használtak.
Egy főzőpohárba több száz cm3 zúzott jeget, valamint ~15 g ammónium-kloridot és 10 ml ammónium-hidroxidot teszünk. Az ammónium-hidroxid elhagyható, de előnyös. A reakciós lombik tartalmát lassan, keverés mellett a jégre/NH4Cl-re öntjük. Miután a buborékolás megszűnt és a jég elolvadt, a főzőpoharat 30 mL oldószerrel, például hexánnal, toluolnal, kloroformmal, diklórmetánnal stb. együtt egy elválasztótölcsérbe öntjük. Az első extrakcióhoz a tölcsért óvatosan rázzuk, ami segít elkerülni az emulzió kialakulását. A vizes réteget még kétszer extraháljuk oldószerrel, és az oldószeres rétegeket összevonjuk. Az egyesített szerves rétegeket ezután 3-szor extraháljuk híg HCl-lel. A savas rétegeket NaOH-val lúgosítjuk, majd a terméket szerves oldószerrel extraháljuk. Az oldószer elpárologtatásával az olajos P***** szabad bázist kapjuk, amely lassan kristályosodhat, ami több naptól hetekig is eltarthat.
Ha a kívánt beadási mód a dohányzás, a vegyületet szabadbázisként hagyják meg. Ha a vegyületet nazálisan, injekcióval vagy szájon át kívánják beadni, a bázist HCl-sóként kristályosítják ki. Ehhez a bázist éterben feloldják, és HCl-gázt buborékolnak be. A HCl-só kicsapódik, azt éterrel mossuk, és hagyjuk megszáradni. A titkos laboratóriumokban gyakran alkalmazott alternatív, alacsony technikai és piszkos módszer az, hogy a só kinyeréséhez a számított mennyiségű tömény HCl-t adnak hozzá, majd bepárologtatják.
2. módszer: A reakcióelegy hidrolíziséhez vizes HBr is használható. Ez a módszer a fenti ábrán látható. Külön előnye, hogy lehetővé teszi a nem reagált PCC elválasztását. A feldolgozás során a kicsapódott magnéziumsókból származó zavaró emulziók kialakulásának lehetőségét is elkerüli. Ez a módszer azonban kevésbé alkalmas lehet, ha a Grignard-reakcióhoz THF-et használtak oldószerként. Ebben az esetben a THF feloldhat némi P*****-hidrobromidot és csökkentheti a hozamot. A P***** HBr sója is kivonható a csillapított reakcióelegyből kloroformmal.
módszer: A termék izolálható egyszerűen az oldószerdekantálásávalis a reakcióelegyből, majd tömény HCl hozzáadásával a HCl-só képződéséhez, majd sav/bázis extrakcióval történő tisztítással. Ezt a módszert nagy, alacsony technológiájú, titkos P*****-laboratóriumokban alkalmazták.
Prekurzorok
A P***** titkos szintézisének fő akadálya az USA-ban a piperidin beszerzése. A piperidin egy szigorúan megfigyelt vegyi anyag, és általában a nagykereskedőktől való eltérítéssel szerzik be. A gyógyszergyártáson kívül alig van törvényes felhasználása. Egy tiszta (azaz nem megfigyelt és nem nyomon követhető) üveg kilogrammonként akár 1000 dollárért is elkelhet a feketepiacon. Szintetizálható piridin redukciójával, de meg kell jegyezni, hogy magát a piridint a metamfetamin szintézisében való felhasználása miatt némileg megfigyelik. A feketebors-olaj fő alkotóelemének, a piperinnek a hidrolízisével is előállítható, vizes KOH-val történő hidrolízissel vagy 1,5-diaminopentán ciklizálásával. Természetesen a piperidin szükségessége kiküszöbölhető olyan P*****-analóg szintézisével, amely nem tartalmazza a piperidingyűrűt, mint például a P*****y. A piperidingyűrű a PCA 1,5-dibromopentánnal történő alkilezésével is felépíthető, amint azt az V. séma tárgyalja.
Ciklohexanon. Bár a ciklohexanont nem figyelik olyan közelről, mint a piperidint, jól ismert, hogy a P***** előállításának létfontosságú összetevője. Általában ömlesztve kapható a gyantaiparban, ahol oldószerként használják, és számos polimer előállításához is nagy mennyiségben használják. Laboratóriumi méretekben is szintetizálható ciklohexanol oxidációjával.
Ciklohexanon. Bár a ciklohexanont nem figyelik olyan közelről, mint a piperidint, jól ismert, hogy a P***** előállításának létfontosságú összetevője. Általában ömlesztve kapható a gyantaiparban, ahol oldószerként használják, és számos polimer előállításához is nagy mennyiségben használják. Laboratóriumi méretekben is szintetizálható ciklohexanol oxidációjával.
Eljárás: Óvatosan adjunk 20 ml conc. kénsavat 60 g zúzott jéghez, és jól keverjük össze. Adjunk hozzá 20 g ciklohexanolt, és helyezzünk hőmérőt az elegybe (a hőmérsékletnek <30 °C-nak kell lennie). Készítsünk 21 g nátriumdikromát-dihidrát oldatot 10 ml vízben. Ebből az oldatból adjunk kb. 1 mL-t a reakciólombikba erőteljes keverés mellett. Adjuk hozzá a többi dikromátoldatot folyamatos keverés mellett olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 és 35 °C között maradjon. Miután a hozzáadás befejeződött, folytassuk a keverést, amíg a hőmérséklet 1-2 fokkal nem csökken. Adjunk hozzá kb. 1 g szilárd oxálsavat a felesleges dikromát elpusztításához. Öblítsük a reakcióelegyet egy 500 ml-es desztilláló lombikba 100 ml vízzel, adjunk hozzá egy forráskövet, és gyorsan desztilláljuk le a terméket. A ciklohexanon vízzel keverékként (azeotróp) fog desztillálni kb. 95 C-on. Folytassuk a desztillációt, amíg 60-100 ml desztillátumot nem kapunk. Adjunk a desztillátumhoz kb. 15 g nátrium-kloridot, és addig keverjük, amíg a legtöbbje fel nem oldódik. Töltsük át az elegyet egy elválasztótölcsérbe, és dobjuk el az alsó vizes réteget. A felső réteget 1-2 g kálium-karbonáttal szárítsuk meg és dekantáljuk. A ciklohexanon most már kellő tisztaságú lesz a P***** szintézisben való felhasználáshoz, de ha további tisztításra van szükség, újra desztillálhatjuk.
2. séma. P***** szintézise
Ezt a módszert ritkábban alkalmazzák a földalatti szintézisben, de előnye, hogy nem használnak mérgező cianidvegyületeket. A reakció első lépése a piperidin és a ciklohexanon dehidratálása enamin képződéséhez. Vízmentes p-toluolszulfonsav vagy száraz HBr hozzáadásával egy köztes imíniumsó keletkezik. Ennek a sónak a fenil-magnézium-bromiddal való reakciója P*****-t eredményez. Ez a módszer leginkább ciklikus másodlagos aminanalógokra, például piperidinre, pirrolidinre vagy morfolinra alkalmazható, nem pedig aciklikus N-szubsztituensre, például etilre vagy dimetilre. Ennek az útvonalnak a teljes hozama ~70%, nehézségi besorolása 10-ből 3, veszélyességi besorolása 10-ből 2.
Eljárás
lépés. Ciklohexenil-piperidin előállítása: 98 g (1,0 mol) ciklohexanon, 100 g (1,17 mol) piperidin és 2 g (0,0105 mol) p-toluolszulfonsav oldatát 300 ml toluolban azeotróp desztillációs körülmények között a vízfejlődés megszűnéséig (kb. 13 óra) refluxáljuk. A legjobb módszer erre egy Dean Stark vagy Barrett vízcsapda használata, de ha ilyen nem áll rendelkezésre, akkor rögtönözhetünk egy desztillálófejjel, ahogyan azt Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry) leírja.
A következő lépésben p-toluolszulfonsav vagy száraz HBr-gáz használható. Az előző lépésből származó ciklohexenil-piperidin (enamin) köztiterméket legjobb nyersen felhasználni, de megfelelő vákuummal desztillálni is lehet.
2. lépés, A. módszer p-toluolszulfonsav használata: 190 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 250 ml toluolban Dean Stark-csapda alatt addig melegítünk, amíg az összes víz el nem távozik. Ezt azután hozzáadjuk 165 g ciklohexenil-piperidinhez 500 ml éterben, jéghűtés mellett, hogy a hőmérsékletet 0 °C-on tartsuk. 157 g brómbenzolból és 24 g Mg-fordításból 750 ml éterben 1 mol fenil-magnézium-bromid oldatot készítünk az I. séma szerint. Ezt adjuk a ciklohexenil-piperidinhez, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet a cseppenkénti hozzáadás befejezése után további 30 percig keverjük.
2. lépés, A. módszer p-toluolszulfonsav használata: 190 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot 250 ml toluolban Dean Stark-csapda alatt addig melegítünk, amíg az összes víz el nem távozik. Ezt azután hozzáadjuk 165 g ciklohexenil-piperidinhez 500 ml éterben, jéghűtés mellett, hogy a hőmérsékletet 0 °C-on tartsuk. 157 g brómbenzolból és 24 g Mg-fordításból 750 ml éterben 1 mol fenil-magnézium-bromid oldatot készítünk az I. séma szerint. Ezt adjuk a ciklohexenil-piperidinhez, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az elegyet a cseppenkénti hozzáadás befejezése után további 30 percig keverjük.
A felesleges fenil-magnézium-bromid semlegesítéséhez telített vizes ammónium-klorid és ammónium-hidroxid keverékét adjuk hozzá (kb. 100 g NH4Cl és 20 ml erős NH4OH annyi vízben, hogy telített oldatot kapjunk). Az éterréteget ezután elválasztó tölcsérben eltávolítjuk, kálium-karbonát hozzáadásával szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, hogy P*****-t kapjunk. Ez átalakítható a hidroklorid sójává, ha HCl-gázzal telített izopropanolban feloldjuk, és éterrel kicsapjuk, majd éter és izopropanol keverékéből kristályosítjuk.
lépés, B. módszer. HBr-gáz használata: Az első lépésből származó reakcióelegyet 2 literre hígítjuk száraz toluolnal, és száraz HBr-gázt buborékoltatunk át, amíg az oldat savas nem lesz. Az így kapott iszapot azonnal hozzáadjuk a 236 g (1,51 mól) brómbenzolból és 38 g Mg-ból (1,56 mól) 1 L száraz éterben készített, hideg (5 °C) kevert fenil-magnézium-bromid oldatához. A hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik, és az elegyet további 30 percig kell keverni. Ezután 300 ml 48%-os vizes HBr-t adunk hozzá, így a P***** HBr-sója keletkezik, amelyet kiszűrünk a reakcióelegyből. A nyers HBr-sót ezután NaOH-val lúgosítjuk, hexánnal, toluolnal stb. extraháljuk, és vagy bepároljuk, hogy P***** szabad bázist kapjunk, vagy HCL-lel telített izopropanollal kezeljük, majd éterrel hígítjuk, hogy P*****-hidrokloridot kapjunk.
Séma 3. A P***** szintézise
Ez a módszer általában egyszerű, és olcsó és kereskedelmi forgalomban kapható 1-fenilciklohexénből vagy alternatív módon 1-fenilciklohexanolból (PCOH) indul. A PCOH-t vagy fenilciklohexént nátrium-cianiddal és H2SO4-gyel reagáltatva N-formil-PCA-t kapunk kb. 50-60%-os hozammal. Az N-formil-PCA könnyen hidrolizálható savas vagy bázikus körülmények között PCA-t adva, amely ezután alkilezhető P***** és más analógok előállítására, amint azt a IV. séma szemlélteti. Ennek az útvonalnak az összhozama ~30%, nehézségi besorolása 1-2 a 10-ből, veszélyességi besorolása pedig 3 a10-ből.
Eljárás
PCA előállítása15,8 g 1-fenil-ciklohexén (0,1 mol) és 12,2 g NaCN (0,25 mol) keverékéhez 50 ml dibutil-éterben 1 óra alatt 30 ml H2SO4-ot adtunk. További 1 óra keverés után a reakcióelegyet vízbe öntöttük és éterrel extraháltuk.
Az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, a maradékhoz 30 mL HCl-t adtunk, és az elegyet 3 órán át refluxáltuk. Lehűtés után a vizes réteget elválasztottuk, NaOH-val bázisosítottuk, majd éterrel extraháltuk. A HCl-sót száraz HCl izopropanolban történő hozzáadásával állítottuk elő, majd bepároltuk. Ezután 20 ml acetont adtunk a maradékhoz, majd kétszer átkristályosítottuk metanolból/éterből, hogy tűket kapjunk (mp 247-248 °С).
P***** előállítása PCA-ból
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibróm-pentán és 8,0 g vízmentes K2CO3 keverékét 50 ml száraz DMF-ben kevertettük és melegítettük. 50-55 °C-on exoterm reakció zajlott le, és a hőmérséklet 95-100 °C-ra emelkedett. A lombikot 1 órán át gőzfürdőn melegítettük, majd jéghideg vízbe öntöttük, és éterrel extraháltuk, majd desztillációval és átkristályosítással kaptuk a végső vegyületet.
8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibróm-pentán és 8,0 g vízmentes K2CO3 keverékét 50 ml száraz DMF-ben kevertettük és melegítettük. 50-55 °C-on exoterm reakció zajlott le, és a hőmérséklet 95-100 °C-ra emelkedett. A lombikot 1 órán át gőzfürdőn melegítettük, majd jéghideg vízbe öntöttük, és éterrel extraháltuk, majd desztillációval és átkristályosítással kaptuk a végső vegyületet.
Séma 4. A P***** szintézise
Ez egy ígéretes, alulhasznosított módszer, amely egy lépésben történik. A kiindulási anyag az N-benzoil-piperidin, amely könnyen, ~90%-os hozammal előállítható benzoil-kloridból és piperidinből, vagy kereskedelmi forgalomban vásárolható. Az N-benzoil-piperidin reakciója az 1,5-dibróm-pentán lítium- vagy magnéziumorganometál származékával P*****-t ad. Ennek az útvonalnak az egyetlen nehézsége a dibróm-pentán Grignard-reagens előállítása, amelynek szigorúan vízmentes körülményekre van szüksége. Ennek az útvonalnak az összhozama ~75%, nehézségi besorolása 2 a 10-ből, veszélyességi besorolása pedig 2 a 10-ből. Más analógok is előállíthatók ezzel a módszerrel, ha a benzoil-kloriddal való reakcióban a piperidint más másodlagos aminnal (pl. dimetil-amin vagy dietil-amin) helyettesítjük.
Eljárás
A Grignard-reagens 56 g magnéziumforgácsból és 230 g 1,5-dibromopentánból 2 liter éterben készül, és az elegyet 3 órán át kevertetjük és visszaáramoltatjuk. 151 g N-benzoil-piperidint adunk hozzá, és az étert desztillációval eltávolítjuk, amíg a reakcióedényben a hőmérséklet eléri a 83 °C-ot. A reakcióelegyet ezután tizenhat órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lehűtjük, és elegendő ammónium-hidroxiddal és telített NH4Cl-oldattal kezeljük, amíg a csapadék fel nem oldódik. Az oldatot 2 l éterrel hígítottuk, és az éterréteget dekantálással eltávolítottuk. Ezután az éterréteget mostuk, nátrium-hidroxid felett szárítottuk, és az étert lepároltuk. A maradékot vákuumban desztillálva P*****-t kapunk (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
