Bevezetés
A metoxetamin (más néven MXE, 3-MeO-2-Oxo-PCE, 2-(etilamino)-2-(3-metoxifenil)ciklohexan-1-on) egy arilciklohexilamin és az eticiklidin (PCE) származéka. Úgy is felfogható, mint a 3-metoxieticiklidin (3-MeO-PCE) β-keto-származéka, vagy a metoxmetamin (MXM) és a metoxpropamin (MXPr) N-etil-homológja. Szerkezetileg szoros rokonságban áll a ketaminnal, és távolabb a P*****-vel.
A metoxetamin szintézis elemi, kivéve az utolsó szakaszt, amelyhez egy mikrohullámú reaktor szükséges. A mikrohullámú reaktor helyettesíthető háromnyakú RBF-fel hőmérővel és reflux kondenzátorral, a reakciót inert atmoszféra alatt kell biztosítani (ez sokkal egyszerűbb, mint gondolnánk). A 3-metoxibenzonitril Grignard-reakciónak vetette alá magát, hogy 3-metoxifenil-ciklopentil-keton (1) keletkezzen. További brómozással alfa-brom-keton (2 ) keletkezett, amelyet etil-aminnal kezelve Schiff-bázist (3) kaptunk, majd végső hevítéssel metoxetamint (4).
A metoxetamin szintézis elemi, kivéve az utolsó szakaszt, amelyhez egy mikrohullámú reaktor szükséges. A mikrohullámú reaktor helyettesíthető háromnyakú RBF-fel hőmérővel és reflux kondenzátorral, a reakciót inert atmoszféra alatt kell biztosítani (ez sokkal egyszerűbb, mint gondolnánk). A 3-metoxibenzonitril Grignard-reakciónak vetette alá magát, hogy 3-metoxifenil-ciklopentil-keton (1) keletkezzen. További brómozással alfa-brom-keton (2 ) keletkezett, amelyet etil-aminnal kezelve Schiff-bázist (3) kaptunk, majd végső hevítéssel metoxetamint (4).
Berendezések és üvegeszközök.
- 10 ml-es csepegtető tölcsér;
- 100 ml-es és 50 ml-es kerekfenekű lombik (RBF) vagy körte alakú lombik;
- Mikrohullámú reaktor vagy 10-50 ml-es háromnyakú RBF, laboratóriumi hőmérővel (0 °C-tól 200 °C-ig) és lombikadapterrel;
- Mágneskeverő fűtőfelülettel;
- Reflux kondenzátor;
- 200 ml x2; 100 ml x2; 50 ml x2; 10 ml x2;
- Üvegrúd;
- Hagyományos tölcsér;
- Retortaállvány és bilincs a készülék rögzítéséhez;
- Laboratóriumi mérleg (0,01 - 100 g alkalmas);
- Vízsugaras aspirátor (opcionális);
- Flash-kromatográfiás készlet (opcionális);
- Buchner-lombik és tölcsér (Buchner-tölcsér helyett Schott-szűrő is használható) 100-500 ml;
- Nitrogén- vagy argonléggömb 10-20 l elegendő;
- 200 ml és/vagy 500 ml elválasztótölcsér;
- Vízfürdő és jég;
- Rotovap gép (opcionális);
- Üvegrúd és spatula.
Reagensek.
- Ciklopentilbromid 0,6 g, 4 mmol;
- Tetrahidrofurán (THF) 20 ml;
- Magnézium Mg 98 mg, 4,1 mmol;
- Jód (I2) kat. mennyiség;
- 3-Metoxibenzonitril 0,5 g, 3,8 mmol;
- Ammónium-klorid (NH4Cl) aq, 10 ml;
- Desztillált víz (H2O) 50 ml;
- Dietil-éter (Et2O) ~ 410 ml;
- Vízmentes magnézium-szulfát (MgSO4) ~100 g;
- Etil-acetát (EtOAc) ~ 100 ml;
- Hexán ~100 ml;
- Tetraklórmetán (CCl4) 10 ml;
- Bróm (Br2) 480 mg, 6 mmol;
- telített nátrium-hidrogénkarbonát (NaHCO3), 15 ml
- Diklór-metán (DCM) 110 ml;
- Etilamin (EtNH2) 5 ml;
- Decalin 2 ml;
- Sósav (HCl), 15 %-os, vizes oldat, 45 ml;
- Nátrium-hidroxid (NaOH) ~20 g;
- Izopropil-alkohol (IPA; iPrOH) ~100 ml;
Olvadáspont: 244,9 °C (hidroklorid só);
Molekulatömeg: 247,33 g/mol;
Sűrűség: 1,1±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-szám: 1239943-76-0;
Az MXE-hidroklorid etanolban 10 mg/ml-ig oldódik 25 °C-on.
Eljárás
Ciklopentil-(3-(metoxifenil)keton (1) szintéziseA ciklopentilbromid (0,6 g, 4 mmol) száraz THF-ben (5 ml) oldatát 10 ml-es csepegtető tölcséren keresztül cseppenként adtuk az Mg (98 mg, 4,1 mmol) és az I2 (kat. mennyiség) száraz THF-ben (10 ml) lévő keverékéhez argon vagy nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 100 ml RBF-ben. A reakcióelegyet 1 órán át reflux alatt melegítettük, majd 0 °C-ra hűtöttük (jeges vízfürdő). A 3-Metoxibenzonitrilt (0,5 g, 3,8 mmol) száraz THF-ben (5 ml) cseppenként adtuk hozzá 0 °C-on, majd a reakcióelegyet 72 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet telített NH4Cl-lel (aq, 10 ml) kezeltük, vízzel (50 ml) hígítottuk és Et2O-val (3 x 60 ml) extraháltuk. A szerves réteget MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomáson koncentráltuk. A további tisztítást flash kromatográfiával (EtOAc/Hexán, 1:10) végeztük. A ciklopentil-(3-metoxifenil)-metanon (1) vegyületet színtelen folyadékként izoláltuk (253 mg, hozam 33%).
Az 1-brom-ciklopentil-(3-metoxifenil)-metán-keton (2) szintézise
Az (1) vegyületet (1 g, 4,9 mmol) CCl4-ben (5 ml) feloldottuk, majd Br2-t (480 mg, 6 mmol) CCl4-ben (5 ml) cseppenként 10 ml csepegtető tölcséren keresztül 0 °C-on 50 ml RBF-ben cseppentve adtunk hozzá 50 ml RBF-ben. A reakcióelegyet 30 percig kevertettük RT-n 30 percig. A reakcióelegyet telített NaHCO3-mal (aq., 15 ml) kezeltük, majd DCM-mel (3 x 30 ml) extraháltuk. A szerves réteget MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomáson koncentráltuk, így színtelen folyadékként kaptuk az 1-bromociklopentil-(3-metoxifenil)metanont (2 ) (973 mg, hozam 80%).
Az (1) vegyületet (1 g, 4,9 mmol) CCl4-ben (5 ml) feloldottuk, majd Br2-t (480 mg, 6 mmol) CCl4-ben (5 ml) cseppenként 10 ml csepegtető tölcséren keresztül 0 °C-on 50 ml RBF-ben cseppentve adtunk hozzá 50 ml RBF-ben. A reakcióelegyet 30 percig kevertettük RT-n 30 percig. A reakcióelegyet telített NaHCO3-mal (aq., 15 ml) kezeltük, majd DCM-mel (3 x 30 ml) extraháltuk. A szerves réteget MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és csökkentett nyomáson koncentráltuk, így színtelen folyadékként kaptuk az 1-bromociklopentil-(3-metoxifenil)metanont (2 ) (973 mg, hozam 80%).
Az 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciklopentán-1-ol (3) szintézise
A (2) vegyület (0,9 g, 3,2 mmol) és EtNH2 (5 ml) keverékét 0 °C-on 2 órán át kevertettük. A reakciót 50 ml-es lombikban végezhetjük, vagy vehetünk 10 ml-es lombikot. Az etil-amint bepároltuk, a maradékhoz Et2O-t adtunk, és a szilárd anyagot Buchner-lombikon és tölcséren (vagy Schott-szűrőn) keresztül leszűrtük. A szűrletet bepároltuk, és az 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciklopentán-1-ol (3) vegyületet sárgás folyadékként kaptuk (694 mg, hozam 88%).
A (2) vegyület (0,9 g, 3,2 mmol) és EtNH2 (5 ml) keverékét 0 °C-on 2 órán át kevertettük. A reakciót 50 ml-es lombikban végezhetjük, vagy vehetünk 10 ml-es lombikot. Az etil-amint bepároltuk, a maradékhoz Et2O-t adtunk, és a szilárd anyagot Buchner-lombikon és tölcséren (vagy Schott-szűrőn) keresztül leszűrtük. A szűrletet bepároltuk, és az 1-((etilimino)(3-metoxifenil)metil)ciklopentán-1-ol (3) vegyületet sárgás folyadékként kaptuk (694 mg, hozam 88%).
Metoxetamin (4) szintézise
A (3) vegyületet (600 mg, 2,4 mmol) dekalinban (2 ml) feloldottuk, és 15 órán át kevertettük 190 °C-on mikrohullámú reaktorban vagy egyszerű fűtéssel azbeszt vagy alumínium köpenyben, szintén kerekfenekű lombikot kell használni 10-50 ml-re, hőmérővel, visszafolyási hűtővel és inert atmoszférával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, DCM-mel (20 ml) hígítottuk és 15%-os HCl-lel (3 x 15 ml) extraháltuk. A vizes réteget elválasztottuk, majd telített vizes NaOH-val (30 ml) lúgosítottuk, és Et2O-val (3 x 40 ml) extraháltuk. A szerves réteget MgSO4-on szárítottuk, szűrtük, HCl Et2O-ban oldott oldatával kezeltük (2 ml) és az oldószert bepároltuk. A további tisztítást izopropil-alkoholból történő átkristályosítással végeztük. A metoxetamin-hidrokloridot sárgás színű szilárd anyagként izoláltuk és NMR-elemzéssel igazoltuk (130 mg, 19%-os hozam). Olvadáspont: 248-249 °C (izopropanol).
A (3) vegyületet (600 mg, 2,4 mmol) dekalinban (2 ml) feloldottuk, és 15 órán át kevertettük 190 °C-on mikrohullámú reaktorban vagy egyszerű fűtéssel azbeszt vagy alumínium köpenyben, szintén kerekfenekű lombikot kell használni 10-50 ml-re, hőmérővel, visszafolyási hűtővel és inert atmoszférával. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, DCM-mel (20 ml) hígítottuk és 15%-os HCl-lel (3 x 15 ml) extraháltuk. A vizes réteget elválasztottuk, majd telített vizes NaOH-val (30 ml) lúgosítottuk, és Et2O-val (3 x 40 ml) extraháltuk. A szerves réteget MgSO4-on szárítottuk, szűrtük, HCl Et2O-ban oldott oldatával kezeltük (2 ml) és az oldószert bepároltuk. A további tisztítást izopropil-alkoholból történő átkristályosítással végeztük. A metoxetamin-hidrokloridot sárgás színű szilárd anyagként izoláltuk és NMR-elemzéssel igazoltuk (130 mg, 19%-os hozam). Olvadáspont: 248-249 °C (izopropanol).
Last edited by a moderator:
